RDC 28819 Requisitos Técnicos para Produtos de Higiene Pessoal, Cosméticos e Perfumes

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Ana Paula Borgo
Product Specialist – Chromatography and Elemental analysis
Uso da técnica de HPLC para atender a RDC 288/2019
RDC 288/19: COMO SE 
ADAPTAR AS 
MUDANÇAS DESSA 
RESOLUÇÃO
REGULAMENTAÇÃO
RDC 288/19: Como se adaptar as mudanças dessa Resolução
Regulamentação
RDC 07/2015 e RDC 288/2019
Apresentador
Notas de apresentação
Publicada em 2019 , a RDC 288 estabelece requisitos técnicos para produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfumes, e modifica a RDC 7/15. As alterações mais relevantes estão relacionadas à inclusão da faixa de teor de ingredientes ativos em repelentes, protetores solares e alisantes, por exemplo.
De acordo com a consultora de P,D&I e Garantia da Qualidade, Julliana Rodrigues Moura, com a RDC 288/19, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) ressalta a necessidade de ampliar alguns requisitos técnicos a serem apresentados pela empresa na ocasião da solicitação dos registros.
As principais mudanças são referentes à inclusão da faixa de teor de ingredientes ativos em produtos das categorias repelentes, protetores solares e alisantes na especificação técnica de produto acabado e também à necessidade de inclusão da determinação de ingredientes ativos de produtos dessas mesmas categorias nos estudos de estabilidade
Essas mudanças validam como necessários alguns pontos que antes eram considerados apenas como sugestões e, apesar de necessários, têm um reflexo muito significativo nas rotinas de processo e financeiras das empresas, podendo até mesmo ocorrer descontinuidade de produtos por inviabilidade financeira.
RDC 288/19: Como se adaptar as mudanças dessa Resolução
Regulamentação
RDC 07/2015 e RDC 288/2019
Apresentador
Notas de apresentação
Além das especificações tecnicas organolépticas e fisico quimicas do produto acabado é necessário indicar a faixa de aceitação, para repelentes de insetos , protetores solares etc...
Para saber essa faixa de aceitação deve –se consultar a parte regulatória, se vai vender apenas no Brasil ou exportar
Cada região tem uma determinada legislação, se for brasil e EUA tem que atender a limitação das duas. 
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Regulamentação
RDC 07/2015 e RDC 288/2019
Apresentador
Notas de apresentação
Dados de estabilidade
Já era um desafio antes da RDC 188
Precisa avaliar a % de degradação de protetores solares e repelentes de insetos
Porque? Muitas molecular podem sofrer degradações quimicas, alguns recursos soa usados para que essa degradação seja minima atravez de formulações. 
Se atentar a formula e nao apenas o ativo  garantir a eficacia e a segurança do ativo adequadamente
Garantir que a performance do produto cumpre o prazo de validade
ANÁLISES DE 
COSMETICOS
Análises
O desafio da análise em cosméticos
* Photochemical degradation of sunscreen agent 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid in different water matrices - Water Research 47 (2013)
+
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Notas de apresentação
Desafios:
	Isolar os ativos da matriz do cosmético  normalmente a formulação é complexa e tem produtos que podem interferir análise cromatográfica
	Formação de diversos degradados na fotólise do protetor solar  filtros podem ser atacados pela luz uv ou pelo próprio processo que tem dentro da matriz no estudo d e estabilidade formando outros compostos estudo de degradação precisa separar os degradados dos filtros ativos para não ter interferência no seu cromatograma. 
	Formação de sub produtos na desesterificação dos repelentes (IR3535)  exemplo do slide torna o produto não ativo, perdendo a repelência  separar o ativo do não ativo 

Objetivo da Cromatografia-> separar um material do outro e ter um dosemaneto real. 

Cromatografia dosa os filtros químicos, os filtros físicos são dosados por outras técnicas, porém se fazem parte da sua formulação ambos devem ser dosados reportar o teor e estabilidade para a anvisa. 
Observar a necessidade da dimensão da separação por causa da matriz e da quantidade de compostos
Análises
Análise de filtros físicos (TiO2 / ZnO)
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Notas de apresentação
Digestão da amostra em alta temperatura (Mufla)  retira toda a parte Organica  sobra Dioxido de titânio ou oxido de zinco  são tratados com ácidos  virao ions de Ti ou Zn
Diluição e presença de ions de Ti ou Zn
Titulação--: titulador automático na foto
Espectrofotometria  faz uma reação de cor e analisa no espcro UV-Vis
Absorção atômica / ICP

Técnicas analíticas para analises de metais para filtros físicos
• A Cromatografia é um método analítico de separação e quantificação de compostos.
• É um método físico de separação, no qual componentes são distribuídos em duas fases, uma
estacionária (coluna) e outra móvel (solventes), de forma que cada um dos componentes é 
seletivamente retido na fase estacionária, resultando em migrações diferencial
(separação) desses componentes.
• Iniciou-se com a cromatografia clássica e sofreu um processo de automação para os
sistemas de HPLC e UHPLC atuais.
Análises
Cromatografia
Fluxo fase móvel Fluxo fase móvel
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Notas de apresentação
Explicar foco do HPLC
Foco na migração diferencial – comparação com corrida de obstáculos
Evolução de fases ligadas / tamanhos de partícula / automação
Análises 
Cromatografia
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Análises
A análise em HPLC
Cada “pico” corresponde 
à um componente 
presente na amostra.
A área destes “picos” 
correspondem ao teor do 
componente.
Minutes
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0
m
A
U
0
25
50
75
100
125
m
A
U
0
25
50
75
100
125
0
.3
2
7
 
 
0
.4
6
0
 
 
0
.7
6
2
 
 
UV
Teste Sppedrod 002
Retention Time
Name
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Notas de apresentação
Processo analítico de HPLC inicia em solubilização dos analitos de interesse, para ter contato com a coluna e ter migração diferencial. 

Foco no processo de preparo de amostras
	Solubilidade
	Quebra de emulsão e limpeza de sólidos normalmente com uma mistura de solventes
	Filtração para retirar cristais que ficaram formdos ou que são insolúveis para evitar a danificação de colunas. 

Coluna metálica por conta das pressões utilizadas

No final temos o cromatograma como resultado 
Cada sinal de composto =pico
Software de processamento dos dados fecha a área de cada um dos picos e fazem um calculo para a área do pico corresponde ao teor de cada ativo

A técnica de HPLC atende principalmente 
O sistema cromatográfico
Organizador
Detector
Interface Gráfica
Forno de Colunas
Autosampler
Bomba
Componentes:
– Bomba
– Impulsiona a fase móvel pelo sistema
– Injetor de amostras
– Coloca amostra no sistema
– Coluna
– Aonde ocorre a separação da amostra
– Forno de colunas
– Controla a temperatura da coluna
– Detector
– Transforma a amostra em sinal elétrico
– Sistema de dados CDS
– Coleta de dados e controle do sistema
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Apresentador
Notas de apresentação
Explanação sobre cada componente do sistema de HPLC
O sistema cromatográfico
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Apresentador
Notas de apresentação
Explanação sobre a interação entre os módulos
14
Cálculo de teor em HPLC
Apresentador
Notas de apresentação
Quantificação tanto no estudo de degradação quanto para teor nos limites estabelecidos é necessário trabalhar com quantificação
1- Calibrar o instrumento com concentrações conhecidas, as mesmas moléculas dos ativos da formulação, porém são padrões de alta pureza com caracterização química, passaram por uma serie de testes no fabricante para conhecer o real teor desses padrões para saber exatamente a potencia do material. 
A partir do momento que pesou o padrão o próximo passo são diluições desse padrão para chegar na concentração próxima do nosso ativo e construiruma curva de calibração  sistema constri uma equação a partir dessa curva para fazer a quantificação da amostra

Recapitula o preparo de amostra ate o HPLC No momento que o HPLC determina a área de cada um dos filtros de amostra ele é confrontado com a curva e determina a concentração da amstra  já é o resultado.

Completamente automatizado. 


Falar sobre necessidade de padrões para calibração do instrumento que atendam ANVISA
Falar sobre o desenvolvimento de método e a necessidade de validação da metodologia - RDC166
A separação cromatográfica
Separação
Fase 
Móvel
Coluna
Amostra
Sistema
RDC 288/19: Como se adaptar as mudanças dessa Resolução
Exemplos
Teor de protetores solares químicos
16 https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/analytical-applications/hplc/hplc-analysis-of-sunscreens-g1006539.html
Apresentador
Notas de apresentação
Aplicação de teor de protetores químicos

Separação de 7 picos de ativos separados desenvolvimento de método ajustar as condições analíticas para separação da maneira correta, ter eficiência, resolução e conseguir a quantificação do máximo de componentes em uma única corrida.;

Foco na separação e quantificação simultânea
	
https://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/analytical-applications/hplc/hplc-analysis-of-sunscreens-g1006539.html
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Exemplos
Degradação de protetores solares químicos
* Determination of photodegradation of UV filters in sunscreens by HPLC/DAD and HPLC/MS - Mitt. Lebensm. Hyg. 95, 147–161 (2004)
Apresentador
Notas de apresentação
Foco na degradação e formação de sub-produtos

Estudo de estabilidade  exemplo da degradação de proteror solar com fatores quimicos. 
Prepara a formulação e ela será colocada em uma estuda a determinada temperatura e umidade para fazer o estudo de estabilidade. 
A partir de determinado momneot é comum o ativo apresentar uma pequena degradação  para o estudo de estabilidade de tempos em tempo são retriradas algumas aliquotas e analisadas
 no HPLC 

Cromatograma superior é a amsotra referencia, ou seja que nao passou por um processo de degradação  nesse caso tem 5 ativos na formulação  apos a degradação (seja ela qual for a forma como estressou a aamsotr) surgiram 3 novos componentes, e os componentes principais tiveram a area reduzida. Resultado Durante o estudo de estabilidade houve degradação quimica com formação de subprodutos e o método apresentou-se seletivo para o doseaento de todos, 

Picos de impurezas aumentamo teror com o tempo indicando que o produto esta degradando
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Exemplos
Teor de repelente IR3535
Desenvolvimento interno MLab – LET´S Develop
UHPLC - Hibar® 50-2,1 Purospher® STAR RP-18e, 2µm
HPLC - Hibar® 150-4,6 Purospher® STAR RP-18e, 5µm
Apresentador
Notas de apresentação
Foco na possibilidade de aceleração dos métodos
Terceiro exeplmo aplicaç~dao de repelente 

Vermelho –metodo tradicional com uma coluna de 5um após um preparo de amostra onde extraiu o ativo dos excipientes mostrando apenas um pico no cromatograma. 
Falar de aceleração de metodo colunas com particulas menores ou tecnologia diferente que vai contribuir para uma analise mais rapida, importante para produtos com alta demanda para ganhar produtividade. 

Esse exemplo  triplicar a analise 
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Regulamentação
Validação
Apresentador
Notas de apresentação
Técnica analítica deve estar dentro de um sistema de qualidade como a anvisaa preconisa. 
Quando pensamos em sistema de qualidade 3 pontos importantes
1- quaificação do instrumento – bateria de testes que o HPLC passa periodicamente feito pelo fornecedor  monstrando que o equipamento funciona da maneira que deveria funcionar – geralmente anual junto com a manutenção; 

2- Segundo ponto num processo de qualidade é a validação do método  passar o meotdo por uma bateria de testes provando que ele esta funcionando conforme o que ele foi desenhado para fazer. No caso dos filtros, temos que provar que o método esta separando todos os ativos e impurezas e dosando da forma adequada. Para validação temuma normativa da ANVISA chamada de RDC 166, em geral é feito um protocolo com os testes que serao rodados (Ex. Precisao exatidão seletividade linearidade etc)  feito um estudo estatistico gera um relatorio e esse relatorio é entregue ao orgao regulador que vai aprovar o metodo para uso na rotina. 

Validação é feito uma unica vez depois os metodos sao controlados pelo terceito ponto mostrado na qual é feito atravez da injeção de determinada misturageralmente de padroes que vao comprovar que a coluna e o sistema estao funcionadno de maneira adequada ao método, como se fosse um controle de qualidade do método antes de iniciar a analise, garantia de que a analise foi feito e maneira precisa. 
RDC 288/19: Como se adaptar as mudanças dessa Resolução
Regulamentação
RDC 288 /2019
RDC 288 vai impactar principalmente em quais tipos de pordutos?
Filtros Solares Repelentes 
Alisantes 
Outros 
Apresentador
Notas de apresentação
Qual o peso da fabriação de filtro solar, repeelnte, alisantes e outros... 
RDC 288/19: Como se adaptar as mudanças dessa Resolução
Concusão
Planejamento de ações para atendimento da RDC 288/2019 
Garantia de Qualidade
Implementação de sistema de qualidade
P&D e Estudo de Estabilidade
(Preparar a empresa para novas 
demandas)
Materiais de Referência
Busca de fornecedores que atendam aos 
requisitos da ANVISA
Desenvolvimento e Validação 
Analítica
Aumento das atividades e preparo de 
pessoal
Apresentador
Notas de apresentação
Garantia de Qualidade  Sistema de gestão da Qualidade pela inclusao de novo olhar de estudo de estabilidade incluindo a quantificação de ativos cosméticos, inclusão de determinados instrumentos analíticos etc...
 Assuntos Regulatórios  se vai impactar na rotina, trbalho ou nao com esses produtos, pode ser que a empresa nao trbalhe e dai nao vai impactar. 
P&D -> como esta a estrutura para receber essa nova exigência, P&D precisa olhar para a formulação com outros olhos, vão trablahr junto para conseguir ter isso bem definido, se esta havendo muita degradação entender da formulação o que pode ser melhorado para evitar esse aumento de degradação.
Desenvolvimento de método  adequar a equipe e pessoal para atender, desenvolvimento de metodos exige conhecimento ale´m da disponibilidade de equipmaentos no laboratorio/ aceleração de método importante para suprir a produtividade no laboratorio. 
Para ter resultados confiaveis eles também precisam padrões de qualidades para certificar o resultado de nossa analises. 
MeRck
Ana Paula Borgo
(11) 9 4337-8304
ana-paula.borgo@merckgroup.com
OBRIGADA
	RDC 288/19: Como se adaptar as mudanças dessa Resolução
	Regulamentação
	RDC 07/2015 e RDC 288/2019
	RDC 07/2015 e RDC 288/2019
	RDC 07/2015 e RDC 288/2019
	Análises de cosmeticos
	O desafio da análise em cosméticos
	Análise de filtros físicos (TiO2 / ZnO)
	Cromatografia
	Cromatografia
	A análise em HPLC
	O sistema cromatográfico
	O sistema cromatográfico
	Cálculo de teor em HPLC
	A separação cromatográfica
	Teor de protetores solares químicos
	Degradação de protetores solares químicos
	Teor de repelente IR3535
	Validação
	RDC 288 /2019
	Planejamento de ações para atendimento da RDC 288/2019 
	Número do slide 24