Síndromes intestinais genéticas

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Síndrome de Lynch
Carcinoma colorretal hereditário sem polipose
Epidemiologia
Responsável de 3-5% dos casos de câncer de intestino
Idade mais jovem- aprox. 40 anos
Lesão comumente proximal a flexura esplênica, no cólon direito
Risco aumentado de 70-80% no desenvolvimento do CCR
Pode aumentar a predisposição ao câncer em outras regiões
· Intestino delgado, endométrio, estômago, ovários, vias urinárias e mama
Etiologia
Doença autossômica dominante
Fisiopatologia
· Instabilidade de microssatélites
· Inserção ou deleção nos genes MLH1, MSH2, MHH6 ou PMS2
Quadro clínico
Histologia: têm padrão viloso e/ou apresentam displasia de alto grau precocemente, ou seja, em lesões menores que 1 cm, pouco diferenciados e representados por padrão mucinoso ou células em anel de sinete. 
Quadro clínico relacionado a sintomas comuns de câncer.
Progressão rápida de adenoma para carcinoma (1-3 anos)
Diagnóstico
· História familiar detalhada
· Critérios clínicos seguidos de testes para instabilidade de microssatélites (IMS) ou com imuno-histoquímica (IHC)
critérios de bethesda para testar para síndrome de lynch
· CCR em pacientes com menos de 50 anos de idade.
· CCR e a presença de outros tumores associados à SL, sejam eles concomitantes ou não, independentemente da idade.
· CCR com histologia de IMS-alto, em paciente com menos de 60 anos de idade.
· CCR diagnosticado em parentes, um ou mais, de primeiro grau, com um tumor associado à SL. 
· CCR diagnosticado em dois ou mais parentes, de 1o ou 2o grau, com tumores associados à SL. São diagnosticados com qualquer idade.
Tratamento
Não há tratamento para síndrome, mas na colonoscopia pode ser encontrado e retirado um pólipo com potencial para se malignizar
rastreamento
Pacientes com síndrome de Lynch devem ser submetidos a uma colonoscopia de vigilância a cada 1 a 2 anos, a partir dos 20-25 anos. 
Pacientes com síndrome de Lynch confirmada requerem triagem contínua para outros tipos de câncer. 
· Para o câncer endometrial, é recomendável aspiração endometrial ou ultrassonografia transvaginal anuais. 
· Para o câncer de ovário, as opções incluem ultrassonografia transvaginal anual e dosagem anual dos níveis séricos de CA 125
· A urianálise pode ser utilizada para o monitoramento à procura de tumores renais.
Parentes de primeiro grau dos pacientes com síndrome de Lynch devem fazer testes genéticos. 
Se nenhum teste genético foi feito, devem fazer colonoscopia a cada 1 a 2 anos a partir dos 20 anos, e anualmente depois dos 40 anos. 
Os parentes de 1º grau do sexo feminino devem ser examinados anualmente à procura de câncer endometrial e ovariano.
Polipose adenomatosa familiar
Um pólipo é uma projeção de um crescimento de tecido a partir da parede de um espaço vazio
Epidemiologia
A polipose adenomatosa familiar ocorre em uma a cada 8.000 a 14.000 pessoas. 
Os pólipos estão presentes em 50% dessas pessoas até os 15 anos de idade e em 95% das pessoas até os 35 anos de idade. 
Maior risco de desenvolver câncer no duodeno, pâncreas, tireoide, cérebro e no fígado
Etiologia
Doença autossômica dominante na qual ≥ 100 pólipos adenomatosos forram o cólon e o reto. 
Fisiopatologia
Mutação no gene APC no cromossoma 5q22
Mutações bi-alélicas do gene MYH, que está localizado no cromossoma 1p34.
Quadro clínico
A maioria é assintomática
Pode apresentar hemorragias gastrointestinais, dor abdominal e diarreia
Pode ocorrer sangramento retal oculto
Diagnóstico
Colonoscopia: Achado de > 100 pólipos 
PAF clássica: pólipos com pequenas lesões com relevo e de contornos redondos.
A lesão patognomónica da PAF consiste num “adenoma unicriptal”, que corresponde a uma cripta única envolvida por epitélio adenomatoso
O desenvolvimento adenomatoso geralmente inicia-se ao nível do reto e vai progredindo, acabando por envolver toda a mucosa do cólon
Tratamento
· Colectomia
· Vigilância endoscópica do restante do trato gastrintestinal
· Talvez anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Deve-se fazer colectomia logo após o diagnóstico. 
A proctocolectomia total, com ileostomia ou proctectomia mucosa e bolsa ileoanal, elimina o risco de câncer de reto e cólon. Se for feita colectomia subtotal (remoção da maior parte do colo, preservando o reto) com anastomose ileorretal, o remanescente retal deve ser verificado frequentemente; novos pólipos devem ser excisados ou fulgurados. 
AINEs podem inibir a formação de novos pólipos. Se novos pólipos aparecem de maneira muito rápida ou prolifica impedindo sua remoção, são necessárias excisão do reto e ileostomia permanente.
Os médicos geralmente recomendam a extração total dos pólipos do intestino grosso e do reto, devido à possibilidade de se tornarem cancerosos. 
Se um pólipo for canceroso, a necessidade de tratamento adicional depende da probabilidade da disseminação do câncer. Se o risco for baixo, não é necessário outro tratamento. Se o risco for alto, o segmento afetado do intestino grosso é extraído cirurgicamente 
Quando um pólipo for removido, o médico realiza uma colonoscopia para avaliar todo o intestino grosso e reto. 
rastreamento
Endoscopia digestiva alta, incluindo duodenoscopia, a partir dos 25 a 30 anos de idade e repetir a vigilância a cada 6 meses a 4 anos dependendo do estágio da polipose duodenal. Também recomenda-se triagem anual da tireoide com ultrassom.
Deve-se realizar exame genético em pacientes diagnosticados para identificar a mutação específica, que deve então ser procurada em parentes de 1º grau. 
Se os exames genéticos não estiverem disponíveis, parentes devem ser monitorados com sigmoidoscopia anual a partir dos 12 anos, reduzindo a frequência a cada década. 
Se não houver pólipos evidentes aos 50 anos, a frequência dos testes é então a mesma que para pacientes com risco médio.
Pode-se testar filhos de pais com polipose adenomatosa familiar para hepatoblastoma do nascimento aos 5 anos de idade, mensurando anualmente os níveis séricos de alfafetoproteína e, possivelmente, realizando uma ultrassonografia do fígado.
Polipose juvenil
Epidemiologia
Doença rara- a incidência anual está estimada entre 1/100.000 e 1/15.000.
Maioria na adolescência ou no início da idade adulta
O risco cumulativo de desenvolvimento de cancro em doentes com JIP é de 20% aos 35 anos e de 68% depois dos 60 anos de idade. 
O risco de cancro é mais alto entre indivíduos com polipose juvenil generalizada.
Etiologia
Doença autossômica dominante e foram associadas com a doença mutações nos genes SMAD4 (18q21.1) e BMPR1A (10q22.3)
Fisiopatologia
Presença de pólipos hamartomatosos juvenis no trato gastrointestinal
Três formas que diferem com base na localização dos pólipos (polipose juvenil generalizada do tracto gastrointestinal superior e inferior, polipose coli juvenil e polipose juvenil do estômago) e uma forma infantil mais grave, polipose juvenil da infância
Quadro clínico
Hemorragia retal isolada, anemia, dor abdominal, episódios de intussuscepção e diarreia.
Diagnóstico
Colonoscopia:
· A presença de mais de cinco pólipos no cólon e/ou no reto 
· Pólipos juvenis em outros segmentos do TGI
· A presença de qualquer número de pólipos juvenis em associação com um histórico familiar de JIP.
Tratamento
Pacientes com número limitado de pólipos podem ser manejados com polipectomia e vigilância endoscópica
Colectomia com anastomose ileorretal é indicado em caso de câncer, displasia de alto grau ou se não for possível controlar a polipose adequadamente. O reto no entanto deve permanecer em vigilância endoscópica.
Proctocolectomia pode ser necessária dependendo do número de pólipos no reto.
Gastrectomia total ou parcial pode ser necessária para pacientes com displasia avançada, câncer gástrico ou polipose que não pode ser adequadamente controlada por endoscopia.
rastreamento
Colonoscopia inicialmente aos 12 anos ou quando iniciarem os sintomas, devendo ressecar os pólipos maiores que 5 mm e repetir anualmente até erradicação dos pólipos, depois pode-se espaçar para 3/3 anos.
Endoscopia inicialmente aos 12 anos, repetir a cada 1-3 anos, devendo ressecar todos os pólipos maioresque 5 mm.
Estudo do delgado: Se houver pólipos no duodeno, anemia ou enteropatia perdedora de proteínas, recomenda-se cápsula endoscópica, enteroscopia ou enterotomografia
Síndrome de gardner
A síndrome de Gardner (SG) é uma desordem caracterizada por múltiplos osteomas, enostosis, cistos epidermoides, tumores desmoides subcutâneos e múltiplos pólipos gastrointestinais
Epidemiologia
· Considerada variante da Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)
· Incidência entre 1:8.000 a 1:14.000 nascidos vivos
· Afetando ambos os sexos e sem predileção étnica
· Início durante a infância e adolescência 
Etiologia
Mutação do gene Adematous Polyposis Coli (APC), com padrão autossômico dominante e penetrância intestinal 100%.
Fisiopatologia
A maioria dos pacientes desenvolve centenas de adenomas colorretais durante a infância e adolescência, que possuem distribuição difusa e progressão para malignidade em 100% dos casos.
Quadro clínico
Tríade dos sintomas que melhor caracterizam a SG é composta por pólipos do cólon, múltiplos osteomas e tumores de tecido mole.
Manifestações extraintestinais ocorrem precocemente e precedem a polipose intestinal, servindo como marcador sensível da SG, facilitando o diagnóstico e tratamento precoce.
Os indivíduos portadores desta desordem podem apresentar anormalidades dentárias, tais como prevalência aumentada de odontomas, dentes supranumerários e impacção dentária.
Diagnóstico
Clínico: manifestações intestinais, cutâneas e ósseas
Histórico familiar de PAF
RX: detecta osteomas
Colonoscopia: detecta pólipos colorretais
Teste genético
Tratamento
O tratamento principal para a síndrome de Gardner é a realização de colectomia profilática.
Outras opções cirúrgicas são colectomia total com anastomose ileorretal ou a colectomia subtotal, que diferem caso a caso, dependendo das manifestações para sua indicação, como “presença ou não de câncer no cólon ressecado, quantidade de pólipos no reto, idade do paciente no diagnóstico e possibilidade da realização rotineira de retossigmoidoscopias com qualidade
rastreamento
Realização de colonoscopia a cada seis meses, um ano ou 3 anos, dependendo da evolução do caso.
Síndrome de turcot
Também chamada de síndrome tumor cerebral-polipose 
Epidemiologia
A prevalência e mortalidade da síndrome de Turcot ainda não é bem estabelecida visto que é uma patologia rara com descrição de 200 registros na literatura
Etiologia
Doença hereditária rara, caracterizada pela associação de polipose adenomatosa familiar, com tumores do sistema nervoso central
Fisiopatologia
Tipo 1, no qual há mutação dos genes do MMR (DNA mismatch repair) . Neste tipo, há maior predisposição ao desenvolvimento de neoplasia colorretal hereditária não polipoide e glioblastoma;
Tipo 2, no qual há mutações no gene APC (polipose adenomatosa). Neste tipo a presença de polipose adenomatosa familiar é mais intensa, além de um risco maior de desenvolvimento de meduloblastoma.
Quadro clínico
As manifestações intestinais nesta síndrome são idênticas àquelas encontradas na PAF
Tumores do SNC nela descritos são frequentemente astrocitomas, glioblastomas e meduloblastomas
A clínica do paciente consiste em cefaleias, mal-estar e vômitos devido ao aumento da pressão intracraniana
Diagnóstico
Diagnosticados por meio da retossigmoidoscopia, enema ou colonoscopia, para obter um pólipo e, assim, realizar o estudo histopatológico
Tratamento
O tratamento consiste em ressecção cirúrgica. Em paciente que apresentam pólipos colorretais adenomatosos a cirurgia é o pilar devido a alta chance da PAF se tornar na sequência um adenocarcinoma, as opções são colectomia total com anastomose íleo-retal, proctocolectomia total com íleostomia terminal definitiva e proctocolectomia reconstrutiva com confecção de bolsa ileal, devendo o processo de escolha da abordagem cirúrgica ser adaptado a gravidade da doença, a idade do doente, condições clínicas e a preferência pessoal. Já em pacientes que desenvolvem tumores cerebrais a cirurgia também é usada.
rastreamento
Síndrome de peutz-jeghers
Epidemiologia
Um terço dos pacientes apresentam sinais e sintomas antes dos dez anos de idade e metade antes dos vinte anos.
Etiologia
Doença hereditária autossômica dominante RARA
Mutações no gene STK11/LKB1, localizado no cromossomo 19p 13.3, que codifica uma proteína facilitadora da apoptose
Fisiopatologia
Presença de muitos pólipos hamartomatosos em todo o trato gastrintestinal, acompanhada de pigmentação melanótica mucocutânea e risco elevado de neoplasias em múltiplos órgãos- mama, ovário, útero, cervix, pulmão e testículo
Quadro clínico
A presença das manchas mucocutâneas em pacientes que apresentam quadro de dor abdominal tipo cólica, acompanhada ou não de hemorragia digestiva
Em pacientes jovens pode ocorrer prolapso da mucosa retal. A maioria dos casos apresenta sintomas de dor abdominal, obstrução por intussuscepção, anemia ou sangramento intestinal
Diagnóstico
Pigmentação perioral ou bucal e/ou ≥ 2 pólipos hamartomatosos gastrintestinal ou história familiar de síndrome de Peutz-Jeghers, incluindo teste para mutações STK11
Tratamento
Voltado para as complicações que venham a surgir, como quadros de oclusão intestinal e sangramento, não sendo indicados procedimentos muito agressivos, dada a extensão da doença, sendo normalmente realizadas ressecções endoscópicas de pólipos, enterectomias segmentares ou ressecção de neoplasias
rastreamento
O rastreamento do câncer gastrintestinal para os pacientes com a síndrome de Peutz-Jeghers é feito por colonoscopia, endoscopia digestiva alta e videoendoscopia por cápsula a partir dos 8 anos de idade, com o momento do próximo rastreamento determinado pelos achados.