Fármacos Antivirais

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Fármacos Antivirais 
Vírus é um elemento genético não- celular que utiliza célula para replicar-se. São constituídos de ácidos nucleicos (DNA ou RNA viral). Tem um revestimento proteico (capsídeo) e alguns revestidos por revestimento lipoproteico envolvendo o capsídeo. 
· Vírus são agentes infecciosos pequenos, que são incapazes de se reproduzir fora das células de seu hospedeiro. A partícula viral de vida livre (ex. fora do hospedeiro) é denominada vírion, e consiste em segmentos de ácido nucleico (RNA ou DNA) encerrados em capa proteica composta de unidades estruturais simétricas repetitivas, denominadas capsídeos. 
 
· Os vírus são caracterizados como vírus de DNA ou vírus de RNA, dependendo da natureza de seu conteúdo de ácido nucleico. 
 
Os vírus não contam com um sistema metabólico próprio, precisam ligar-se a célula de um hospedeiro vivo (animal, planta ou bactéria) e sequestrar os processos metabólicos da própria vítima para se replicar. A primeira etapa desse processo é facilitada pelos locais de ligação polipeptídica no envelope ou capsídeo, interagindo com os receptores na célula do hospedeiro. Esses receptores são constituintes normais da membrana; por exemplo, receptores para citocinas, neurotransmissores ou hormônios, canais iônicos, glicoproteínas integrantes da membrana, entre outros. 
· Após a ligação, o complexo vírus- receptor entra na célula, por endocitose mediada por receptor, período durante o qual a capa do vírus pode ser removida pelas enzimas da célula do hospedeiro (natureza lisossômica). Uma vez na célula do hospedeiro, o ácido nucleico viral usa, o sistema da própria célula do hospedeiro para a síntese dos ácidos nucleicos e das proteínas, que são montados como novas partículas virais. 
 
Replicação do vírus de DNA: 
· O DNA entra no núcleo da célula do hospedeiro, onde a transcrição em RNAm (catalisada pela RNA polimerase da célula do hospedeiro). Ocorre a translocação do RNAm em proteínas virais especificas. Algumas dessas proteínas são enzimas que sintetizam mais DNA viral, bem como proteínas estruturais que compõem a capa e o envelope virais. Após a montagem das proteínas da capa em torno do DNA viral, os vírions completos são liberados por brotamento ou depois da lise da célula do hospedeiro. 
Replicação dos vírus de RNA: 
· As enzimas dentro do vírion sintetizam seu RNA a partir do modelo de RNA viral ou, algumas vezes, o RNA viral funciona como seu próprio RNAm. Isso é traduzido pela célula do hospedeiro em várias enzimas, incluindo a RNA- polimerase (que dirige a síntese de mais RNA viral), e também em proteínas estruturais do vírion. O núcleo da célula do hospedeiro não está usualmente envolvido na replicação dos vírus de RNA, embora alguns (p. ex. ortomixovírus) repliquem-se exclusivamente no interior do compartimento nuclear do hospedeiro. 
Replicação nos retrovírus: 
· O vírion nos retrovírus contém a enzima transcriptase reversa (DNA- polimerase dependente do RNA viral), que faz uma cópia DNA do RNA viral. Essa cópia DNA é integrada ao genoma da célula do hospedeiro (denominada provírus), que é transcrito tanto no novo genoma RNA viral quanto em RNAm para translação no hospedeiro das proteínas virais, e os vírus completos são liberados por brotamento. Muitos retrovírus podem replicar-se sem destruir a célula do hospedeiro. 
· A habilidade de vários vírus permanecerem adormecidos dentro do hospedeiro e serem replicados juntamente com seu genoma é responsável pela natureza periódica de algumas doenças virais, p. ex. aquelas causadas pelos vírus Herpes labialis (herpes labial) ou Varicella zoster – outro tipo de herpesvírus (que causa varicela e herpes- zoster) que pode reincidir quando a replicação viral é reativada por algum fator (ou quando o sistema imunológico está comprometido). 
· Alguns retrovírus RNA (p. ex. vírus Rous sarcoma) podem transformar células normais em células malignas. 
Interação do Vírus com o Hospedeiro: 
· Defesas do hospedeiro contra os vírus: MHC, linfócitos T, TNF-alfa, NK, receptor Fas (receptor da morte). 
· Estratégias virais para enganar as defesas do hospedeiro: subversão da resposta imunológica (inibição da síntese ou ação das citocinas pelos vírus e interferência na sinalização das citocinas pelos vírus) e evasão da detecção imunológica e do ataque pelas células NK (interferência nos marcadores proteicos de superfície nas células infectadas, necessários ao reconhecimento e ao ataque das células assassinas; interferência na via apoptótica; adoção da estratégia “bebê peru”). 
 
· A primeira defesa consiste na função simples de barreira da pele intacta, por meio da qual a maioria dos vírus é incapaz de penetrar. No entanto, pele lesada e membranas das mucosas são mais vulneráveis a agressão dos vírus. Caso o vírus entre no corpo, então o hospedeiro utilizará tanto a resposta imunológica inata quanto, a resposta imunológica adaptativa para limitar a incursão. O complexo MHC é reconhecido pelos linfócitos T, que destroem a célula infectada. Isso pode ser conseguido pela liberação de proteínas líticas (como perforinas, granzimas) ou por meio do acionamento da via apoptótica na célula infectada, pela ativação do seu receptor Faz (“receptor da morte”). O vírus pode escapar da detecção imunológica pelos linfócitos citotóxicos por meio da modificação da expressão do complexo peptídeo- MHC. Essa reação a ausência de moléculas MHC é chamada de estratégia “mamãe peru”. 
HIV E AIDS 
O HIV é um retrovírus. As duas formas conhecidas são: 
· HIV-1 é o microrganismo responsável pela AIDS humana. 
· HIV-2 é similar ao vírus HIV-1, porém é menos virulento. 
A interação do HIV com sistema imunológico envolve, principalmente: 
· Linfócitos T citotóxicos (LTC, células T CD8+)
· Linfócitos T helper CD4+ (células CD4+)
· Outras células imunológicas: macrófagos, células dendríticas e NK. 
O hospedeiro produz anticorpos contra vários componentes do HIV, porém é a ação dos LTCs e das células CD4+ que inicialmente impede sua difusão. No combate ao vírus, os linfócitos T citotóxicos destroem diretamente as células infectadas pelos vírus, produzindo e liberando citocinas antivirais, destruindo a célula alvo. E, as células CD4+ (importante papel como células helper), destroem as células- alvo no controle da replicação do HIV. A perda progressiva dessas células é a característica que define a infecção pela HIV. 
O vírion do HIV, liga-se a proteínas na superfície da célula do hospedeiro para entrar na célula. As células CD4+ normalmente orquestram a resposta imunológica aos vírus, porém, ao entrar nessas células e usá-las como fabricas de vírions, o HIV virtualmente desfigura essa parte da resposta imunológica. As células CD4+ são ativadas e infectadas no tecido linfoide formam a principal fonte de produção de HIV nos indivíduos infectados por HIV; os macrófagos infectados são outra fonte. 
 
· Uma vez dentro da célula, o HIV é integrado ao DNA do hospedeiro (a forma provírus), passando por transcrição e gerando novos vírions quando a célula é ativada. O HIV intracelular pode permanecer silencioso (latente) por longo período. A doença inicial aguda é seguida de um período livre de sintomas, durante o qual há redução na viremia acompanhada de replicação viral silenciosa nos linfonodos, associada à alteração na arquitetura do linfonodo e à perda de linfócitos CD4+ e de células dendríticas. A latência clínica (com uma duração média de dez anos) termina quando a resposta imunológica finalmente falha, e os sinais e os sintomas da AIDS aparecem – infecções oportunistas (p. ex., pneumonia ou tuberculose por Pneumocystis), doença neurológica (p. ex., confusão, paralisia, demência), depressão da medula óssea e cânceres.
FÁRMACOS ANTIVIRAIS 
Como os vírus sequestram muitos processos metabólicos da própria célula do hospedeiro, é difícil encontrar fármacos que sejamseletivos para o patógeno. Algumas enzimas que são específicas do vírus, se tornaram alvos uteis para os fármacos. Atualmente, os agentes antivirais disponíveis são efetivos apenas enquanto o vírus está se replicando. Como as fases iniciais da infecção viral são usualmente assintomáticas, o tratamento é frequentemente retardado até que a doença esteja bem estabelecida. Então, o melhor tratamento é a prevenção. 
 
 
Inibidores da Transcriptase Reversa 
 
- Tratamento do HIV. 
- Todos fosforilados por enzimas da célula do hospedeiro para originar o derivado 5’- trifosfato. Na replicação retroviral, essa porção compete com os substratos trisfosfatados da célula do hospedeiro pela síntese do DNA proviral pela transcriptase reversa viral. Eventualmente, a incorporação da porção de 5´- trifosfato na cadeia do DNA viral em crescimento resulta no término da cadeia. 
Zidovudina: foi o 1º fármaco introduzido para o tratamento de infecções por HIV. Ela pode prolongar a vida dos indivíduos infectados com HIV. Administrada durante a gravidez e no trabalho de parto e, depois ao bebê recém-nascido, pode reduzir a transmissão mãe-bebê. É administrada oralmente ou por infusão intravenosa. Em razão de sua rápida mutação, o vírus é um alvo constantemente em movimento e a resistência se desenvolve com o uso por longo prazo de zidovudina. Os efeitos adversos são alterações gastrointestinais (náuseas, êmese, dor abdominal), alterações sanguíneas (anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o SNC (insônia, tontura, cefaleia), risco de acidose lática em alguns pacientes. 
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa 
Os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa são compostos quimicamente diversos, que se ligam a enzima transcriptase reversa nas proximidades do local catalítico, inativando-a. A maioria dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa são também indutores, substratos ou inibidores, das enzimas hepáticas do grupo citocromo P450. 
Efavirenz e nevirapina são compostos relacionados (etravirina e rilpivarina). 
· Efavirenz: é administrado oralmente. Está ligado a albumina plasmática. Tem como os principais efeitos adversos são insônia, pesadelos e sintomas psicóticos. É um teratógenico. 
· Nevirapina: pode evitar a transmissão mão- bebê de HIV. 
· Os efeitos adversos comuns a ambos os fármacos incluem exantema. 
Inibidores da Protease 
Nas infecções por HIV e em muitas outras infecções virais, o RNAm transcrito a partir do provírus é traduzido em duas poliproteínas bioquimicamente inertes. Uma protease específica do vírus, então, converte as poliproteínas em várias proteínas estruturais e funcionais pela clivagem nas posições apropriadas. Como essa protease não ocorre no hospedeiro, é alvo útil à intervenção quimioterápica. Os inibidores da protease específica do HIV ligam-se ao local onde a clivagem ocorre, e seu uso, em combinação com os inibidores da transcriptase reversa, transformou o tratamento da AIDS. 
Ritonavir: liga-se as proteases do HIV-1 ou HIV-2 inativando-as. É empregado em combinação com outro inibidor de protease (lopinavir) potencializando sua ação. Os efeitos adversos são alterações gastrointestinais (náusea, êmese, dor abdominal), alterações sanguíneas (anemia ou neutropenia) e efeitos sobre o SNC (insônia, tontura, cefaleia), risco de hiperglicemia. 
Inibidores da DNA- polimerase 
Aciclovir: é derivado da guanosina, convertido em monofosfato pela timidina quinase viral, enzima muito mais efetiva em realizar a fosforilação do que as enzimas da célula hospedeira; desse modo, é ativado apenas nas células infectadas. As quinases da célula do hospedeiro convertem, então, o monofosfato em trisfosfato, a forma ativa que inibe a DNA- polimerase viral, interrompendo a cadeia nucleotídica. É trinta vezes mais potente contra a enzima do herpesvírus do que contra a enzima do hospedeiro. O trifosfato de aciclovir é inativado dentro das células do hospedeiro, presumivelmente pelas fosfatases celulares. Os efeitos adversos são mínimos. Podem ocorrer náuseas e cefaleia e, raramente, encefalopatia. 
Inibidores de Neuraminidase e Inibidores de Desmontagem do Capsídeo Viral 
Neuraminidase viral é uma das 3 proteínas transmembrana codificadas pelo genoma do vírus influenza. Os inibidores de neuraminidase, zanamivir e oseltamivir são ativos contra os vírus influenza A e B, e estão licenciados para uso nos estágios iniciais da infecção, ou quando o uso da vacina é impossível. Os efeitos adversos de ambos incluem sintomas gastrointestinais (náuseas, vômitos, dispepsia e diarreia). 
Amantadina: fármaco bastante antigo e raramente recomendado na atualidade, ele bloqueia de modo efetivo, os canais iônicos M2, inibindo a reorganização viral. Trata-se de uma substância ativa sobre o vírus influenza A (um vírus de RNA), porém não exerce ação sobre o vírus influenza B. Os efeitos adversos são relativamente infrequentes. Causando tonturas, insônia e fala arrastada são os mais comuns. 
Fármacos que atuam através de outros mecanismo 
Enfurvirtida inibe a fusão do HIV com a célula hospedeira. Tratamento de infecções causadas pelo HIV quando a resistência se torna um problema ou quando o paciente se mostra intolerante a algum outro fármaco antirretroviral. Os Efeitos adversos incluem sintomas semelhantes aos da gripe, efeitos centrais como cefaleia, tontura, alterações de humor, efeitos gastrointestinais e, algumas vezes, reações de hipersensibilidade. 
Ratelgravir atua inibindo a integrasse do HIV, a enzima que integra o DNA viral ao genoma do hospedeiro durante a formação do provírus. Ele é empregado no tratamento de infecções causadas por HIV, como parte da terapia combinada, e costuma ser reservado aos casos cujo vírus se mostra resistente a outros agentes antirretrovirais. 
Antivirais Biofarmacológicos 
Imunoglobulina: são anticorpos que são direcionados contra o envelope viral e podem “neutralizar” alguns vírus, evitando sua ligação com a células do hospedeiro. Se usadas no inicio dos sinais e sintomas, podem atenuar ou evitar sarampo, hepatite infecciosa, rubéola, raiva ou poliomielite. A globulina hiperimune, especifica sobre alguns vírus, é usada nos casos de hepatite B, varicela-zóster e raiva. 
Palivisumabe: é relacionado em termos de seu mecanismo de ação com as imunoglobulinas. É direcionado contra uma glicoproteína na superfície do vírus sincicial respiratório. Administrado na forma de injeção intramuscular, sob a supervisão de um especialista, em crianças que apresentam alto risco, a fim de prevenir a infecção por esse organismo. 
Interferonas: há pelo menos três tipos, α, β e γ, constituindo uma família de hormônios envolvidos no crescimento e na regulação celular, com modulação das respostas imunológicas. A IFN- γ produzida principalmente pelos linfócitos T, com parte da resposta imunológica contra antígenos virais e não virais como as bactérias e seus metabólitos, riquétsias, protozoários, polissacarídeos fúngicos e uma variedade de substancias químicas poliméricas, além de outras citocinas. 
As IFN- α e IFN- β são produzidas pelos linfócitos B e T, pelos macrófagos e pelos fibroblastos em resposta a presença de vírus e de citocinas. IFN ligam-se a receptores gangliosídicos específicos nas membranas celulares do hospedeiro e induzem, nos ribossomos das células do hospedeiro, a produção de enzimas que inibem a translação do RNAm na proteínas virais, interrompendo, assim, a replicação viral. 
Tem amplo espectro de ação e inibem a replicação da maior parte dos vírus in vitro. A interferona – α- 2a é empregada no tratamento das infecções por hepatite B e nos sarcomas de Kapasi relacionadas com AIDS. A IFN- α-2b é usada na hepatite C. 
Os efeitos adversos comuns e assemelham-se aos sintomas da gripe (que são mediados pela liberação de citocinas), incluindo febre, lassidão, cefaleia e mialgia. Podem ocorrer depressão da medula óssea, erupções cutâneas, alopecia e alterações nas funções cardiovascular,tireoidiana e hepática. 
Imunomodulatodes: são fármacos que atuam pela moderação da resposta imunológica aos vírus ou adotam um mecanismo imunológico para transformar um vírus, ou outro microrganismo, em alvo. A inosina pranobex pode interferir na síntese de ácido nucleico viral, mas também apresenta ação imunopotencializadora no hospedeiro. 
A tribavirina (ribavirina) é um nucleosídeo sintético, com estrutura semelhante a da guanosina. Atua alterando os reservatórios dos nucleotídeos virais ou interferindo na síntese do RNAm viral. O tratamento de infecções pelo vírus sincicial respiratório (paramixovírus de RNA) e vírus da hepatite C e na febre de Lassa (infecção extremamente grave causada por arenavírus). 
Tratamento combinado para HIV 
Há 2 principais classes que são usadas para tratar o HIV: são os inibidores da transcriptase reversa e os inibidores de protease. Como possuem diferentes mecanismos o tratamento combinado é conhecido como HAART (tratamento antirretroviral altamente ativo). Uma combinação de HAART típica de três a quatro fármacos envolve 2 inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa com um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa ou com um ou mais inibidores de protease. 
É necessário o tratamento por toda a vida. O vírus não é erradicado, porem permanece latente no genoma do hospedeiro das células T de memória, pronto para ser reativado se o tratamento for interrompido. Podem ocorrer interações adversas entre os fármacos componentes das combinações de HAART, com eventuais variações interindividuais na absorção. Ocorre complicações metabólicas e cardiovasculares que fazem parte da utilização desses fármacos. 
A escolha de fármacos para tratar mulheres gravidas ou em amamentação é bastante difícil. Os objetivos principais consistem em evitar lesão no feto e prevenir a transmissão da doença ao neonato. O tratamento isolado com zidovudina é frequentemente adotado nesses casos. 
A profilaxia em indivíduos que possam ter sido acidentalmente expostos ao vírus foram desenvolvidas algumas diretrizes especificas para esses casos. Outros fármacos como enfurvirtida, maviroque e ratelgravir são usados em esquemas terapêuticos combinados e raramente são empregados de forma isolada.