Antibacterianos

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Princípios da antibioticoterapia
Classificação
● mecanismo de ação
○ inibição da parede celular
○ inibição da síntese proteica
○ afetam o RNAm
○ outros danos a membrana celular
○ inibidor da DNA girase
○ afetam o DNA
● origem
○ fungos
○ bactérias
○ Actinomicetos
○ sintéticos
● espectro de atividade
○ estreito espectro
○ largo espectro
● estrutura química
○ sulfonamidas
○ diaminopiridinas
○ betalactâmicos
○ macrolídeos
○ glicopeptídeos
○ quinolonas
○ tetraciclinas
○ nitrobenzênicos
○ polipeptídeos
○ glicopeptídeos
○ nitrofurânicos
○ nitroimidazóis
○ derivados do ácido nicotínico
Fármacos que inibem a síntese da parede celular
bacteriana
● parede celular formada por: peptideoglicanos unidos por ligações peptídicas
○ fármacos podem impedir as ligações peptídicas
● principais: β-lactâmicos e glicopeptídeos
○ β-lactâmicos: inibem a enzima transpeptidase (responsável pela
ligação cruzadas das ligações das cadeias tetrapeptídicas com as
cadeias laterais) → inibição da síntese do peptideoglicano →
dessaranja a parede celular bacteriana
○ glicopeptídeos: impedem a polimerização ou reação da
transglicosilase
Antibióticos β-lactâmicos
Penicilinas
● classificação de acordo com a origem
○ biológica
○ semissentéticas: meticilina, flucloxaciclina, temocilina
○ sintéticas
● espectro largo/estendido: ampicilina, amoxicilina, ticarciclina, piperaciclina
● inibidores de β-lactamase: ácido clavulânico, tazobactam, sulbactam
● benzilpenicilina - penicilina G
○ penicilina G cristalina: cristais de sódio ou potássio → deve ser diluida em água destilada e administradas IV
(geralmente c bomba de infusão lenta→ garante pico plasmático + duradouro) meia-vida de 6h
○ penicilina G benzatina: de depósito no tecido muscular profundo, pode ser IM, benzetacil ; meia-vida 15-21 dias;
dissolvida da AD→ interessante usar agulha de grosso calibre p n intuber
○ penicilina G procaína (anestésico → vasoconstrição → liberação + demorada para o plasma → pico plasmático
maior)
● uso terapêutico
○ infecções
pneumocócicas
○ estreptocócicas
○ estafilocócicas
○ meningogócicas
○ sífilis
○ actinomicose
○ difteria
○ espiroquetas
○ listeria
○ profilaxias
○ infecções do trato urinário, entre
outras
● aspectos farmacocinéticos
○ penicilina G: sensível ao pH ácido do TGI→ uso parenteral
○ penicilina V: + estável em meio ácido→ pode ser usada oral
○ distribuição nos líquidos corporais: no LCS não penetra tão bem assim (exceto penicilina G cristalina em situações
de estresse nas meninges)
○ meia vida variável de acordo com a penicilina e seus derivados
○ eliminação através da via renal
○ apresentações: oral, tópico e injetável
● efeitos adversos comuns:
○ reações de hipersensibilidade (principal)
○ toxicidade diminuída, náuseas, vômitos e diarreia
○ tontura, zumbido, cefaleia
○ alteração da flora intestinal
Cefalosporinas e cefaminas
● 1ª geração: cefradina, cefalexina, cefadroxila
● 2ª geração: cefuroxima, cefaclor
● 3ª geração: cefotaxima, ceftriaxona, cefixima, cefpodoxima
● 4ª geração: cefepima
● resistência aumentada
● uso terapêutico
○ 1ª geração: bactérias Gram-positivas, moderada ação para Gram-negativas
○ 2ª geração: bactérias Gram-negativas, porém < 3ª geração
○ 3ª geração: menos ativas contra Gram-positivas, ativas contra Gram-negativas, inclusive pseudomonas
○ 4ª geração: amplo espectro e menos sensível à beta-lactamases
● aspectos farmacocinéticos
○ administração oral / injetável
○ rápida absorção
○ penetram no LCS, líquido pericárdico e sinovial
○ eliminação via renal (principalmente) e biliar
● efeitos adversos comuns
○ reação de hipersensibilidade
○ reações cruzadas (penicilina): uso de um β-labtanico pelo 1ª vez com poucos efeitos adversos porém na 2ª
desenvolve reação de hipersensibilidade
○ algumas podem ser nefrotóxicas
Carbapenéns e monobactâmicos
● imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem (carbapenéns)
● aztreonam (monobactâmico)
● uso terapêutico
○ imipenem e demais carbapenens: espectro semelhante aos demais, no entanto, muito resistente a β-lactamase;
sensível a carbamapenemas
○ aztreonam: amplo espectro, apresenta resistente à β -lactamases de vários grupos
● aspectos farmacocinéticos
○ não é absorvido pela via oral
○ imipenem: hidrolisado por uma dipeptidase renal → apenas administrado com cilastatina (inibe a dipeptidase
renal)→mantém por mais tempo
○ meia-vida: 1 hora (carbapenens)
○ meia-vida: 1,7-8 horas (aztreonam)
○ eliminação via renal (principalmente) e biliar
● principais efeitos adversos
○ semelhantes aos dos outros antibióticos β-lactâmicos (carbapenens)
○ náuseas, vômitos, insuficiência renal
○ aztreonam: bem tolerado→ + caro e + moderno
Glicopeptídeos
● atuam nas transglicosilases
● vancomicina e teicoplanina
● produzido por Streptococcus orientalis (Vancomicina)
● uso terapêutico
○ bactérias Gram-positivas, Gram-negativas (praticamente todas resistem ao glicopeptídeos)
● vancomicina: nefro e ototóxica→ tempo prolongado
● aspectos farmacocinéticos
○ baixa absorção através da via oral
○ ADM: via IV (vancomicina), IV e IM (teicoplanina)
○ distribuição pelos líquidos corporais, inclusive LCS
○ meia vida: 6 horas
○ eliminação principalmente renal
● principais efeitos adversos
○ exantema; rubor; taquicardia e hipotensão
○ ototoxicidade (altas concentrações)
○ nefrotoxicidade (tornando-se menos comum com formulações modernas)
● interação importa: aminoglicosídeos→ efeitos adversos podem ser ampliados
Fármacos que inibem a síntese proteica bacteriana
● alvo: subunidade 50s ribossomal→ dificulta a tradução→ interrompe a síntese de proteínas
○ macrolídeos
○ anfenicóis
○ oxazolidinona
○ lincosamidas
○ estreptograminas
● alvo: subunidade 30s
○ tetraciclinas
○ aminoglicosídeos
● nossos ribossomos: 40 e 60s→ não atinge
Macrolídeos
● representados principalmente por eritromicina, claritromicina e azitromicina→ 50s
● uso terapêutico
○ agente bacteriostáticos
○ exercem atividade contra cocos e bacilos Gram-positivos, a claritromicina e a azitromicina são mais potentes que
a eritromicina
○ profilaxia
● aspectos farmacocinéticos
○ apresentações: via oral, parenteral
○ difusão pela maioria dos tecidos; eliminação biliar
○ atividade antibacteriana-bacteriostática em todos os tecidos (exceto no cérebro e LCS - eritromicina e azi)
○ eliminação: maior parte biliar (eritromicina e azitromicina), biliar e renal (claritromicina)
○ meia vida de eliminação: 40-68 horas (azitromicina); 3-9 horas (claritromicina); 2 horas (eritromicina)
○ azitromicina (meia-vida 80h);
● efeitos adversos comuns
○ reações de hipersensibilidade
○ alterações gastrintestinais
○ hepatotoxicidade (icterícia colestática)
○ toxicidade cardíaca (pacientes com fatores de risco)
● interação importante: inibem a CYP3A4 → potencializam o efeito da carbamazepina, corticosteróides, ciclosporina e
digoxina
○ → vai aumentar o efeito dessas drogas porque não serão degradada
Tetraciclinas
● tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, minociclina, doxiciclina
● uso terapêutico
○ apresentam efeito bacteriostático com atividade contra uma ampla
variedade de bactérias Gram + e -
○ utilizada para acne, faringoamigdalite
● aspectos farmacocinéticos
○ adm: principalmente oral + absorção melhorada na ausência de alimentos
○ ingestão de cátions di-tri (ferro, cálcio) valentes comprometem a absorção
○ meia vida: 6-12 horas
○ presentes nos líquidos corporais, incluindo LCS e leite materno
○ atravessam a placenta
○ eliminação renal (maioria), exceto a doxicilina (eliminação biliar, principalmente)
● efeitos adversos comuns
○ alterações gastrintestinais
○ agentes quelantes (manchas, hipoplasia dentária)
○ alterações vestibulares
○ hepatotoxicidade
○ sensibilidade à luz
● usada em aves (+ barato)→ + resistência
Aminoglicosídeos
● gentamicina, tobramicina, neomicina, estrptomicina, amicacina, canamicina e netilmicina;
● bastante tóxicos porém uso sistêmico é bastante limitado→ não é observada tantotoxicidade
● uso terapêutico
○ atuam principalmente em bacilos gram negativos aeróbios
○ alvo: subunidade 30s ribossomal
● aspectos farmacocinéticos
○ são cátions altamente polares→ pouco absorvidos pelo TGI
○ são baixas as suas concentrações nos tecidos
○ meia-vida: 2-3 horas
○ eliminação principalmente - via renal
○ ADME: principalmente injetável, sol; oftálmica e otológica, tópico (Neomicina)
● principais efeitos adversos
○ ototoxicidade
○ nefrotoxicidade
○ bloqueio neuromuscular
Anfenicois
● não é 1ª escolha para nada
● usado para pessoas que já apresentam resistência a outras classes de antibacterianos
● restrito ao uso hospitalar
Cloranfenicol
● uso terapêutico
○ agente bactericida e bacteriostático
○ atua principalmente em bactérias Gram-negativas
● resistência: cloranfenicol acetiltransferase
● aspectos farmacológicos
○ absorvido no TGI
○ distribui-se pelos líquidos corporais
○ liga-se a proteínas plasmáticas
○ eliminação biliar (principalmente)
○ ADM: oral, injetável, sol; oftálmica
● principais efeitos adversos
○ depressão da medula óssea (reversível ou irreversível): anemia; agranulocitose; trombocitopenia
○ síndrome do bebê acinzentado
● interação importante: inibe a CYP hepáticas e, portanto, prolonga a meia-vida de fármacos que metabolizam esse
sistema
Fármacos que interferem na síntese do DNA bacteriano
Fluorquinolonas
● quinolona: muito tóxica; uso restrito para infecções urinárias → adicionou uma
molécula de fluor e ampliou o espectro de ação e é menos tóxica
● ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico (primeira
quinolona)
● uso terapêutico
○ bem absorvido no TGI
○ alimentos podem prolongar o pico sérico
○ meia-vida: 3-6 horas
○ distribuem-se de forma variável nos líquidos corporais
○ excreção renal (principalmente): maioria
● principais efeitos adversos
○ alterações gastrintestinais
○ cefaleia branda e tontura
○ ciprofloxacino não deve ser administrado em gestantes e crianças
● interação importante: ciprofloxacino pode inibir o metabolismo da aminofilina e teofilina
Fármacos que interferem na síntese ou ação do
folato bacteriano
● mesma síntese de folato que humanos → uso contínuo pode causar
anemia megaloblástica
Sulfonamidas e trimetoprima (sulfadiazina,
sulfametoxazol, trimetoprima (diaminopiridina),
sulfadiazina de prata e sulfacetamida)
● uso terapêutico: Streptococcus, Haemophilus, Nocardia, Chlamydia, E. coli,
Salmonella, entre outras
● aspectos farmacocinéticos
○ podem ser divididas: em absorvidas rapidamente e pouco absorvidas
○ meia vida; variável
○ distribuída pelos líquidos corporais
○ eliminação renal
○ as pouco absorvidas são geralmente usadas com uso tópico
● principais efeitos adversos
○ reações de hipersensibilidade
○ deficiência de folato (anemia megaloblástica)
○ glossite
○ estomatite
○ depressão da medula óssea e da função renal→ atentar para grávidas próximo ao parto
● interação importante: podem inibir o metabolismo de anticoagulantes orais, hipoglicemiantes e anticonvulsivantes
Outros agentes antibacterianos
● metronidazol: antiprotozoário, também é ativo sobre bactérias✓Inibidor da enzima aldeído desidrogenase
● estreptograminas: (dalfopristina e quinupristina) + lincosamida (clindamicina) + oxazolidinona (linezolida) → inibidor da
síntese protéica (50S ribossomo)
● ácido fusídico: inibidor da síntese da proteíca
● nitrofurantoína: mecanismo pouco descrito→ trato urinário
● peptídeos não ribossomais - polimixina, bacitracina, gramicidina→ alteram a permeabilidade da membrana celular
● lipodepsipeptídeos: daptomicina→ alteram a permeabilidade da membrana celular
Drogas anti-TB
● agente micobacterianos
Isoniazida (INH)
● ação: atuam inibindo a síntese dos ácidos micólicos
● distribuição por todos os líquidos corporais
● eliminação: via renal (principalmente)
● uma variedade de reações adversas incluindo efeitos nos SNC e SNP, hepatotoxicidade
● pode ser administrado com vitamina B6 em indivíduos suscetíveis a neuropatia
Etambutol
● distribuição por todos os líquidos corporais
● ação: inibição da arabinosil transferase III→ inibe a síntese da parede celular
● eliminação via renal (principalmente)
● distúrbios da visão→monitoramento e concentração de uratos
Rifamicinas: rifampicina, rifapentina e rifabutina
● ação: inibição da RNA-polimerase dependente de DNA
● administração: oral→ alimentos reduz a absorção
● distribuição por todos os líquidos corporais
● efeitos adversos: alterações gastrointestinais
● teratogênico
Pirazinamida
● mecanismo desconhecido: interferência na membrana celular, redução de pH intracelular
● administração: oral
● distribuição por todos os líquidos corporais
● efeitos adversos: altas concentrações de uratos plasmáticos, intoxicação hepática
Outros
● estreptomicina: aminoglicosídeo
● capreomicina e ciclosserina: mecanismos pouco conhecidos
Tratamento da hanseníase
Dapsona
● ação: acredita-se que inibe a síntese de folato
● distribuição por todos os líquidos corporais
● aumentando a resistência
● administração: oral
● efeitos adversos: diversos, hemólise
Rifampicina
Clofamizina
● adm: oral
● distribuição por todos os líquidos corporais
● efeitos adversos
○ alterações gastrointestinais
○ pele e urina avermelhada
Informações importantes sobre os antibacterianos
Associação de antibióticos
● justifica-se pela seguintes razões
○ infecções graves, ainda não diagnosticadas, até decidir quanto à terapêutica
○ infecções mistas
○ evitar aparecimento de resistência bacteriana (argumento fraco em infecções agudas)
○ efeito sinérgico
● uso só deve ser indicado em situações especiais
Uso profilático
● alvo de pesquisas e de controvérsia
● endocardites, tuberculose, febre reumática, pós-operatório, prevenção de infecções oportunistas
Antibióticos na gravidez
● deve ser sempre analisado com relação entre risco e benefício:
○ cefalosporinas: provavelmente seguras
○ penicilinas: provavelmente seguras
○ aminoglicosídeos (toxicidade do 8º nervo): indicação sem alternativa
○ eritromicina (estolato): hepatite colestática na mulher grávida→ indicação sem alternativa
○ vancomicina: quando não houver alternativa
○ tetraciclina: contra-indicado
○ nitrofurantoína: contra-indicado
○ ácido nalidixico: contra-indicado
● ALGUNS ANTIBIÓTICOS INTERFEREM NO EFEITO DOS ANTICONCEPCIONAIS E PODE LEVAR A FALHA
Antibióticos e insuficiência renal
● ajuste das doses dos antibacterianos excretados pela urina pode realizar-se pelo o aumento dos intervalos entre as
doses terapêuticas usuais
● sem necessidades de grande modificações: clindamicina, eritromicina, isoniazida, cloranfenicol, entre outros
● evitar na insuficiência renal: tetraciclina, cefaloridina, metenamina
Determinação da sensibilidade das bactérias aos antibacterianos
● principais métodos laboratoriais
○ método do disco-difusão: barato (qualitativo)
○ método da diluição em tubos: pouco prático (quantitativo)
○ microdiluição em placas (manual): caro (quantitativo)
○ utilizando HTS (automatizado): muito caro (quantitativo)
● CMI ou MIC: concentração mínima inibitória
● CMB: concentração mínima bactericida
Resistência aos fármacos antibacterianos
● micro-organismos que foram previamente sensíveis desenvolveram resistência aos agentes antimicrobianos
● mecanismos envolvidos na resistência
○ alteração na permeabilidade da membrana
○ síntese de enzimas capazes de inativar os antibióticos
○ extinção ou alteração dos sítios de ação
○ bombas de efluxo
● determinantes genéticos
○ amplificação gênica
○ plasmídeos (Plasmídeos R)
○ trasnpósons, cassetes gênicos e integrons
● transferência dos genes de resistência: conjugação; transdução; transformação
● principais fatores que contribuem para o aumento da resistência
○ uso indiscriminado de substâncias antimicrobianas em diversos setores
○ prescrição indiscriminada sem evidências
○ automedicação
○ aumento no número de viajantes
○ falta de políticas públicas e fiscalização