Micoses Pulmonares

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Micoses Pulmonares
As micoses de distribuição geográfica restrita (ou endêmicas) incluem
histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose, paracoccidioidomicose, esporotricose e
peniciliose. Dessas, a histoplasmose, coccidioidomicose, blastomicose e
paracoccidioidomicose são as micoses com distribuições geográficas mais definidas nas
Américas.
São consideradas patógenos dimórficos, pois crescem como micélio na natureza e
sofrem um processo de morfogênese, transformando-se em leveduras ou esférulas durante
a aquisição por humanos, esses fungos são denominados “termodimórficos”. A aquisição
ocorre normalmente pela inalação de esporos ou fragmentos micelianos, embora a
esporotricose ocorra principalmente por implantação ou inoculação traumática na pele. Os
micélios produzem esporos situados na parte externa do fungo e são facilmente
aerossolizados quando perturbados no seu habitat; acredita-se que esses esporos (p. ex.,
conídios, macroconídios, microconídios ou artroconídios) sejam os agentes infecciosos e
que a sua inalação leve à doença pulmonar.
A gravidade da doença clínica está relacionada à quantidade de inóculo, bem como
à suscetibilidade do indivíduo infectado. Defeitos na imunidade celular estão associados à
forma mais grave da doença. As infecções latentes podem ser reativadas em indivíduos
cujas respostas imunes estão comprometidas, incluindo uso de esteroides, inibição do fator
de necrose tumoral, quimioterapia ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
As micoses geograficamente restritas são, em grande parte, negligenciadas como
etiologias de doenças infecciosas, tais como na pneumonia adquirida na comunidade; por
exemplo, não é incomum esses pacientes receberem vários antibióticos antibacterianos por
suspeita de infecções anaeróbicas, antes que a histoplasmose seja de fato diagnosticada.
Isso se deve à ocorrência da manifestação clínica da doença em regiões geográficas onde
os fungos são incomuns ou ausentes, levando à demora no reconhecimento e no
tratamento da doença, que requer vários meses a períodos superiores a 1 ano. A terapia
prolongada pode ser necessária em condições de imunodeficiência irreversível.
Histoplasmose
Patogênese
A histoplasmose é iniciada pela inalação e deposição de microconídios dentro
dos alvéolos. Esse evento é seguido por conversão dos microconídios em células
leveduriformes, que começam dentro de algumas horas a poucos dias. A morfogênese é
iniciada pela mudança de temperatura e disponibilidade de nutrientes. Notavelmente,
apesar do nome da espécie, as células não possuem cápsula. Durante a infecção primária,
as células leveduriformes são fagocitadas, entram no compartimento dos endossomos dos
fagócitos, que então migram para os linfonodos hilares e mediastinais e posteriormente
disseminam-se por via hematogênica, distribuindo o fungo para diversos tecidos. De fato,
estudos realizados com autópsias observaram que aproximadamente 70% dos indivíduos
com história de histoplasmose desenvolveram granulomas esplênicos. O período de
incubação para a manifestação da doença é geralmente de 8 a 17 dias, embora a
exposição a uma quantidade elevada de inóculo possa resultar em doença em um período
menor que 3 dias.
Sabe-se que o controle eficaz da histoplasmose requer ativação da imunidade
celular em conjunto com as respostas inatas, pois a ausência de imunidade intacta
conduz à doença disseminada e progressiva. Além disso, defeitos na imunidade
celular em indivíduos com infecção latente podem resultar em reativação de focos
previamente controlados de infecção. Apesar de significativamente menos comum na
atual era dos medicamentos antirretrovirais de eficácia comprovada, indivíduos com a
síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) estão em alto risco para a reativação
da doença. A histoplasmose também é reativada em pacientes que recebem terapias
anticitocinas. A doença reativada também é documentada em receptores de transplante de
fígado com doença originada a partir de infecções latentes nos órgãos transplantados e está
associada à alta incidência de perda de enxerto e mortalidade.
Os neutrófilos são considerados as primeiras células de defesa na resposta à
infecção pulmonar com H. capsulatum. Os neutrófilos humanos inibem efetivamente
o fungo, e os grânulos azurófilos são responsáveis por esse efeito fungistático.
Macrófagos residentes e inflamatórios contêm números significativos de células
leveduriformes após 3 dias da infecção experimental e essas células fúngicas permanecem
essencialmente em macrófagos inflamatórios até o final da primeira semana. Embora os
sistemas experimentais demonstrem que as células dendríticas e os macrófagos murinos
falhem em controlar a replicação e facilitem a disseminação, células dendríticas e
macrófagos humanos, particularmente macrófagos ativados, podem matar eficazmente as
células leveduriformes de H. capsulatum. Além disso, células dendríticas humanas podem
inibir a germinação conidial, modificando a progressão subsequente da doença pela
apresentação de antígenos do fungo às células T CD8 +. Vários estudos experimentais
sugerem que as células T CD8 + são fundamentais na eliminação inicial das células
leveduriformes de H. capsulatum, enquanto as células T CD4 + são importantes para
a sobrevida do hospedeiro. O papel do anticorpo na histoplasmose é controverso, embora
estudos revelem que os anticorpos monoclonais possam modificar a patogênese da
doença. Consistente com um papel-chave das células B na histoplasmose, um estudo
observou que a depleção de células B aumenta significativamente a gravidade da doença.
Entre os diversos elementos da imunidade inata responsáveis pelo aumento de imunidade
protetora contra o H. capsulatum, destacam-se várias citocinas, incluindo interleucina-12,
fator de necrose tumoral (TNF)-α, fator estimulador de colônia de granulócitos e
macrófagos e interferon-γ. A capacidade dos linfócitos e fagócitos para produzir essas
citocinas constitui o principal mecanismo efetor de resistência do hospedeiro. Destaca-se o
papel fundamental do TNF, como descrito anteriormente, em virtude da associação da
citocina ao desenvolvimento de histoplasmose grave. A inibição de TNF parece diminuir o
controle do crescimento intracelular dos fungos e acarreta a desregulação do
desenvolvimento dos granulomas contendo células leveduriformes de H. capsulatum e/ou
incapacidade para formar novos granulomas. Em condições de imunidade intacta, a
formação do granuloma pode ser caseosa e indistinguível daquela causada por
Mycobacterium tuberculosis. Como na tuberculose, a resolução dos granulomas pode
resultar também na calcificação das lesões, principalmente nos linfonodos e também no
fígado e baço.
Manifestações clínicas
A gravidade da histoplasmose está estritamente relacionada ao número de esporos
inalados, à virulência da cepa infectante e ao status imunológico do indivíduo
exposto. A manifestação clínica mais comum é a pneumonia, embora a doença possa
envolver virtualmente qualquer tecido e possa manifestar-se como uma sepse fulminante,
disseminada e fatal. A infecção com uma baixa carga do inóculo resulta no
desenvolvimento de doença autolimitante em 1% dos indivíduos, enquanto 99% apresentam
a infecção subclínica.
A infecção geralmente resulta em uma doença respiratória branda,
frequentemente assintomática, mas que pode progredir para a doença sistêmica com
risco à vida, particularmente em indivíduos imunocomprometidos. Na condição de
infecção pelo HIV, a histoplasmose disseminada é considerada uma doença definidora de
AIDS, apesar de a prevalência de histoplasmose em indivíduos com HIV ter diminuído com
os regimes antirretrovirais atualmente disponíveis.
Histoplasmose Aguda
Como observado, a consequência mais comum após exposição ao H. capsulatum é
a ocorrência de uma infecção assintomática. Entretanto, de 1 a 3 semanas após a
aquisição, a doença aguda pode manifestar-se.
A histoplasmose sintomática normalmente desenvolve-se como umadoença com
sintomas gripais, com uma evolução rápida para febre, calafrios, dor de cabeça,
mialgia, tosse não produtiva e dor torácica. As radiografias torácicas geralmente não são
reveladoras, embora a linfadenopatia mediastinal com ou sem opacidades possa estar
presente.
Na doença aguda, aproximadamente 10% dos pacientes apresentam sintomas
reumatológicos, tais como artrite ou artralgia grave acompanhada por eritema nodoso.
Além disso, a pericardite pode desenvolver-se na doença aguda, embora seja tipicamente
uma manifestação tardia após a resolução dos sintomas pulmonares. A maioria dos
pacientes com histoplasmose pulmonar aguda recupera-se depois de várias semanas sem
sequelas, mas pacientes ocasionais podem queixar-se de fadiga que persiste por meses.
As radiografias subsequentes podem parecer normais ou mostrar um nódulo calcificado
único ou não calcificado, ou uma lesão numular (em forma de “moeda”), ou mesmo um
padrão miliar de granulomas calcificados indistinguível daquele encontrado em certos
pacientes com tuberculose. O aspecto miliar é mais comum na doença associada a uma
alta exposição do inóculo. Apesar de ser bem reconhecido que as lesões pulmonares
numulares possam ser sequelas da histoplasmose, as ressecções cirúrgicas continuam
sendo realizadas por causa da suspeita de neoplasia. A tomografia por emissão de
pósitrons pode ter valor limitado, porque pode revelar a captação aumentada em nódulos
resultantes da histoplasmose.
Histoplasmose Disseminada
A disseminação rápida de H. capsulatum pode ocorrer em um hospedeiro infectado,
porque o fungo é transportado intracelularmente por fagócitos dos pulmões via linfáticos
hilares para a circulação sistêmica.
A disseminação da histoplasmose ocorre comumente em indivíduos com
imunossupressão preexistente, muitas vezes devido à presença de doenças malignas, uso
de corticosteróides ou AIDS. As manifestações clínicas da histoplasmose disseminada
podem variar de indolentes a fulminantes. Os pacientes geralmente manifestam febre,
perda de peso e sintomas respiratórios, além de desenvolverem com frequência
hepatomegalia e/ou esplenomegalia. As lesões cutâneas e das membranas mucosas não
são incomuns, sendo que os pacientes devem ser considerados quanto à presença de
doença disseminada, caso o H. capsulatum seja isolado desses sítios. Pacientes com
doença aguda frequentemente apresentam anemia, trombocitopenia, leucopenia e teste de
função hepática anormais, assim como coagulopatias.
A doença intravascular não é comum, mas, é interessante notar que as formas
miceliana e de levedura podem estar presentes na vegetação.A disfunção adrenal pode
desenvolver-se em cerca de 50% dos pacientes com histoplasmose disseminada e é
variavelmente reversível com o tratamento antifúngico. O envolvimento mucocutâneo é
incomum em indivíduos imunocompetentes, mas pode estar presente como uma lesão
ulcerada, principalmente na pele, mucosa oral e/ou trato gastrointestinal. A doença
progressiva aguda é letal sem o tratamento.
Histoplasmose Pulmonar Crônica
A doença respiratória crônica pode desenvolver-se em indivíduos com doenças
pulmonares de longa duração que adquirem H. capsulatum, particularmente enfisema ou
doença pulmonar obstrutiva crônica. A doença manifesta-se após infecção aguda ou por
causa de reativação da infecção latente. A histoplasmose crônica é caracterizada por
opacidades pulmonares progressivas, indolentes, fibrose e cavitação.
A maioria dos pacientes apresenta queixas que incluem febre, perda de peso,
tosse cada vez mais acentuada e dispneia, uma manifestação clínica e
radiologicamente similar àquela observada na tuberculose cavitária. Sem a terapia, a
doença progride em aproximadamente 50% dos indivíduos afetados.
Transmissibilidade
Em geral, o H. capsulatum não é contagioso pelo contato de uma pessoa com outra.
No entanto, o fungo pode ser transmitido aos receptores de transplante pelo órgão
transplantado. A doença reativada pode desenvolver-se durante a imunossupressão em
receptores de transplante com infecção latente por H. capsulatum.
Diagnóstico
O “padrão-ouro” para o diagnóstico é a cultura de H. capsulatum; contudo, o
crescimento do fungo leva um tempo mínimo de 1 semana e pode não ser detectado por
aproximadamente 1 mês.
A broncoscopia com biópsia pode fornecer o mecanismo mais efetivo para a rápida
visualização do fungo no tecido. A visualização direta do fungo nas secreções respiratórias
tem alta especificidade, mas baixa sensibilidade, podendo ser dificultada pela localização do
fungo dentro de macrófagos. Na doença disseminada, o fungo geralmente é detectado em
aspirados da medula óssea e pode ser ainda identificado no sangue periférico,
principalmente nas camadas leucoplaquetárias.
Na ausência de culturas positivas, as técnicas sorológicas, tais como imunodifusão,
fixação de complemento, ensaio imunoenzimático e radioimunoensaio, são utilizadas para
fornecer evidência imunológica de infecção por H. capsulatum.
Tratamento
A maioria dos indivíduos que adquirem H. capsulatum é assintomática ou
desenvolve uma síndrome gripal leve e autolimitada. A menos que o paciente seja
imunocomprometido, não há necessidade para administração imediata de antifúngicos
nessas circunstâncias.
Se um paciente apresenta a doença sintomática por mais de 3 semanas ou se um
paciente tem a doença moderada, o itraconazol é o antifúngico de escolha. O uso de
voriconazol e posaconazol pode ser considerado em pacientes que não respondem ao
itraconazol.
Em comparação ao itraconazol, a anfotericina lipossomal é mais eficaz na
eliminação de H. capsulatum.
Em pacientes com hipoxemia ou desconforto respiratório significativo, o uso de
corticosteróides deve ser considerado, particularmente em indivíduos infectados com HIV
recebendo terapia antirretroviral e que estão em risco para o desenvolvimento de síndromes
de reconstituição imune.
Blastomicose
História e epidemiologia
O B. dermatitidis é um fungo encontrado no solo associado às margens de rios.
Consequentemente, os fatores de risco para aquisição do fungo incluem exposições a
cursos de água, solos ou madeiras. Acredita-se que a infecção por B. dermatitidis ocorra
após inalação de conídios aerossolizados, e as manifestações clínicas comuns incluem
pneumonia, lesões cutâneas e ósseas, além de envolvimento do trato geniturinário.
Patogênese
Após inalação, os conídios são fagocitados por neutrófilos e macrófagos, que
podem matar as células e/ou inibir a morfogênese para conídios. A célula leveduriforme é
mais resistente à morte, principalmente por neutrófilos, e a levedura inibe diretamente a
atividade enzimática da sintase de óxido nítrico induzida em macrófagos.
A disseminação das células leveduriformes pode ocorrer por via hematogênica ou
linfática dos pulmões para qualquer tecido. Nos tecidos, os infiltrados neutrofílicos são
observados no início da doença seguidos por uma resposta granulomatosa caracterizada
por células gigantes multinucleadas e granulomas não caseosos.
A ativação de respostas mediadas por células T efetoras é requerida para deter a
doença. BAD-1, um fator de virulência essencial de B. dermatitidis que apresenta
atividade de adesina, promove a doença por supressão da resposta inflamatória do
hospedeiro ao inibir a citocina TNF-α. Consequentemente, o resultado dessa dinâmica
entre respostas do hospedeiro e do patógeno determina as manifestações clínicas da
doença. Existem dois grupos genéticos distintos de B. dermatitidis; os isolados do grupo 1
geralmente causam doença restrita aos pulmões, enquanto os isolados do grupo 2 têm
propensão aumentada para causar doença disseminada.
Manifestações clínicas
A infecção pulmonar com B. dermatitidis leva à infecção assintomática,
pneumonia aguda ou crônica, ou doença disseminada. A infecção é assintomática em
aproximadamente 50% dos indivíduos.
A doença sintomática desenvolve-se geralmente após um período de incubação de
4 a 8 semanas ou mais. Alguns estudos sugerem umasazonalidade para a ocorrência de
blastomicose, que corresponde às atividades ao ar livre nas regiões endêmicas, resultando
em infecções no final do verão e início do outono e posterior manifestação de doença
extrapulmonar no ano seguinte. O quadro clínico inicial na forma branda da doença
manifesta-se com sintomas gripais, incluindo febre, tosse, mialgias e artralgias.
Blastomicose Pulmonar Aguda
O diagnóstico de blastomicose pulmonar é frequentemente tardio, pois as
manifestações não são suficientemente distintas daquelas observadas na pneumonia
bacteriana adquirida na comunidade, para levantar a suspeita do diagnóstico de micose.
Além de febre e tosse, a hemoptise branda pode estar presente.
A resolução da doença pode ocorrer, mas a incidência de resolução sem
subsequente disseminação é desconhecida. Os achados radiológicos podem variar
bastante na doença aguda e essas manifestações podem estar presentes também na forma
crônica da doença. A apresentação clínica mais comum é a consolidação focal ou difusa
dos espaços aéreos. Todavia, até mesmo pacientes assintomáticos podem
desenvolver lesões (expansivas, cavidades) ou nódulos solitários ou múltiplos.
A blastomicose progressiva aguda é rara, mas a doença pulmonar pode progredir
para a SDRA, que está associada a taxas de mortalidade. A doença progressiva pode
manifestar-se como opacidades multilobares difusas, infecção endobrônquica ou
blastomicose miliar. Aproximadamente metade dos pacientes com doença grave é
imunossuprimida, incluindo pacientes com câncer, receptores de transplante, pacientes em
tratamento com antagonistas de TNF ou indivíduos com infecção avançada pelo HIV.
Blastomicose Pulmonar Crônica
Similar à histoplasmose e à coccidioidomicose, a blastomicose pode manifestar-se
como uma pneumonia crônica que é indistinguível da tuberculose ou de doenças malignas
pulmonares. Pacientes com a blastomicose crônica frequentemente relatam estar doentes
por um período superior a 2 meses, com sintomas de febre, perda de peso, sudorese
noturna, tosse e dores torácicas. Os achados radiológicos mais comuns incluem
consolidações, lesões expansivas e opacidades fibronodulares intersticiais. A
cavitação é incomum, embora pequenas efusões pleurais possam estar presentes.
Doença Extrapulmonar
O sítio mais frequente de disseminação é a pele com uma lesão verrucosa em
crosta com micro-abscesso central drenante, também se observam lesões nodulares,
pustulares ou ulcerativas. Múltiplas lesões geralmente estão presentes e as membranas
mucosas também podem estar envolvidas.
O B. dermatitidis também pode infectar os ossos e o terceiro sítio mais frequente de
doença extrapulmonar é o trato geniturinário.
Transmissibilidade
A B. dermatitidis geralmente não é transmissível de uma pessoa para outra. No
entanto, casos raros de suposta transmissão sexual entre casais, assim como de aquisição
intrauterina foram documentados.
Diagnóstico
O padrão-ouro para o diagnóstico de blastomicose é a cultura. Todavia, as culturas são
problemáticas, pois mesmo com os espécimes obtidos de broncoscopia, a taxa de cultura
positiva não é maior do que 67%. A observação direta é o método diagnóstico mais rápido.
Tratamento
Em um indivíduo imunocompetente, a doença aguda é frequentemente leve e
resolvida sem a necessidade de terapia antifúngica. Entretanto, as recomendações
clínicas sugerem que o tratamento deve ser considerado para qualquer paciente, porque
atualmente não é possível determinar a probabilidade de disseminação extrapulmonar.
Blastomicose Leve a Moderada
O consenso atual é que pacientes com a blastomicose pulmonar leve a moderada
devem receber itraconazol por 6 meses. Os níveis de itraconazol devem ser monitorados
após 2 semanas de administração e periodicamente durante o tratamento devido às
variações nos níveis sanguíneos. A terapia para a blastomicose leve a moderada não é
alterada se houver disseminação não meníngea, exceto na condição de doença óssea,
quando a terapia é estendida por 1 ano.
Blastomicose Moderadamente Grave a Grave
Pacientes com a blastomicose pulmonar moderadamente grave à forma de alto risco
à vida, incluindo SDRA, devem ser tratados inicialmente com anfotericina B lipossomal ou
anfotericina convencional até a melhora clínica ser evidente (geralmente 1 a 2
semanas), alterando-se posteriormente para o itraconazol (200 mg, duas vezes ao dia,
durante 6 a 12 meses). As formulações lipossomais geralmente são preferíveis. Embora
existam dados limitados que apoiem o uso de corticosteróides, a administração de
esteróides pode ser benéfica na condição de doença extensiva com hipoxemia. Se os
pacientes apresentam meningite, a anfotericina com ou sem fluconazol (800 mg/dia) ou
itraconazol (200 mg, duas vezes ao dia) é utilizada inicialmente (em geral por 4 a 6
semanas), seguindo-se por 6 a 12 meses de tratamento com um azólico, sendo que muitos
especialistas sugerem um mínimo de 12 meses. O voriconazol deve ser considerado para
uso na doença refratária. Equinocandinas não são recomendadas, devido à resistência
intrínseca de Blastomyces para essa classe de antifúngicos. Pacientes
imunocomprometidos devem ser tratados por um período mínimo de 12 meses ou a terapia
mantida indefinidamente, se a imunodeficiência for irreversível.
Paracoccidioidomicose
Patogênese
P. brasiliensis cresce como um micélio que produz clamidoconídio, conídios
terminais e artroconídios, sendo este último considerado o agente infeccioso. Em tecidos ou
à temperatura superior a 37°C, as células leveduriformes predominam, normalmente
constituídas por células-mãe ovóides com 5 a 30 μm de diâmetro, exibindo vários
blastoconídios (formando uma “roda de leme”).
É interessante notar que, a doença clínica em homens e mulheres ocorre na
proporção de aproximadamente 13:1, mas pode chegar a 150:1.
P. brasiliensis expressa receptores para o β-estradiol na membrana celular dos
conídios; a ligação a esses receptores inibe a morfogênese para a célula leveduriforme,
bloqueando a progressão da doença. Mulheres não estão protegidas contra a infecção, mas
a doença clínica é menos provável. O tabagismo também pode exacerbar a doença,
embora o mecanismo seja incerto.
A resposta inicial do hospedeiro ao P. brasiliensis consiste predominantemente em
neutrófilos, seguida pelo recrutamento de macrófagos e formação do granuloma.
Esse processo é altamente regulado por respostas celulares; às respostas tipo Th1 são
protetoras, enquanto as respostas Th2 são comuns em pacientes incapazes de
controlar a doença.
Indivíduos em tratamento com esteróides, pacientes recebendo quimioterapia ou
pacientes submetidos a transplantes de órgãos estão em alto risco para o desenvolvimento
de doença grave.
Manifestações clínicas
A grande maioria das infecções é assintomática e a maioria das aquisições são
na infância. Existem dois padrões de manifestação da doença: a forma aguda ou
subaguda (também chamada tipo juvenil) e a forma crônica (ou tipo adulto).
Os pacientes com a doença aguda frequentemente apresentam febre, perda de
peso e linfadenopatia. Além disso, os pacientes podem apresentar hepatoesplenomegalia,
lesões intestinais e doença óssea com ou sem disfunção da medula óssea. Por outro lado,
a forma crônica envolve os pulmões em aproximadamente 90% dos pacientes,
provavelmente devido à reativação da doença latente. Contudo, uma nova aquisição do
fungo é possível. A doença é confinada aos pulmões em aproximadamente 25% dos
pacientes, com os demais apresentando doença multifocal, incluindo disseminação para as
membranas mucosas, linfonodos, pele, adrenais e outros órgãos. As manifestações da
doença podem mimetizar a tuberculose, que também pode coinfectar cerca de 10% desses
pacientes.
Os achados radiológicos são inespecíficos e variam de opacidades difusas à
presença de massas e cavidades. A linfadenopatia é muitas vezes uma característica
evidente. Complicações em longo prazo desenvolvem-se em mais de 50% dos pacientes
com doença pulmonar crônicaexpressiva, em grande parte devido à função respiratória
diminuída resultante da formação de fibrose ou de cavidades; a cor pulmonale é
comum nesses pacientes. Além disso, a compressão de estruturas, incluindo a
traqueia, pode ocorrer. Nódulos residuais solitários sem calcificação são comuns.
Diagnóstico
O diagnóstico pode ser confirmado pela detecção de anticorpos. No entanto, a cultura e a
microscopia geralmente são utilizadas no diagnóstico em áreas endêmicas.
Tratamento
A anfotericina é utilizada como terapia inicial. O cetoconazol ou itraconazol são
os azólicos mais utilizados na paracoccidioidomicose. O itraconazol é atualmente o
antifúngico de escolha, pois seu uso é associado às menores taxas de recidiva em
comparação ao cetoconazol.
Os regimes de tratamento com os azólicos variam de 6 meses a 18-24 meses,
dependendo da taxa de resposta clínica e da evidência de eliminação fúngica, conforme
refletidas pelo teste sorológico.