2 Compreender a fisiopatologia do câncer do colo de útero e sua relação com o HPV

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2.Compreender a fisiopatologia do câncer do colo de útero e sua relação com o HPV.
FISIOPATOLOGIA
DR. KARLA KABBCH – DR. EM HPV
Junção escamo-colunar (jec): espaço de intersecção entre ectocervial (epitélio pavimentoso
estratificado não queratinizado) e endocervial (epitélio simples colunar muco secretor)
Na pre menarca a JEC fica dentro do orifício externo do colo uterio
A medida que a mulher tem a menarca o endocervical vai para a ectocervice pela exposição
ao estrogênio. Essa regiao do endocervics que ficou exposta vai ser chamada de ectropico,
que é uma regiao avermelhada e sofre metaplasia escamosa para se adaptar ao novo
ambiente. Essa regiao do ectropico será chamada de zona de transdormaçao. Enre a zona de
transformação e o endocervics será formada uma nova JEC. Isso vai ocorrendo durante toda
vida reprodutiva. Na pós menopausa esse tecido começa a atrofiar e, normalmente toda a
regiao ectropica (zona de transformação), volta para o canal endocervical, fazendo uma nova
JEC dentro do colo uterino e jec original volta para mais perto do seu local inicial,
A zona de transformação é uma regiao metodicamente ativa e está sempre sofrendo
metaplasia. E é nessas regiao que o HPV, através de microlesoes, irá agir. Mas o HPV tb pode
agir nas endocervicais levando a um carcinoma.
A parte mais vermelha é a zona de transição (ectópico). Durante a menacme essa região
avermelhada vai diminuindo pela metaplasia escamosa e na pós menopausa a região volta
para o canal endocervical.
Principal fator de risco para CA de colo uterino - 99,7% - é o HPV
Papilomas vírus:
Muito comum
Maioria é assintomática, transitória e não causa lesões morfológicas (infecção latente)
Pico: inicio da atividade sexual
Declínio após os 30 anos por imunidade e por tendência a monogamia
50% dos casos são eliminados em 8 meses e 90% eliminadas em 2 anos.
Fatores de risico: imunossupressão, tabagismo ists, baixo nível socioeconomino.
TIPOS DE HPV:
HPV de baixo risco oncogenico: 6, 16
HPV de alto risco oncogenico: 16, 18, sendo o 16 o mais perigoso
Alteração citológica: Coilócito
Na biopsia, consegue ver a condição histológica do HPV – DISPLASIA
NIC1: Se o HPV destruir/afetar/produzir displasia do terço inferior do colo do útero
NIC2: Se o HPV destruir/afetar/produzir displasia dos dois terços inferiores do colo do útero
NIC3: Se o HPV destruir/afetar/produzir displasia de toda extensão do colo do útero
Para virar câncer à carcinoma invasor à invasão da membrana basal]
alguns investigadores correlacionaram o tipo de HPV com diferentes graus de NIC e
sugeriram que NIC1 e NIC2-NIC3 são processos distintos, com NIC1 indicando uma
infecção autolimitada por HPV sexualmente transmissível e NIC2 ou NIC3 sendo o único
precursor verdadeiro do câncer cervical. A maioria das displasias leves e moderadas tem
maior probabilidade de regredir do que de progredir . O risco de progressão de displasia leve
para displasia grave foi de apenas 1% ao ano, enquanto o risco de progressão de displasia
moderada para displasia grave foi de 16% em 2 anos e 25% em 5 anos.
O HPV
Vírus com DNA. Possui região E com transcrição de oncoproteinas. Oncoproteina E6, E7 e
E4 são as mais importantes. Tem tb a regiao L com transcrição de fatores de capsídeo.
(PROFESSORA SIMONE SCHEIDER)Como o gene é circular, ele precisa ser clivado para
se tornar em forma linear se anexar ao genoma humano. E normalmente é clivado em E2. O
E2 reprime a expressão e E6 e E7. Quando ele é clivado a E2 perde sua função reguladora e
consequentemente e6 e e6 são expressas em abundância.
Oncoproteina E7: age suprimindo o gene supressor tumoral RB. Induz a degradação da RB
via ubiquitinaçao e aparente é exclusiva de HPVs de alto risco
E2f – é uma proteína de transcrição - com a e2f solta ela aumenta a proliferação desregulada
do ciclo celular.
Rompe o complexo entre RB e E2F-1, liberando o E2F-1 qie permite a transcrição de genes
cujos produtos são necessários para que a célula entre entre na fase S do ciclo celular.
Oncoproteina E6: inibe o gene supressor tumoral TP53 à proteína P53 – faz apoptose ou
reparo
Degradação da p53 via proteossomos através de uma ubiquitina ligase celular – diferente de
em outros canceres em que a p53 sofre mutação, nesse caso ela é degrada.
Então, com a infecção pelo HPV, há a expressão acentuada de E6 e E7 que vão inibir a p53 (
que faria reparo da célula ou morte a células com grande dano) e da RB ( que faz o controle
no ciclo celular de gi/s). Isso faz com que as células fazem evasão da resposta imune, inibem
a apoptose e acumulem mutações. Isso acarretará em câncer cervical.
A INVASAO E REPLICAÇAO
HPV entra pelas células do estrato germinativo (camada basal) do epitélio. Para essa entrada,
acredita-se que, é necessário microtraumas na epiderme. Uma vez dentro da célula, o DNA
do HPV se replica à medida que as células basais se diferenciam e progridem para a
superfície do epitélio. O HPV utiliza a célula hospedeira para regular a transcrição e
replicação viral. Assim, fazem a transcrição dos genes virais E6 e E7, que subvertem as vias
reguladores do crescimento celular.
Nas lesões benignas causadas pelo HPV, o DNA viral está localizado
extracromossomicamente no núcleo. Em neoplasias e cânceres intraepiteliais de alto grau, o
DNA do HPV é geralmente integrado ao genoma do hospedeiro.
Fatores de risco e transmissão :
A transmissão do HPV:
atividade sexual.
O HPV é muito resistente ao calor e à dessecação, e também pode ocorrer transmissão não
sexual através de fômites, como por exposição prolongada ao compartilhamento de roupas
contaminadas.
Um indivíduo corre maior risco de ser infectado pelo HPV se tiver tido múltiplos parceiros
sexuais em qualquer momento ou se for parceiro de alguém que teve múltiplos parceiros
sexuais.
A atividade sexual numa idade precoce também coloca um indivíduo em risco aumentado
além de que, a idade é um importante determinante do risco de infecção por HPV ( 1 , 18 ). A
maioria dos cânceres cervicais surge na junção escamocolunar entre o epitélio colunar da
endocérvice e o epitélio escamoso da ectocérvice. Neste local, ocorrem mudanças
metaplásicas contínuas. O maior risco de infecção por HPV coincide com a maior atividade
metaplásica. A maior atividade metaplásica ocorre na puberdade e na primeira gravidez e
diminui após a menopausa
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC145302/#r1
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC145302/#r18
O uso do preservativo pode não proteger adequadamente os indivíduos da exposição ao HPV,
uma vez que o HPV pode ser transmitido pelo contato com tecidos labiais, escrotais ou anais
infectados que não são protegidos por preservativo.
O desenvolvimento do câncer depende de vários fatores que atuam junto ao HPV
A resposta imunitária primária à infecção por HPV é mediada por células; portanto,
condições que prejudicam a imunidade mediada por células, como o transplante renal ou a
doença pelo vírus da imunodeficiência humana, aumentam o risco de aquisição e progressão
do HPV
A região reguladora a montante do HPV contém sequências semelhantes aos elementos
responsivos aos glicocorticóides que são induzíveis por hormônios esteróides, como a
progesterona (o componente ativo dos contraceptivos orais) e a dexametasona. O uso
prolongado de contraceptivos orais é um fator de risco significativo para doença cervical de
alto grau, de acordo com alguns estudos, mas não em outros
A supressão imunológica local induzida pelo tabagismo e a atividade mutagênica dos
componentes do cigarro foram demonstradas nas células cervicais e podem contribuir para a
persistência do HPV ou para a transformação maligna semelhante à observada no pulmão.
Parece que o tabagismo é o fator de risco mais importante, independente da infecção por
HPV, para graus mais elevados de doença cervical ( 1 ). O tabagismo mostra pouca ou
nenhuma relação com baixos graus de doença cervical.
Gestações múltiplas foram um fator de risco independente significativo entre mulheres com
evidência histopatológicade infecção por HPV em amostras de biópsia e entre mulheres com
doença cervical de grau moderado a alto.
Tem havido alguma sugestão de que os vírus sexualmente transmissíveis podem servir como
cofatores no desenvolvimento do câncer cervical. Foi postulado que a coinfecção com o vírus
herpes simplex tipo 2 pode desempenhar um papel no início do câncer cervical
Descobriu-se que a herdabilidade genética é responsável por 27% do efeito dos fatores
subjacentes ao desenvolvimento do tumor. A herdabilidade pode afetar muitos fatores que
contribuem para o desenvolvimento do cancro do colo do útero, incluindo a susceptibilidade
à infecção pelo HPV, a capacidade de eliminar a infecção pelo HPV e o tempo até ao
desenvolvimento da doença
A presença de múltiplos genótipos de HPV tendeu a aumentar com a gravidade da doença
cervical
Foi proposto que a carga viral se correlaciona diretamente com a gravidade da doença.
Estudos usando PCR quantitativo específico do tipo para HPV-16, -18, -31, -33 e -45 de alto
risco e HPV-6 e -11 de baixo risco mostraram que o HPV-16 pode atingir cargas virais muito
mais altas do que os outros tipos e que apenas para o HPV-16 o aumento da carga viral se
correlaciona com o aumento da gravidade da doença cervical. HPVs de alto risco de todos os
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC145302/#r1
tipos são capazes de induzir tumores malignos mesmo quando estão presentes em níveis
baixos.