HPV_e_cancer_cervical

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Eduarda Burgos – Biomedicina 2020.1 UFPE 
HPV e câncer cervical 
• Transmitido sexualmente; 
• É capaz de produzir lesões hiperproliferativas do 
epitélio cutâneo-mucoso que afeta o trato 
anogenital, boca, esôfago e laringe; 
• 216 tipos de HPV; 
• Aproximadamente 40 afetam o trato anogenital e 
ainda são divididos em subgrupos, conforme o 
risco oncogênico: 
o Alto risco: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 
58, 68, 73 e 82; 
o Baixo risco: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 
73, 81. 
• Vírus considerados de baixo risco provocam 
doenças de natureza benigna do tipo condilomas 
(verrugas) e lesões intraepiteliais de baixo grau; 
• Tipos 6 e 11 são os maiores responsáveis pelas 
verrugas genitais; 
• Os de alto risco são responsáveis por lesões 
intraepiteliais de alto grau e câncer invasivo.; 
• Aproximadamente 90% dos cânceres são causados 
por cinco tipos de HPV: 16, 18, 31, 45 e 33, sendo 
que os tipos 16 e 18 são responsáveis por 
aproximadamente 70% de todos os casos de 
cânceres; 
• Os carcinomas escamosos são principalmente 
relacionados com o HPV 16. 
 
• Família Papillomaviridae; 
• DNA circular dupla fita com cerca de 7.500 a 8.000 
pares de bases e que são replicados no núcleo de 
células epiteliais escamosas; 
• Tipo não envelopado; 
• Simetria icosaédrica, composta por 72 
capsômeros, e tem cerca de 55 nm de diâmetro; 
• Estáveis e capazes de permanecer fora das células 
por longo período sem perder suas propriedades 
infecciosas; 
• O genoma está dividido em três regiões principais: 
o Região precoce ou Early (E); 
o Região tardia ou Late (L); 
o Região regulatória Long Control Region (LCR). 
• Open reading frames (ORF): regiões do genoma 
viral com potencial para codificar proteínas, 
transcritos em RNAm. 
 
➢ Região precoce ou Early (E): codifica pelo menos 
seis proteínas virais que desempenham funções 
regulatórias no epitélio infectado (E1, E2, E4, E5, E6 
e E7); e representa 45% do genoma viral. 
• E1 - replicação do DNA viral; 
• E2 – ativação da replicação do DNA e regulação da 
transcrição; 
• E4 – montagem e liberação da partícula viral; 
• E5 - início da proliferação celular in vivo e início da 
carcinogênese; 
• E6 e E7 - modulação de atividade de proteínas 
celulares > oncogenicidade; 
• E8 - E8^E2C, promove a inibição da transcrição e 
tradução dos genes virais E6 e E7. 
 
➢ Região tardia ou Late L): responsável pela 
síntese das duas proteínas estruturais L1 e L2 do 
capsídeo. 
• L1 – gênero-específica e medidor indireto da 
infectividade; 
• L2 - encapsidação do DNA viral e altamente tipo-
específica. 
 
➢ Região regulatória Long Control Region (LCR): 
regulam a replicação e expressão gênica viral, não 
contém ORF, podendo variar de tamanho no HPV. 
 
• 1º passo: a entrada do vírus na célula; 
o No interior da célula, o vírus migra pelo 
citoplasma pela via endossoma/lisossomo, 
perdendo sua proteína L1 no processo; 
o Proteína L2 tem papel importante na condução 
do genoma viral até o núcleo; 
o Nas lesões benignas o DNA do vírus está 
presente na forma epissomal e em múltiplas 
cópias, enquanto nas malignas ele geralmente 
se integra ao genoma da célula hospedeira, 
formando uma ligação estável e perdendo a 
 
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capacidade de se replicar de maneira 
autônoma. 
• 2º passo: o genoma viral é mantido na forma 
epissomal; 
o fase de amplificação dos genomas virais e 
posterior expressão dos genes tardios para 
formação das proteínas estruturais. 
• 3º passo: empacotamento do vírus em capsídeos 
nas camadas superiores e liberação da sua 
progênie pela proteína E4, para que o ciclo possa 
ser reiniciado. 
 
• Assim que alcança o núcleo, a transcrição dos 
genes virais é iniciada; 
• Proteína E2 se liga à proteína E1 na origem de 
replicação viral, recrutando a maquinaria de 
replicação celular para a amplificação do genoma 
viral; 
• Proteína E5, por ser hidrofóbica, tem grande 
afinidade com as membranas celulares, impedindo 
assim a exposição dos antígenos virais na superfície 
celular pela via MHC, o que dificulta a detecção da 
infecção viral pelo sistema imune; 
• E5 também aumenta indiretamente a expressão de 
E6 e E7; 
• Proteínas E6 e E7 são consideradas os principais 
oncogenes virais, visto que conduzem importantes 
supressores tumorais à degradação (p53 e pRb, 
respectivamente). 
 
• A presença no HPV não é o suficiente para 
desencadear os mecanismos carcinogênicos; 
• Necessário que a infecção persista; 
• Resultante da evolução de lesões pré-malignas que 
persistiram por décadas; 
• Integração do genoma viral ao da célula 
hospedeira deve-se à ação de cofatores iniciantes 
ou promotores; 
• Infecção persistente por mais de 10 anos permite 
o desenvolvimento de alterações genéticas 
adicionais e a progressão de lesões de baixo e alto 
graus para o câncer invasor; 
• Geralmente ocorre a eliminação espontânea do 
vírus, através da ativação do sistema imune; 
• As lesões classificadas NIC-I (LSIL) são mais 
frequentes em mulheres jovens após o início da 
atividade sexual e podem regredir 
espontaneamente após dois ou três anos, mesmo 
assim aproximadamente 14% podem progredir; 
• NIC-3 (HSIL) e carcinoma inicial (microinvasor); 
• Lesões NIC-II (HSIL) devem ser analisados, e, 
quando em mulheres jovens, podem ser utilizadas 
diferentes metodologias de tratamento, como 
químicos e físicos. 
 
• Baixa idade (jovens); 
• Início da atividade sexual precoce; 
• Promiscuidade; 
• Alta paridade; 
• Raça; 
• Tabagismo; 
• DST; 
• Dieta deficiente; 
• Obesidade; 
• Uso de contraceptivos orais. 
 
• O homem deve ser visto, principalmente, como 
reservatório do vírus e perpetuador da infecção em 
suas parceiras; 
• As mulheres que apresentam infecção persistente 
por tipos virais de alto risco do HPV são 
consideradas o verdadeiro grupo de risco para o 
desenvolvimento do câncer cervical; 
• A neoplasia intraepitelial peniana (PIN) é 
caracterizada por displasia epitelial, carcinoma in 
situ do epitélio escamoso e inclui a eritroplasia de 
 
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Queyrat, doença de Bowen e papulose bowenoide, 
além das lesões planas, também conhecidas como 
lesões acetobrancas (flat penile lesions); 
• Como as lesões de alto grau, o condiloma plano é 
predominantemente encontrado na mucosa do 
pênis; 
• A persistência da infecção pelo HPV nessas lesões 
planas pode induzir progressão da lesão para PIN 
de alto grau e, subsequentemente, câncer de 
pênis; 
• Identificação de lesões penianas é altamente 
informativa na avaliação da infecção por HPV em 
homens. 
 
• Colposcopia – análise de imagens que detecta 
variações fisiológicas ou patológicas da mucosa e 
tecido conjuntivo. Alta sensibilidade e baixa 
especificidade; 
• Histologia - mais específico para avaliar o grau da 
lesão e estabelecer a necessidade de tratamento; 
o NIC-I: ocorre maturação com anomalias 
nucleares e poucas figuras de mitose, células 
indiferenciadas ficam limitadas às camadas 
mais profundas do epitélio; 
o NIC-II: verificam-se alterações celulares, 
principalmente restritas à metade inferior ou 
aos dois terços inferiores do epitélio, com 
acentuação das alterações de NIC-I; 
o NIC-III: diferenciação e a estratificação podem 
estar totalmente ausentes ou estarem 
presentes somente no terço superficial do 
epitélio, com numerosas figuras de mitose, 
atipias nucleares em toda a espessura do 
epitélio e as muitas figuras de mitose atípicas. 
• Biologia molecular – metodologia mais específica 
e sensível para a detecção do HPV, pesquisa do 
DNA, RNAm e proteínas virais; 
o preditores do potencial cancerígeno de uma 
lesão ao avaliar fatores, como o tipo de HPV, a 
carga viral, a integração do genoma viral e a 
presença de proteínas virais, bem como para a 
monitoração da persistência da infecção após 
o tratamento.• Captura híbrida - permite a detecção dos tipos de 
HPV oncogênicos mais frequentes; 
• Amplificação do DNA viral por PCR - fragmento 
específico do DNA-alvo, método sensível para 
detecção viral mesmo em níveis muito baixos de 
carga viral; 
• Genotipagem por microarranjo (chip de DNA) -são 
lâminas de vidro contendo sondas de DNA-alvo 
viral; 
o PapillocheckⓇ; 
o Identificar qualitativa e quantitativamente 24 
subtipos de HPV. 
• Southern blot - método indicado para pesquisa e 
controle de qualidade. Alta sensibilidade e 
especificidade. 
 
• Inibidora de quinase; 
• Reguladora da divisão celular, ela desacelera o 
ciclo celular pela inativação da CDK que fosforila a 
proteína retinoblastoma; 
• Expressa pela presença da oncoproteína E7 e 
codificada pelo HPV; 
• Expressão é observada em núcleos e citoplasmas 
de queratinócitos, de células de HSIL e em 
carcinomas; 
• Pode ser utilizada para estimar a evolução e 
extensão da lesão; 
• Análise da imunorreatividade é realizada pela 
detecção da proteína p16INK4A no núcleo e 
citoplasma das células epiteliais. 
 
• Das alterações citopáticas do HPV a principal é a 
coilocitose, observada em células escamosas 
superficiais e intermediárias, caracterizadas pela 
presença de grande halo perinuclear irregular 
delimitado, binucleação e núcleos atípicos 
(hipercromasia e irregularidade no contorno 
nuclear); 
• Coilocitose torna-se menos evidente com o avanço 
da lesão; 
• Disqueratócitos (células com citoplasma 
eosinofílico, núcleos picnóticos e dispostos em 
arranjos tridimensionais) e membrana levemente 
irregular. 
 
• São disponibilizadas e licenciadas no mercado três 
vacinas profiláticas contra o HPV; 
 
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• tecnologia com base na natureza de 
automontagem da proteína capsidial L1 do vírus > 
“Partículas semelhantes a vírus”; 
• O mediador primário da proteção pelas vacinas 
anti-HPV é a produção de anticorpos 
neutralizantes pelo organismo, caracterizando 
uma resposta imune humoral; 
• Quadrivalente (4vHPV) – comercializada sob o 
nome de GardasilⓇ, contra os HPV de tipos 6, 11, 
16 e 18; 
• Bivalente (2vHPV) – comercializada sob o nome de 
CervarixⓇ, contra os HPV-16 e 18; 
• vacinas terapêuticas diferem das preventivas no 
sentido em que as primeiras são construídas para 
combater células tumorais que expressam os 
oncogenes virais, em vez de combater o vírus que 
está entrando no organismo; 
• São planejadas para que, assim que as células 
tumorais produzirem e exporem esses antígenos 
em sua superfície, os linfócitos TCD8 sejam capazes 
de reconhecer e combater essas células com 
eficiência.