APG- MEMÓRIA E ALZHEIMER

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MOISÉS FALCÃO 
MEDICINA- SOI V
APG-APRENDIZADO EM PEQUENOS GRUPOS
TEMÁTICA: ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA E ALZHEIMER 
OBJETIVOS DE APRENIZAGEM:
01- DEBATER AS PRINCIPAIS ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA.
02- DISCUTIR AS BASES NEUROBIOLÓGICAS E TIPOS DE MEMÓRIA(SEGUNDO TEMPO DE AQUISIÇÃO E ESTRUTURA CEREBRAL ENVOLVIDA).
03- CONHECER A FISIOPATOLOGIA, ETIOLOGIA, MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS, ESTÁGIOS E DIAGNÓSTICO DO ALZHEIMER.
04- DISCUTIR O TRATAMENTO DO ALZHEIMER.
ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA
· A memória é a capacidade de codificar, armazenar e evocar as experiências, impressões e fatos que ocorrem em nossas vidas. Tudo o que uma pessoa aprende em sua existência depende intimamente da memória. 
· A capacidade específica de memorizar relaciona-se com vários fatores, entre eles o nível de consciência e atenção, o estado emocional e o interesse motivacional e, particularmente importante, os contextos, como lugar, momento, com que pessoas, em que tipo de atividade e em que fase da vida a codificação, o armazenamento e a evocação das informações ocorrem (para uma revisão acessível e de qualidade, ver Foster, 2011).
· Alguns dos principais pesquisadores atuais em neurociências da memória atribuem à memória um papel central na própria definição e identidade do ser humano. Para Iván Izquierdo (2002), “somos aquilo que recordamos ou que, de um modo ou de outro, resolvemos esquecer”. Perder a memória, segundo Squire e Kandel (2003), “leva à perda de si mesmo, à perda da história de uma vida e das interações duradouras com outros seres humanos”.
· De forma genérica, podem-se distinguir, para os seres humanos, os seguintes tipos de memória:
· 1.Memória psicológica (cognitiva ou neuropsicológica). É uma atividade altamente diferenciada do sistema nervoso, que permite ao indivíduo codificar,
 conservar e evocar, a qualquer momento, os dados aprendidos da experiência.
· 2.Memória genética e epigenética. Esse tipo de memória abrange conteúdos de informações biológicas adquiridos ao longo da história filogenética da espécie e ao longo das vivências do indivíduo e de seus ancestrais, contidos no material biológico (DNA, RNA, cromossomos, mitocôndrias, mudanças epigenéticas) dos seres vivos.
· 3.Memória imunológica. Esse tipo de memória reúne informações registradas e potencialmente recuperáveis pelo sistema imune de um ser vivo.
· 4.Memória coletiva, social ou cultural. Envolve conhecimentos e práticas sociais e culturais (costumes, valores, práticas, linguagem, habilidades artísticas, conceitos e preconceitos, ideologias, estilos de vida, rituais, gesticulações, etc.) produzidos, acumulados e mantidos por um grupo social. Esse tipo de memória tem importância fundamental para as sociedades humanas. 
Sem ela, os grupos sociais perdem sua identidade básica, a possibilidade de perceber o sentido de suas existências, a gratidão e crítica em relação ao passado e a esperança e prudência em relação ao futuro. O Quadro 17.1 apresenta alguns elementos básicos da memória social.
O sociólogo francês Maurice Halbwachs (1877-1945), aluno de Henri Bergson e Émile Durkheim, é conhecido por ter aberto e desenvolvido o campo de estudo sobre a memória coletiva (também chamada memória social ou cultural). Seus livros Le Cadres Sociaux de la Mémoire, de 1925, e La Mémoire Collective, publicado postumamente em 1950 (pois ele foi executado, em 1945, em um campo de concentração nazista), são referências fundamentais sobre o estudo da memória coletiva. 
Em A memória coletiva, ele afirma: “Mas nossas lembranças permanecem coletivas e elas nos são lembranças pelos outros, mesmo que se trate de acontecimentos nos quais só nós estivemos envolvidos. Não é necessário que outros homens estejam lá, que se distingam materialmente de nós: porque temos sempre conosco e em nós uma quantidade de pessoas que não se confundem” (2004, p. 30).
Mais adiante, ele aprofunda: “[...] só temos capacidade de nos lembrar quando nos colocamos no ponto de vista de um ou mais grupos e de nos situar em uma ou mais correntes do pensamento coletivo” (p. 40). Então conclui, um pouco adiante, afirmando: “[...] a memória coletiva tira sua força e sua duração do fato de ter por suporte um conjunto de seres humanos, [...] cada memória individual é um ponto de vista sobre a memória coletiva, [...] quando tentamos explicar essa 
diversidade, voltamos sempre a uma combinação de influências que são, todas, de natureza social” (p. 55).
Um dos mais importantes historiadores do século XX, o também francês Jacques Le Goff (1924-2014), participou do desenvolvimento da chamada “história das mentalidades”, que, de alguma forma, se conecta à memória coletiva. Em um estudo sobre memória, ele afirma: “[...] a memória coletiva foi posta em jogo de forma importante na luta das forças sociais pelo poder. Tornar-se senhores da memória e do esquecimento é uma das grandes preocupações das classes, dos grupos, dos indivíduos que dominaram e dominam as sociedades históricas. Os esquecimentos e os silêncios da história são reveladores destes mecanismos de manipulação da memória coletiva” (2003, p. 422).
Por fim, cabe mencionar a original e lúcida psicóloga social brasileira Ecléa Bosi (1936-2017), que, em seu livro Memória e sociedade (1994), traça com sutileza a memória coletiva de idosos que participaram da construção da cidade de São Paulo, no século XX. Por meio de entrevistas aprofundadas e afetivamente cuidadosas, Bosi recupera as preciosas narrativas memorialísticas de seus idosos, o mundo do trabalho e da política. Ela busca recuperar como os contextos sociais e as convenções de linguagem produzem elementos simbólicos de uma geração. A memória é uma construção que as pessoas tecem com aquilo que foi mais significativo em suas vivências pessoais e sociais, nos mundos concretos e simbólicos que habitaram.
· Apesar da importância da memória coletiva, não a estudaremos aqui. Neste capítulo, será abordada principalmente a memória psicológica, cognitiva ou neuropsicológica (usadas neste texto como sinônimos).
· Ao longo das últimas décadas, estudos em psicologia cognitiva e neuropsicologia idenficaram dois aspectos importantes sobre a memória psicológica. Primeiro, a memória não é um processo unitário. Ela é composta de múltiplos elementos, que podem ser organizados e expostos de distintas formas e exigem redes e estruturas cerebrais diferentes.
· Segundo, a memória não é um processo passivo e fidedigno de fixação de elementos e de evocação exata e realista do que foi arquivado. Nesse sentido, ela é muito mais um processo ativo, no qual vários elementos do indivíduo participam da codificação e da evocação, como elementos sensoriais, imaginativos, semânticos e afetivos.
· A memória é frequentemente reeditada, ou seja, as informações de eventos, cenas e acontecimentos do passado, que já foram armazenadas, podem ser reconfiguradas com acréscimos de elementos novos (vividos ou imaginados pelo próprio indivíduo ou instigados por estímulos externos, conscientes ou não). 
· Assim, há um processo de recriação e reinterpretação no arquivo de longo prazo de nossas memórias. 
· Elas frequentemente não são “o filme realista do que aconteceu”, mas “reedições criativas” de vários “diretores” que influem no conteúdo do arquivo de memórias.
· Cabe, agora, apresentar a memória psicológica em suas três fases, ou elementos básicos:
•Codificação: captar, adquirir e codificar informações.
•Armazenamento: reter as informações de modo fidedigno.
•Recuperação ou evocação: também denominada de lembranças ou recordações; é fase em que as informações são recuperadas para distintos fins.
Usando a metáfora de uma biblioteca (ou de um arquivo eletrônico) para a memória, a fase de codificação corresponde à escrita de um livro em papel ou em arquivo eletrônico (AE).
CODIFICAÇÃO
 A codificação ocorre quando, ao vermos uma coisa pequena, de uns 10 centímetros, coberta de uma capa colorida (penas), com cabeça, corpo e patinhas, que se move e canta, denominamos de passarinho. 
A informação codificada semanticamente na palavra “passarinho”passará, assim, a ser arquivada, já tendo sido codificada.
	ARMAZENAMENTO
A fase de armazenamento implica a classificação do livro (ou do AE) e sua colocação em uma determinada estante (ou pasta), assim como a conservação desse livro nessa estante (protegendo-o do sol e da chuva) ou na memória do computador. 
Por fim, a fase de evocação, ou recuperação, significa poder acessar o livro na estante (ou o AE, no computador) e poder lê-lo da melhor forma possível.
A codificação é o processo inicial da memorização. Ela depende muito da atenção. A evocação, a capacidade de acessar os dados fixados, seria a etapa final do processo de memória. Lembrança é a capacidade de acessar elementos no banco da memória de longo prazo. Reconhecimento é a capacidade de identificar uma informação apresentada ao sujeito com informações já disponíveis na memória de longo prazo. Esquecimento, por sua vez, é a denominação que se dá à impossibilidade de evocar e recordar.
	EVOCAÇÃO
Em relação à evocação, há ainda dois aspectos distintos: a disponibilidade e a acessibilidade da informação. Às vezes, tentamos lembrar o nome de uma pessoa, sentimos que esse nome está “na ponta da língua”, sabemos qual a primeira sílaba, se o nome é curto ou longo, mas o nome 
inteiro “não vem” (“fenômeno da ponta da língua”). Nesse caso, a informação ainda está disponível em nossa memória de longo prazo, mas não está, no momento exato que queremos lembrar, acessível para nós.
Mais adiante, veremos como há peculiaridades neurofuncionais, psicológicas e neuropsicológicas em cada uma dessas fases. A memória pode falhar e ser destruída em cada uma dessas três etapas, por distintos fatores e transtornos psicopatológicos.
Em relação ao processo temporal de aquisição, armazenamento e evocação de elementos mnêmicos, a neuropsicologia moderna divide a memória em quatro momentos temporais (Izquierdo, 2002; Foster, 2011):
1.Memória sensorial e depósito sensorial (até 1 segundo). 
Aqui, percepção, atenção e memória se sobrepõem. As memórias sensoriais são ricas (muitos conteúdos), mas muitíssimo breves (os conteúdos se apagam rapidamente). Quando estímulos visuais (memória icônica) ou auditivos (memória ecoica) são expostos ao indivíduo, ele capta (não de modo consciente) um número relativamente grande de informações, mas pode guardá-las apenas por um período muito curto.
Há um depósito sensorial, que funciona geralmente abaixo do limiar da consciência, em apenas 50 milissegundos, quando se deve “decidir” (quase sempre sem consciência) se voltamos a atenção para certos estímulos ou se estes serão rapidamente apagados. Por exemplo, em uma festa, passamos por um grupo, nosso nome é rapidamente falado por alguém, e, às vezes, mesmo sem perceber conscientemente, passamos a dirigir a atenção para a fala desse grupo.
2.Memória imediata ou de curtíssimo prazo (de poucos segundos até 1 a 3 minutos). 
Esse tipo de memória se confunde conceitualmente também com a atenção e com a memória de trabalho (que será abordada adiante). Trata-se da capacidade de reter o material (palavras, números, imagens, etc.) imediatamente após ser percebido, como reter um número telefônico para logo em seguida discar. A memória imediata tem também capacidade limitada e depende da concentração, da fatigabilidade e de certo treino. As memórias imediata e de trabalho dependem sobretudo da integridade das áreas pré-frontais.
3.Memória recente ou de curto prazo (de poucos minutos até 3 a 6 horas). 
Refere-se à capacidade de reter a informação por curto período. Também é um tipo de memória de capacidade limitada. Muitas vezes, as memórias de curto prazo e de curtíssimo prazo são consideradas simplesmente como memória de curto prazo.
A memória recente depende de estruturas cerebrais das partes mediais dos lobos temporais, como a região CA1 do hipocampo, do córtex entorrinal, assim como do córtex parietal posterior (Izquierdo, 2002).
4.Memória de longo prazo ou remota (de dias, meses até muitos anos). 
É a função relacionada à transferência de informações para depósitos de longo prazo, tendo capacidade quase ilimitada. Ela também se relaciona à evocação de informações e acontecimentos ocorridos no passado, geralmente após muito tempo do evento (pode durar por toda a vida). É um tipo de memória de capacidade bem mais ampla em termos de itens a serem guardados que a memória imediata e a recente.
As informações a serem guardadas na memória de longo prazo são armazenadas de modo organizado, em sistemas que proporcionam uma estrutura organizacional. Assim, as informações são arquivadas e conservadas de acordo com seu significado, em redes semânticas nas quais conceitos semelhantes ou semanticamente relacionados são armazenados de maneira vinculada, próximos uns dos outros.
Portanto, o significado proporciona organização no arquivo de longo prazo. Assim, podemos ouvir uma história, com várias frases distintas, e, meses depois, sermos incapazes de reproduzir essas frases corretamente. Contudo, o significado geral da história, tendo sido percebido por nós, foi armazenado e poderá ser evocado.
Acredita-se que a memória remota se relacione tanto ao hipocampo, no processo de transferência de memórias recentes para memórias de longo prazo, como implicando também, para o armazenamento de longo, amplas e difusas áreas corticais de associação em todos os lobos cerebrais (mas principalmente nos frontais) (Kroll et al., 1997; Gazzaniga; Heatherton, 2005).
Para os antigos gregos, a memória era uma entidade sobrenatural, a deusa Mnemosyne, que dava aos poetas e adivinhos o poder de voltar ao passado
Aprendizado é o processo pelo qual adquirimos conhecimento sobre o mundo; já a memória representa o armazenamento desse conhecimento. 
Essas informações armazenadas dizem respeito às nossas experiências perceptivas e motoras, assim como às vivências internas (nossos pensamentos e emoções).
Uma capacidade mnêmica preservada é fundamental para a percepção (gnosia) e para a orientação.
Didaticamente, a atividade da memória é dividida em três fases: fixação (ou aquisição, ou codificação), conservação (ou retenção, ou armazenamento) e evocação (ou rememoração, ou recuperação).
Fixação
A etapa de fixação, termo criado por Wernicke, refere-se à aquisição de novas informações.
A fixação depende da preservação do nível da consciência (vigilância), da atenção (especialmente da tenacidade), da sensopercepção e da capacidade de apreensão (apercepção).
Fixam-se mais facilmente as informações que despertam o nosso interesse e possuem maior conotação emocional, as que têm um caráter de novidade, as que podem ser associadas às informações anteriormente adquiridas e as que envolvem ao mesmo tempo mais de um canal sensorial (p. ex., visão e audição).
Conservação
A etapa de conservação refere-se à manutenção, em estado de latência, das informações que foram fixadas.
As informações conservadas vão, ao longo do tempo, sofrendo um processo lento de desintegração, que segue a lei de regressão mnêmica de Ribot. De acordo com esta, a perda das informações armazenadas se faz das mais recentes para as mais antigas, das mais complexas para as mais simples e das menos organizadas para as mais organizadas.
Evocação
A etapa de evocação corresponde ao retorno, espontâneo ou voluntário, à consciência das informações armazenadas. Alternativamente, no caso da memória implícita (ver adiante), a evocação corresponde à expressão no comportamento do aprendizado prévio.
Fatores afetivos podem influenciar a evocação. Em regra nos esquecemos mais facilmente do que nos desagrada ou angustia.
Assim como a percepção não é uma cópia fiel do mundo externo, a evocação também nunca é idêntica à imagem perceptiva fixada: cada vez que evocamos estamos reconstruindo, sempre com alterações, a imagem armazenada.
Dentro da evocação, existiria uma etapa extra do processo mnêmico: a do reconhecimento como pretérito. Esta consiste na identificação da imagem evocada como algo do passado, já vivenciado anteriormente, e não do presente.
· As memórias podem ser divididasda seguinte forma: memória sensorial (ou icônica, ou imediata, ou de curtíssimo prazo), memória de curto prazo (ou recente) e memória de longo prazo (ou remota) (Figura 8.2).
· Memória de curto prazo
A memória de curto prazo possui uma capacidade de armazenamento limitada e dura de segundos a minutos.
A memória de trabalho (ou operacional), conceito desenvolvido pelo psicólogo cognitivista Alan Baddeley, corresponde à memória de curto prazo. Refere-se ao armazenamento temporário de informações para a realização de tarefas cognitivas. Essas informações provêm dos estímulos correntes, cuja impressão é prolongada, ou da recuperação de elementos da memória de longo prazo. Diversas informações são mantidas ativas simultaneamente, para que possam ser integradas e manipuladas.
A memória de trabalho é essencial tanto para a fixação como para a evocação e é necessária para atividades cognitivas como a compreensão, o raciocínio, a tomada de decisões e o planejamento da ação.
A memória de trabalho, de acordo com o modelo de Baddeley, tem quatro componentes: verbal (fonológico), que armazena informação auditiva sob a forma de linguagem falada; visuoespacial, que mantém ativas 
imagens visuais de objetos e informações de localização no espaço; executivo central, que coordena os dois anteriores e direciona a atenção; e retentor episódico, que permite a interação da memória de trabalho com a memória de longo prazo. Observamos o funcionamento do primeiro componente, por exemplo, quando repetimos de imediato uma sequência de dígitos, como o número de um telefone; e quando, ao final de uma frase que ouvimos, ainda nos lembramos de suas primeiras palavras, o que torna possível a compreensão do sentido da frase como um todo.
· Memória de longo prazo
O processo que converte as memórias de curto prazo em memórias de longo prazo chama-se consolidação. Facilitada pela repetição da informação, ela necessita de 5 a 10 minutos para que ocorra minimamente e de pelo menos 60 minutos para que ocorra de forma plena.
A memória de longo prazo representa o armazenamento permanente de informações. Informações que foram fixadas há alguns minutos poderão ser evocadas por anos ou até por toda a vida. A capacidade de armazenamento da memória de longo prazo é enorme, bem maior do que a da memória de curto prazo.
As memórias de longo prazo podem ser divididas em explícitas (ou declarativas) e implícitas (ou não declarativas).
Memória explícita
As memórias explícitas representam informações sobre o que é o mundo, informações essas que são acessíveis à consciência, podem ser evocadas voluntariamente, e podem ser expressas em palavras.
A memória explícita subdivide-se em memória episódica e memória semântica.
· MEMÓRIA EPISÓDICA
A memória episódica é uma memória explícita que se refere a eventos autobiográficos, a vivências pessoais do indivíduo que estão vinculadas a determinado local e ocasião. Por exemplo: “Ontem fui ao cinema com minha namorada”
· MEMÓRIA SEMÂNTICA
A memória semântica é uma memória explícita que se refere a conhecimentos factuais, compartilháveis com as outras pessoas. Por exemplo: “ Segunda Guerra Mundial começou em 1939”; “ raiz quadrada de 9 é 3”; “Love significa amor em inglês”
Memória implícita
A memória implícita refere-se ao aprendizado de como fazer as coisas. Expressa-se como melhora de desempenho
] em determinada atividade, que se dá em função de experiências prévias. É um tipo de memória automática e reflexa, que não pode ser expressa em palavras e que independe da recuperação consciente das experiências que produziram o aprendizado.
Há vários tipos de memória implícita: memória de procedimento, condicionamento clássico, condicionamento operante, aprendizagem não associativa e pré-ativação.
Memórias implícitas podem resultar da repetição de memórias explícitas. Por exemplo, dirigir um automóvel exige, quando se está aprendendo, que se sigam instruções que são recordadas conscientemente, tornando-se, depois, um procedimento automático.
MEMÓRIA DE PROCEDIMENTO
A memória de procedimento refere-se a práticas e habilidades motoras (andar de bicicleta, amarrar o sapato, tocar piano, escrever), perceptivas (montar quebra-cabeças, descobrir a solução de labirintos gráficos, ler) e cognitivas (usar e compreender regras gramaticais).
CONDICIONAMENTO CLÁSSICO
O condicionamento clássico é um conceito desenvolvido por Pavlov. Tem como base o pareamento de dois estímulos: o estímulo incondicionado (EI), que é forte e naturalmente bastante eficaz na produção de determinada resposta no animal – por exemplo, o alimento que causa a salivação; e o estímulo condicionado (EC), que é fraco ou neutro e ineficaz quanto a produzir a mesma resposta – por exemplo, uma campainha. Se a campainha for apresentada repetidas vezes antes do alimento, ela, mesmo na ausência deste, torna-se capaz de provocar a salivação no animal (resposta condicionada).
O que aconteceu foi que o EC se tornou um sinal antecipatório em relação ao EI. O condicionamento clássico permite ao animal fazer previsões sobre eventos no seu ambiente.
Um determinado padrão de resposta emocional, expressa comportamental ou fisicamente, pode ser aprendido por meio de condicionamento clássico e, assim, ser provocado por um estímulo neutro. Por exemplo, uma pessoa que sofreu um grave acidente de carro (situação traumática) e, naquele momento, estava ouvindo no rádio uma música agradável, pode passar a se sentir ansiosa toda vez que voltar a ouvir a música, mesmo que não a associe conscientemente com o acidente.
CONDICIONAMENTO OPERANTE
O conceito de condicionamento operante foi elaborado por Skinner e tem suas raízes na lei do efeito desenvolvida por Thorndike. O princípio básico desta forma de aprendizagem é que as ações que são recompensadas tendem a se repetir, enquanto as ações seguidas de consequências aversivas tendem a não se repetir. Nesse sentido, o reforço leva a um aumento da resposta, enquanto a punição causa uma redução da mesma. Assim, por exemplo, uma criança que ganha um brinquedo dos pais toda vez em que tira uma nota alta nas provas da escola provavelmente manterá o bom desempenho acadêmico; por outro lado, as travessuras de uma criança provavelmente se tornarão mais raras se ela ficar de castigo sempre que se comportar mal.
APRENDIZAGEM NÃO ASSOCIATIVA
Diferentemente do condicionamento clássico, na aprendizagem não associativa o animal é exposto a somente um estímulo (habituação) ou a dois estímulos que não guardam qualquer relação entre si (sensibilização).
A habituação é a forma mais simples de aprendizagem. Consiste em progressiva diminuição da resposta a estímulos inócuos repetitivos. Quando um estímulo é novo, ele produz uma resposta intensa, mas, não tendo qualquer consequência, o animal aprende a ignorá-lo. Por exemplo, na festa de Ano Novo, nos assustamos com o barulho dos primeiros fogos de artifício, mas logo depois nos acostumamos com eles.
A sensibilização consiste na intensificação das respostas a uma variedade de estímulos que ocorrem após um estímulo nocivo intenso. Por exemplo, após receber um beliscão doloroso, o animal aprende a fortalecer seus reflexos defensivos, e reagirá de forma vigorosa ao ser submetido a um estímulo inócuo, como uma estimulação tátil moderada.
PRÉ-ATIVAÇÃO
Na pré-ativação (ou facilitação), a exposição prévia ao estímulo favorece o seu reconhecimento posterior a partir de fragmentos dele. Algumas vezes é possível haver pré-ativação após uma única exposição ao estímulo. A pré-ativação representa maior facilidade no reconhecimento que se baseia na aparência e na forma do estímulo, e não no seu significado semântico.
A pré-ativação pode ser demonstrada em pacientes com distúrbios da memória explícita. Inicialmente é apresentada uma lista de palavras incomuns. Em seguida, os pacientes realizam um teste com palavras incompletas, em que eles têm que completar as letras que estão faltando (como no jogo da forca). O desempenho é melhor em relação a palavras que estavam na lista do que em relação a outraspalavras, mesmo eles não se lembrando conscientemente daquelas
· Com o avançar das neurociências, não se pode mais falar em memória como processo unitário. Devemos, sim, falar em memórias ou tipos específicos de memória. Distinguem-se esses tipos de acordo com o caráter consciente ou não consciente do processamento do conteúdo mnêmico e com as áreas e estruturas cerebrais envolvidas
· Tipos dependentes do caráter consciente ou não consciente do processo mnêmico (memória explícita/declarativa versus implícita/não declarativa)
· Segundo o caráter consciente ou não consciente do processo mnêmico, têm-se as memórias explícita e implícita.
· A memória explícita (memória declarativa) é relacionada ao conhecimento consciente, obtido geralmente com algum esforço. Esse tipo de memória é adquirido e evocado com plena intervenção da consciência (Izquierdo, 2002), incluindo as lembranças de fatos autobiográficos (memória autobiográfica). Um episódio como ter almoçado no último domingo com a avó pode ser lembrado com algum esforço e de forma consciente. A memória explícita pode ser de imagens visuais, palavras, conceitos ou eventos.
· A memória implícita (memória sem consciência ou não declarativa) é um tipo de memória que adquirimos e utilizamos sem que percebamos, sem consciência e, geralmente, sem esforço. É uma forma relativamente automática e espontânea. Ela pode incluir procedimentos (ver adiante, memória de procedimentos), como muitas habilidades motoras (andar de bicicleta, saber bordar, saber escovar os dentes), assim como conhecimentos gerais ancorados em palavras, que adquirimos e utilizamos sem perceber, como aprender e falar a língua materna.
A partir de pesquisas realizadas nos últimos 40 anos sobre a memória humana, descobriu-se que a memória implícita influi cotidianamente em nossas vidas, de formas mais ou menos sutis. Por exemplo, ao dirigir o carro para casa, podemos ouvir uma música no rádio e nela “viajar” ou submergir em um devaneio relacionado a um encontro amoroso, obstante, conseguimos continuar a conduzir e chegamos em casa. Mesmo sem perceber conscientemente, paramos nos semáforos vermelhos e seguimos o trajeto de casa, sem errar. É nossa memória implícita que nos possibilita isso.
Esse tipo de memória parece incluir a memória para informações mostradas à pessoa durante uma anestesia, pois, embora em sono farmacológico, ela pode registrar elementos do que é dito no ambiente. Além disso, parte das pessoas expostas repetidamente a publicidade comercial (beba Coca-cola!) responde a tal publicidade com comportamentos
 (preferência automática de pedir Coca-cola, em vez de um novo refrigerante, sem propaganda), sem se dar conta, muitas vezes, do porquê o fazem (Foster, 2011).
A memória implícita está envolvida, ainda, com as chamadas sensações de familiaridade. Vemos uma pessoa no ônibus, sabemos que a conhecemos (sensação de familiaridade), mas não localizamos de onde e quem exatamente ela é. Geralmente a pessoa é conhecida de um contexto diferente do ônibus (p. ex., é um antigo funcionário da escola de ensino fundamental, que raramente pega condução). Em testes de psicologia experimental, o construto memória implícita se torna evidente quando informações previamente captadas, mesmo de forma não consciente, afetam (no sentido de facilitar) o desempenho em testes de memória. Em geral, a memória implícita age integrada à memória explícita, ampliando seu poder.
O termo priming (a melhor tradução é aprimoramento de repetição) se refere a um tipo de memória implícita, importante no processo de recordação e execução de tarefas cognitivas.
Estímulos que já foram expostos ao sujeito, de forma consciente ou não consciente, são mais bem processados do que aqueles que nunca lhe foram expostos. Por exemplo, ter sido previamente exposto a uma lista de palavras contendo a palavra BOLA facilita o desempenho em testes de completar palavras quando aparece a tarefa de preencher B_L_ (esta é feita mais rapidamente do que as tarefas C_S_ ou P_D_R).
O priming também se verifica quando identificamos uma maçã, em meio a muitas imagens de objetos, mais rapidamente quando ela nos foi exposta antes (priming perceptivo e item-específico). Também se verifica quando identificamos mais rapidamente a palavra “maçã”, em meio a muitas palavras, quando fomos expostos previamente à palavra “fruta” (priming semântico e categorial). O priming ocorre sem que tenhamos a sensação subjetiva de reencontro com o estímulo, reforçando a ideia de que ele é um mecanismo da memória implícita.
Efeitos do priming se verificam, ainda, quando fragmentos de um conteúdo mnêmico amplo são evocados e, a partir deles, todo o resto é gradativamente recuperado. Assim, um músico toca ou ouve os primeiros dois ou três acordes de uma canção aparentemente esquecida e, de forma gradativa, a composição toda (e sua sequência de acordes e melodias) começa a ressurgir para ele. Do ponto de vista anatômico, o priming é um fenômeno predominantemente neocortical, participando dele as áreas pré-frontais e corticais associativas temporoparietoccipitais (Izquierdo, 2002).
Memórias, devaneios e viagem mental no tempo
O fenômeno chamado devaneio (mind wandering) tem muito a ver com a memória, tanto explícita como implícita. O devaneio ocorre quando soltamos a mente e relaxadamente construímos histórias e eventos mentais, variando ou inventando cenas e episódios, em relação tanto ao nosso passado como ao nosso futuro. A capacidade de mentalmente reviver o passado e imaginar possíveis futuros foi denominada viagem mental no tempo (mental time travel) (Suddendorf; Corballis, 2007). Trata-se de um processo essencialmente construtivo. Há ativação de várias áreas cerebrais, principalmente dos hipocampos e dos lobos frontais. A capacidade de fazer “viagens mentais no tempo” tem sido relacionada ao surgimento da linguagem no Homo sapiens, sendo importante também para formar memórias autobiográficas e para o funcionamento da teoria da mente.
São quatro os principais tipos de memória que correspondem a estruturas cerebrais diversas. Esses quatro tipos são afetados de forma diferente nas doenças e condições que diminuem ou destroem a memória (p. ex., demências). São, nesse sentido, as principais formas de memória de interesse à semiologia neurológica, psicopatológica e neuropsicológica (Izquierdo, 2002; Budson; Price, 2005). São eles:
1.Memória de trabalho
2.Memória episódica
3.Memória semântica
4.Memória de procedimentos
· A memória de trabalho (working memory) situa-se entre os processos e habilidades da atenção e os da memória imediata. São exemplos de memória de trabalho ouvir um número telefônico e retê-lo na mente para, em seguida, discá-lo, assim como, ao dirigir em uma cidade desconhecida, perguntar sobre um endereço, receber a informação e a sugestão do trajeto e, mentalmente, executar o itinerário de forma progressiva.
· A memória de trabalho é, de modo geral, uma memória explícita, consciente, que exige esforço. Para diferenciá-la da memória de curto prazo, deve-se realçar que a memória de trabalho é plenamente ativa, que realiza operações mentais de modo constante (por isso, “está trabalhando” constantemente).
· Ela representa um conjunto de habilidades que permite manter e manipular informações novas (acessando-as em face às antigas). 
· Tais informações (verbais ou visuoespaciais) são mantidas ativas, em operação (on-line), geralmente por curto período (poucos segundos até, no máximo, alguns minutos), a fim de serem manipuladas, com o objetivo de selecionar um plano de ação e realizar determinada tarefa. O conteúdo mnêmico deve ser utilizado imediatamente sob alguma forma de resposta.
· A memória de trabalho também é vista como uma gerenciadora da memória. Seu papel não é tanto formar arquivos, mas, antes, o de analisar e selecionar as informações que chegam constantemente e compará-las com as existentes nas demais memórias, de curta e de longa duração. Esse processo requer mecanismos neurais adequados à seleção de informações pertinentes,mantendo-as on-line por breve período, até que a decisão e a resposta adequada sejam tomadas.
· Investigações têm indicado que a memória de trabalho é composta por três componentes: alça fonológica, esboço visuoespacial e sistema executivo. O esboço visuoespacial realiza armazenamento temporário e manipulação das imagens. A alça fonológica utiliza códigos articulatórios e depósitos fonológicos para sintetizar e operacionalizar as informações. O sistema executivo faz a mediação da atenção e das estratégias para coordenar os recursos cognitivos entre a alça fonológica e o esboço visuoespacial (Foster, 2011).
· As regiões corticais pré-frontais são importantes para a integridade da memória de trabalho. Nas tarefas verbais, há maior envolvimento das áreas pré-frontais esquerdas, assim como das áreas de Broca (frontal esquerda inferior) e de Wernicke (temporal esquerda superior). Nas tarefas visuoespaciais (seguir mapas mentalmente, sair de labirintos gráficos e montar quebra-cabeças), há maior implicação das áreas pré-frontais direitas, assim como de zonas visuais de associação do carrefour temporoparietoccipital direito.
· Quando o córtex temporal é lesado, há prejuízo da memória de trabalho visual (mas a memória de trabaho espacial é preservada); quando há lesão dos lobos parietais, ocorre o oposto. Pacientes com lesões nas áreas cerebrais associadas aos conhecimentos semânticos (sentido das palavras), como o córtex dos lobos temporais laterais e temporoparietais, têm prejuízos nos desempenhos da memória de trabalho verbal.
Observa-se inicialmente o grau de habilidade do paciente de prestar atenção e se concentrar. Particularmente importante é a dificuldade em realizar novas tarefas que incluam a execução de várias etapas distintas em uma sequência após instrução.
Um teste simples é aquele incluído no Teste Minimental, quando se solicita ao paciente que realize a tarefa: 
“Veja esta folha de papel em minha mão; quero que pegue este papel com sua mão direita, que o dobre no meio e, depois, o coloque no chão”.
Também são formas de testar a memória de trabalho solicitar que uma pessoa repita números em sequência direta (a pessoa sem alterações repete de 5 a 8 dígitos; 4 é resultado limítrofe; e 3 ou menos dígitos, resultado alterado) e sequência inversa (normal de 4 a 5 dígitos; 3, resultado limítrofe; e 2 ou menos dígitos, alterado). Pode-se igualmente testar a memória de trabalho de natureza visuoespacial, utilizando-se labirintos gráficos e quebra-cabeças (Howieson; Loring, 2004; Lezak, 2012).
De modo geral, todas as condições que afetam as regiões pré-frontais causam alteração da memória de trabalho. Elas ocorrem em distintas condições clínicas, mas sobretudo nas demências, como:
1.demência frontotemporal (DFT), sobretudo na variante frontal da DFT
2.demência de Alzheimer (sobretudo na varitante frontal desta demência)
3.demências vasculares e demência com corpos de Lewy
A memória de trabalho pode também estar comprometida na esclerose múltipla e no traumatismo craniano. Na demência de Alzheimer, o componente “sistema executivo” parece ser o que mais está prejudicano na memória de trabalho.
Em quadros psicopatológicos como esquizofrenia, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade e transtorno obsessivo-compulsivo, também se verificam alterações da memória de trabalho. No envelhecimento normal, ocorrem frequentemente dificuldades, de leves a moderadas, na memória de trabalho.
Trata-se de memória explícita, de médio e longo prazos, relacionada a eventos específicos da experiência pessoal do indivíduo, ocorridos em determinado contexto. Relatar o que foi feito no último fim de semana é um típico exemplo de memória episódica. 
Ela corresponde a eventos específicos e concretos, comumente autobiográficos, bem circunscritos em determinado momento e local.
 Refere-se, assim, à recordação consciente de fatos reais. 
A perda da memória episódica, em geral, se evidencia para eventos autobiográficos recentes, mas, com o evoluir da doença (p. ex., doença de Alzheimer), pode incluir elementos mais antigos. Nesse sentido, a perda de memória episódica obedece à lei de Ribot (perdem-se primeiro os elementos recentemente adquiridos e, depois, os mais antigos).
Esse tipo de memória depende, em essência, de mecanismos relacionados àsregiões da face medial dos lobos temporais, particularmente o hipocampo e os córtices entorrinal e perirrinal. Quando tais áreas se deterioram, por exemplo, com o avançar da demência de Alzheimer, o paciente perde totalmente a capacidade de fixar e lembrar eventos ocorridos há poucos minutos ou horas, inclusive situações marcantes e significativas para ele. Os pacientes com síndrome de Wernicke-Korsakoff têm déficits graves na memória episódica, uma condição relacionada a danos no diencéfalo, primariamente nos corpos mamilares, no trato mamilo-talâmico e no tálamo anterior.
Respeitando a lei de Ribot, a memória remota de eventos antigos permanece mais tempo sem alterações. O hipocampo é um depósito transitório de memórias, uma estação de transferência de elementos recentemente registrados para um arquivo mais permanente de lembranças, localizado de modo difuso em amplas áreas do córtex dos distintos lobos cerebrais. A memória episódica interage constantemente com a memória semântica (de conhecimentos gerais e conceitos; ver adiante), contrastando ou se articulando com ela.
Suspeita-se de alteração da memória episódica quando se nota que o sujeito vai se tornando incapaz de reter e lembrar informações e experiências recentes de maneira correta e acurada. 
Um modo simples de fazer um primeiro rastreamento sobre a memória episódica de uma pessoa é contar uma pequena história para ela e, alguns minutos depois, pedir que a reconte.
Deve-se entrevistar o paciente investigando a evolução temporal das falhas de memória.
 Nesse sentido, o relato de parentes próximos e cuidadores é essencial, pois o indivíduo geralmente não tem crítica de seu estado cognitivo e não costuma perceber suas perdas. Um modo prático de inquirir parentes e cuidadores é perguntar se, em comparação a alguns anos atrás, o paciente tem agora mais dificuldades em se lembrar de coisas que acontecem recentemente com ele.
É importante, para avaliar o significado da alteração da memória episódica, que sejam investigadas outras áreas cognitivas além da memória (como linguagem, atenção, habilidades visuoespaciais e funções executivas). Por fim, devem ser examinados sinais neurológicos focais e alterações de possíveis doenças físicas sistêmicas.
As perdas de memória episódica ocorrem principalmente nos transtornos neurocognitivos, sobretudo na demência de Alzheimer. Nesses casos, os déficits de memória instalam-se de forma lenta e progressiva. Também nos transtornos neurocognitivos especificamente associados à memória, como na síndrome de Wernicke-Korsakoff, ocorre prejuízo marcante da memória episódica.
Na demência com corpos de Lewy, embora se verifiquem déficits importantes nas funções executivas frontais, há preservação da memória episódica (Simard et al., 2000).
Até há pouco tempo, considerava-se que a memória episódica estaria relativamente preservada na DFT. Entretanto, estudos recentes indicam que ela pode estar significativamente prejudicada, sobretudo na variante comportamental dessa doença (Wong et al., 2014). 
Também é relatado prejuízo da memória episódica em condições como esquizofrenia, transtorno dissociativo (aqui, a dificuldade é na evocação da memória episódica) e doença de Parkinson (Pause et al., 2013).
Esse tipo de memória se refere ao aprendizado, à conservação e à utilização do arquivo geral de conceitos e conhecimentos do indivíduo (os chamados conhecimentos gerais sobre o mundo). 
Assim, conhecimentos como a cor do céu (azul) ou de um papagaio (verde), ou quantos dias há na semana (sete), são de caráter geral e se cristalizam por meio da linguagem, ou seja, também são de caráter semântico. Assim como a episódica, a memória semântica é frequentemente explícita (mas pode ser, eventualmente,implícita). 
Ela é, enfim, a representação de longo prazo dos conhecimentos que temos sobre o mundo, entre eles o significado das palavras, dos objetos e das ações.
Também, cabe assinalar, a memória semântica diz respeito ao registro e à retenção de conteúdos em função do significado que têm. 
Ela é um componente da memória de longo prazo que inclui os conhecimentos de objetos, fatos, operações matemáticas, assim como das palavras e seu uso. A memória semântica é, de modo geral, compartilhada socialmente, reaprendida de forma constante, não sendo temporalmente específica (Dalla Barba et al., 1998).
A contraposição desses dois tipos de memória (episódica e semântica) exemplifica-se da seguinte forma: lembrar como foi um almoço com os avós, em Belo Horizonte, há três semanas, depende do sistema de memória episódica. Já o conhecimento do significado das palavras “almoço”, “Belo Horizonte”, “avós”, etc., depende da memória semântica.
Embora esses dois tipos de memória tenham certa independência, eles constantemente interatuam. Memórias episódicas são convertidas, ao longo do tempo e por exposição repetida, em memórias semânticas.
A memória semântica previamente adquirida é muitas vezes preservada em pacientes que apresentam graves alterações no sistema de memória episódica. Indivíduos com síndrome de Wernicke-Korsakoff, por exemplo, têm grave déficit de memória episódica, mas podem ter a memória semântica preservada.
A memória semântica, em acepção restrita, corresponde às capacidades de nomeação e categorização. Depende, de forma estreita, das regiões inferiores e laterais dos lobos temporais, sobretudo no hemisfério esquerdo (diferentemente da memória episódica, que depende das regiões mediais desses lobos, sobretudo dos hipocampos).
Pesquisam-se alterações de memória semântica verificando-se a dificuldade do paciente em tarefas como nomear itens cujos nomes ele previamente sabia (mostrar um relógio, uma caneta e uma régua e pedir que o indivíduo os nomeie).
 Deve-se diferenciar as dificuldades leves e benignas, como lembrar o nome de pessoas ou outros nomes próprios (muito comuns em adultos de meia-idade e idosos), da verdadeira perda da capacidade de lidar com informação semântica.
Pacientes com disfunções leves na memória semântica têm capacidade reduzida em testes de geração de palavras (p. ex., solicitar ao indivíduo que nomeie o maior número possível de animais em 1 minuto). 
Aqueles com alterações mais avançadas na memória semântica tipicamente revelam déficits de duas vias na nomeação, isto é, são incapazes de dizer o nome de um item quando este lhes é mostrado e de descrever um item cujo nome lhes é apresentado. 
Os pacientes com déficits de memória semântica mais avançada também apresentam empobrecimento marcante de conhecimentos gerais (não são capazes de citar algumas cidades do Brasil, dizer quem é o atual presidente do País, dizer a cor do papagaio, etc.).
Na demência de Alzheimer, há alterações pronunciadas da memória semântica. Isso ocorre devido à deterioração das regiões mediais e ventrais dos lobos temporais e de regiões temporoparietais do hemisfério esquerdo.
Na DFT, na variante que afeta mais os lobos temporais (variante semântica da DFT), ocorre significativa perda da memória semântica, o que leva a dificuldades nas tarefas de nomeação e compreensão de palavras isoladas, além de empobrecimento dos conhecimentos gerais (condição descrita por alguns autores como demência semântica). Na variante comportamental da DFT (que afeta mais os lobos frontais), a memória semântica pode estar menos comprometida.
Também na demência com corpos de Lewy, embora se verifiquem déficits significativos nas funções executivas frontais, há relativa preservação da memória semântica (Simard et al., 2000).
Trata-se de um tipo de memória automática, não consciente. Exemplos desse tipo de memória são habilidades motoras e perceptuais mais ou menos complexas (andar de bicicleta, digitar no computador, tocar um instrumento musical, bordar, etc.), habilidades visuoespaciais (como a capacidade de aprender soluções de labirintos e quebra-cabeças) e habilidades automáticas relacionadas ao aprendizado de línguas (regras gramaticais incorporadas na fala automaticamente, decorar a conjugação de verbos de uma língua estrangeira, etc.).
A memória de procedimentos, de modo geral, é implícita e não declarativa, mas, durante a aquisição da habilidade, pode ser explícita na fase de aprendizado, como quando, por exemplo, se aprende a dirigir um carro seguindo orientações verbais. Na maioria das vezes, a memória de procedimentos é implícita, pois manifesta-se tipicamente por ações motoras e desempenho de atividades, e não pela expressão de palavras (tornando-se consciente apenas com esforço).
Aqui, a memorização ocorre de forma lenta, por meio de repetições e múltiplas tentativas. A localização da memória de procedimentos está relacionada com o sistema motor e/ou sensorial específico envolvido na tarefa. 
As principais áreas envolvidas são a área motora suplementar (lobos frontais), osnúcleos da base (sobretudo o striatum)e ocerebelo.
Suspeita-se da presença de alterações da memória de procedimentos quando o indivíduo apresenta ou perda de habilidades motoras ou visuoespaciais previamente aprendidas, ou grande dificuldade em aprender novas habilidades. 
Por exemplo, o paciente pode perder a habilidade de escrever à mão ou de digitar em um teclado, de tocar um instrumento musical, de pregar um botão ou de chutar uma bola. Eventualmente, ele pode reaprender essas habilidades, mas, para isso, necessita de ordens explícitas (verbais, conscientes) para realizar cada etapa da habilidade. Em consequência, um paciente com lesão no sistema de memória de procedimentos pode nunca mais readquirir as habilidades motoras automáticas que pessoas saudáveis realizam sem perceber.
Por fim, aqueles cuja memória episódica foi devastada (quadros graves de demência de Alzheimer ou síndrome de Wernicke-Korsakoff) podem ter ganhos relativos em um processo de reabilitação que lance mão do sistema de memória de procedimentos preservada e, assim, aprender novas habilidades (Oudman et al., 2015).
A doença de Parkinson (assim como a síndrome de Parkinson por causas vasculares, tumorais, etc.) é a condição mais frequente em que se observa perda da memória de procedimentos. Outras doenças que comprometem a memória de procedimentos são doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva e degeneração olivopontocerebelar. Também tumores, acidentes vasculares cerebrais (AVCs), hemorragias, degenerações e outras lesões nos núcleos da base ou no cerebelo (degeneração cerebelar) podem prejudicar a memória de procedimentos.
Pacientes nas fases iniciais da doença de Parkinson e da coreia de Huntington (assim como na degeneração olivopontocerebelar e na paralisia supranuclear progressiva) apresentam desempenho quase normal em testes de memória episódica, mas revelam acentuada incapacidade de aprender novas habilidades motoras, visuoespaciais e linguísticas.
Para as demências vasculares, inclusive a demência após AVC, os tipos de memória comprometidos (de trabalho, episódica, semântica ou de procedimentos) dependem muito de fatores como tipo de AVC, volume, número de AVCs e localização das lesões vasculares. 
Portanto, as perdas de memória nas demências vasculares são muito heterogêneas (Kalaria et al., 2016).
De modo geral, esse tipo de memória não fica gravemente prejudicado na demência de Alzheimer, apresentando-se mais deteriorado (sobretudo como perda da capacidade de aprendizado motor) em outras doenças degenerativas que envolvem habilidades psicomotoras.
· Em alguns pacientes em mania ou hipomania, representações (elementos mnêmicos) afluem rapidamente, uma tempestade de informações ou imagens, ganhando em número, perdendo, porém, em clareza e precisão. A hipermnésia, nesses casos, traduz mais a aceleração geral do ritmo psíquico que uma alteração propriamente da memória (Nobre de Melo, 1979).
· Há outro tipo de hipermnésia,chamada hipermnésia para memória autobiográfica. Trata-se de um fenômeno raro, no qual o indivíduo tem uma memória autobiográfica quase perfeita (Parker et al., 2006).
· Foi estudado detalhadamente o caso de HK, um rapaz de 20 anos, cego de nascença, que apresentava hipermnésia autobiográfica. Sua memória para detalhes de vários eventos de sua vida passada era profunda e minuciosa, quase perfeita. Por meio de várias fontes, a memória de HK foi checada em relação ao diário de sua avó, entrevistas com vários familiares e registros de prontuários médicos do hospital onde ele era tratado, revelando-se altamente fidedigna (Ally et al., 2013).
· HK apresentava, em relação a controles, hipertrofia da amígdala direita (de cerca de 20%) e conectividade aumentada entre a amígdala e o hipocampo (10 vezes acima do desvio-padrão). A hipermnésia autobiográfica é considerada um fenômeno complexo, dependente de intricada interação entre memória episódica, memória semântica, habilidades visuoespaciais, memória para emoções, viagem mental no tempo, teoria da mente e funções executivas. Embora muito rara, ela fornece elementos valiosos para a compreensão da memória autobiográfica.
Hipermnésia anterógrada
· A hipermnésia anterógrada (de fixação) também é chamada de hipertrofia de memória. 
· Consiste em capacidade exagerada de armazenamento de novas informações. 
· Geralmente está restrita a uma habilidade específica: memorizar uma grande quantidade de números ou nomes; reproduzir na íntegra uma música ou um texto extenso após terem sido ouvidos uma única vez; ou efetuar cálculos matemáticos muito complexos.
· Pode ocorrer em pessoas normais, porém é mais frequente em indivíduos com retardo mental e, mais ainda, em autistas – entre os quais a maioria apresenta também retardo mental. 
· A associação entre o baixo nível intelectivo e a hipermnésia observada nesses indivíduos originou a expressão idiota sábio (idiot savant), criada por J. Langdon Down em 1887. 
· A memorização se dá de forma mecânica, em geral sem que haja uma compreensão do significado do que está sendo fixado. 
· O próprio Down relata o caso de um indivíduo que, após uma única leitura de um livro, era capaz de recitar de cor todo o seu conteúdo. Já Oliver Sacks (2000) descreve a capacidade de um rapaz autista de desenhar com incrível precisão e riqueza de detalhes prédios e lugares que tinha observado apenas rapidamente anos antes.
Hipermnésia retrógrada
· A hipermnésia retrógrada (de evocação) pode ser observada na síndrome maníaca (primária ou secundária). Ocorre um excesso de recordações em breve espaço de tempo. Embora mais numerosas, as lembranças em geral são pouco claras e precisas, não havendo controle voluntário sobre elas. Além disso, há ao mesmo tempo hipomnésia de fixação.
· Outra forma de hipermnésia de evocação é a memória panorâmica – ou ecmnésia, como querem alguns autores –, observada em pessoas que estão na iminência de morrer. Durante segundos ou poucos minutos passam pela mente do indivíduo sua vida inteira ou os acontecimentos mais importantes, como se fosse um filme projetado com enorme velocidade.
· Uma terceira forma de hipermnésia de evocação pode ser encontrada em estados crepusculares epilépticos e histéricos, no transe hipnótico, no sonho, no delirium e na intoxicação por alucinógenos. Consiste em um súbito ressurgimento de recordações que estavam aparentemente esquecidas ou em uma alteração transitória em que certos eventos autobiográficos são recordados de forma mais vívida, detalhada e exata do que o habitual. Leme Lopes (1980) usou o termo acromnésia para designar esse fenômeno.
Hipermnésia lacunar
Hipermnésia lacunar 
A hipermnésia lacunar é observada em pacientes com transtorno de pânico, especialmente em relação à rememoração do primeiro ataque; e no transtorno de estresse pós-traumático, em relação ao evento traumático.
Hipermnésia seletiva
A hipermnésia seletiva ocorre na depressão, quanto a fatos dolorosos ou que despertem o sentimento de culpa; na mania, quanto a sucessos e realizações pessoais; e nos quadros delirantes, quanto a fatos que pareçam confirmar o seu juízo patológico.
· Denomina-se amnésia, de forma genérica, a perda da memória, seja da capacidade de fixar, seja da capacidade de manter e evocar antigos conteúdos mnêmicos.
· Em relação às amnésias associadas à memória episódica autobiográfica, cabe citar a Lei da regressão mnêmica, de Théodule Ribot (1839-1916), formulada em seu livro Les Maladies de la Mémoire, de 1881.
· Apesar de ter sido formulada há mais de um século, ela pode ser ainda de utilidade (Harand et al., 2012). Segundo a lei de Ribot (atualmente denominada temporally graded amnesia), no indivíduo que sofre uma lesão ou doença cerebral, sempre que esse processo patológico atinja seus mecanismos mnêmicos de codificação, armazenamento e recordação, a perda dos elementos da memória (esquecimento) segue algumas regularidades:
1.O sujeito perde as lembranças e seus conteúdos na ordem e no sentido inverso que os adquiriu.
2.Consequência do item anterior, ele perde primeiro elementos recentemente adquiridos e, depois, os mais antigos.
3.Perde primeiro elementos mais complexos e, depois, os mais simples.
4.Perde primeiro os elementos mais estranhos, menos habituais e, só posteriormente, os mais familiares.
· Em relação aos processos fisiopatológicos, as amnésias podem ser divididas em dois grandes grupos: psicogênicas ou dissociativas e orgânicas.
Amnésia (hipomnésia) anterógrada
A amnésia (hipomnésia) anterógrada também é denominada amnésia (hipomnésia) de fixação. Consiste na impossibilidade (ou dificuldade) de formar novas lembranças de longo prazo – de adquirir novas informações – a partir do momento em que o agente patogênico atuou como tal.
Primariamente ocorre no transtorno amnésico e nos quadros demenciais. Ocorre ainda nos quadros de delirium e estados crepusculares, em função de estarem prejudicadas a atenção e a apreensão da realidade (apercepção); nos estados de ansiedade e de agitação psicomotora (incluindo a mania), que estão relacionados a uma diminuição na capacidade de concentração; na maioria dos pacientes com retardo mental grave, em virtude de uma lesão cerebral, que em geral está presente, e de uma dificuldade de apercepção; e na depressão, graças ao prejuízo na atenção provocado pelo desinteresse. Nos blackouts, que são lacunas de memória referentes a episódios de embriaguez alcoólica, o distúrbio se dá na fixação.
Indivíduos com hipomnésia anterógrada frequentemente perdem objetos, pois não sabem onde os colocaram; não conseguem guardar recados que deveriam transmitir; esquecem-se dos nomes e das faces de pessoas que acabaram de conhecer; perdem-se na rua, pois não se lembram por onde passaram antes de chegar ali; e têm dificuldade em registrar a data corrente.
Amnésia (hipomnésia) retrógrada
A amnésia (hipomnésia) retrógrada também é conhecida como amnésia (hipomnésia) de evocação. Refere-se à impossibilidade (ou dificuldade) de recordar eventos anteriores à atuação do fator causal do distúrbio mnêmico; não se consegue recuperar memórias de longo prazo, as quais tinham sido adequadamente fixadas.
A amnésia retrógrada afeta mais a recordação de eventos recentes do que de remotos. Uma forma pura de amnésia retrógrada, isto é, não associada à amnésia anterógrada, é rara. Ocorre principalmente em quadros dissociativos histéricos, sendo encontrada ainda em traumatismos cranioencefálicos, na intoxicação por monóxido de carbono e em lesões talâmicas.
Amnésia (hipomnésia) retroanterógrada
A amnésia (hipomnésia) retroanterógrada também é denominada mista ou de fixaçãoevocação. É a forma mais comum. É característica dos quadros demenciais e do delirium, podendo ocorrer, ainda, após um traumatismo cranioencefálico ou uma aplicação de eletroconvulsoterapia.
Amnésia (hipomnésia) generalizada
Na amnésia (hipomnésia) generalizada estão afetadas todas as recordações de grande parte do passado, compreendendo os últimos meses ou anos, ou mesmo a vida inteira. Trata-se de umtipo pouco frequente de distúrbio mnêmico.
A amnésia (hipomnésia) generalizada pode ocorrer em seguida a um grave traumatismo cranioencefálico, em fase terminal de demência e em transtornos dissociativos histéricos (como a fuga psicogênica).
Amnésia (hipomnésia) lacunar
A amnésia (hipomnésia) lacunar também é chamada localizada. Aqui a falha de memória abrange especificamente determinado espaço de tempo, de limites relativamente precisos, durante o qual houve um prejuízo na capacidade de fixação. Todos os eventos anteriores e posteriores a esse período foram normalmente fixados e são normalmente evocados.
Ocorre posteriormente a um estado de coma (como nas crises convulsivas do tipo grande mal) ou de delirium, a estados crepusculares epilépticos e histéricos, graves agitações maníacas ou psicóticas, um ataque de pânico ou um evento psicológico traumático.
Amnésia (hipomnésia) seletiva
A amnésia (hipomnésia) seletiva também é chamada de sistemática. Aqui o que as lembranças têm em comum é o seu conteúdo e significado afetivo. É observada em quadros dissociativos histéricos (como a amnésia psicogênica).
Um exemplo de amnésia seletiva, que também serve para caracterizar a amnésia retrógrada pura, seria o seguinte: uma moça briga com o namorado e, depois disso, quando o reencontra, não é mais capaz de reconhecê-lo. Além disso, não consegue se lembrar de nenhum evento em que os dois estiveram juntos.
· Nas amnésias dissociativas, ou psicogênicas, há perda de elementos mnêmicos seletivos, os quais podem ter valor psicológico específico (simbólico, afetivo). O indivíduo esquece, por exemplo, uma fase ou um evento de sua vida (que teve um significado especial para ele), mas consegue lembrar de tudo que ocorreu “ao seu redor”. É quase sempre uma amnésia retrógrada (ver adiante). A amnésia dissociativa pode surgir em sequência a um episódio de trauma emocional e/ou relacionada a fuga dissociativa (quando o indivíduo foge de sua casa, em estado dissociativo).
· Já nas amnésias orgânicas, a perda de memória é geralmente menos seletiva, em relação ao conteúdo emocional e/ou simbólico do material esquecido, do que na amnésia psicogênica. Em geral, perde-se primeiramente a capacidade de memorização de fatos e eventos recentes, e, em estados avançados da doença (geralmente demência), o indivíduo passa gradualmente a perder conteúdos mais antigos.
Amnésia anterógrada e retrógrada
· Na amnésia anterógrada, o indivíduo não consegue mais fixar elementos mnêmicos a partir do evento que lhe causou o dano cerebral. Por exemplo, ele não lembra o que ocorreu nas semanas (ou meses) seguintes a um trauma craniencefálico.
 A amnésia anterógrada é um distúrbio-chave e bastante frequente na maior parte dos distúrbios neurocognitivos, transtornos de base orgânica.
· Já na amnésia retrógrada (verificável na amnésia dissociativa), o indivíduo perde a memória para fatos ocorridos antes do início do transtorno (ou trauma). Sua ocorrência, sem amnésia anterógrada, é observada em quadros dissociativos (psicogênicos), como a amnésia dissociativa e a fuga dissociativa (Othmer, 1994).
De modo geral, é comum, após trauma craniencefálico, a ocorrência de amnésias retroanterógradas, ou seja, déficits de fixação para o que ocorreu dias, semanas ou meses antes e depois do evento patógeno.
As alterações qualitativas da memória envolvem sobretudo a deformação do processo de evocação de conteúdos mnêmicos previamente fixados. O indivíduo apresenta lembrança deformada que não corresponde à sensopercepção original. Os principais tipos de paramnésias são:
1.Ilusões mnêmicas. 
Nesse caso, há o acréscimo de elementos falsos a elementos da memória de fatos que realmente aconteceram. Por isso, a lembrança adquire caráter fictício. Muitos pacientes informam sobre seu passado indicando claramente deformações marcantes de lembranças reais: “Tive 20 filhos com minha mulher” (teve, de fato, 4 filhos com ela, mas não 20). Se não for uma deformação marcante, é difícil diferenciar a ilusão mnêmica do processo normal de recordação (pois a memória é um processo construtivo, que se refaz e modifica normalmente). As ilusões mnêmicas podem ocorrer na esquizofrenia, no transtorno delirante e, menos frequentemente, nos transtornos da personalidade (borderline, histriônica, esquizotípica, etc).
2.Alucinações mnêmicas. 
São criações imaginativas, dotadas de sensorialidade, marcadamente com a aparência de lembranças ou reminiscências que não correspondem a qualquer elemento mnêmico, a qualquer lembrança verdadeira. Podem surgir de modo repentino, sem corresponder a qualquer acontecimento. Ocorrem principalmente na esquizofrenia e em outras psicoses.
As ilusões e as alucinações mnêmicas constituem, muitas vezes, o material básico para a formação e a elaboração de delírios (delírio imaginativo ou delírio mnêmico).
Confabulações (ou fabulações) (Dalla Barba; La Corte, 2015)
Confabulações são produções de relatos, narrativas e ações que são involuntariamente incongruentes com a história passada do indivíduo, com sua situação presente e futura. As confabulações são caracterizadas por três aspectos básicos:
1.Elas são memórias ou recordações falsas; a falsidade repousa ou no seu conteúdo, ou no seu contexto.
2.A pessoa que confabula não sabe da falsidade de suas recordações.
3.Confabulações são recordações plausíveis, ou seja, elas se parecem com o que poderia ter acontecido, mas que não aconteceu.
As chamadas confabulações de embaraço são produzidas e estimuladas quando, na entrevista, se pergunta “se lembra de um encontro que tivemos há dois anos, em uma festa, em seu bairro?” ou “o que você fez no domingo anterior?”. A pessoa premida pela pergunta, sem perceber suas dificuldades de memória, passa a relatar fatos falsos relacionados às perguntas; plausíveis, mas falsos.
Tradicionalmente, a psicopatologia considerou por muitas décadas que as confabulações eram formadas por elementos da imaginação do sujeito que completariam artificialmente lacunas de memória. Essas lacunas ou falhas seriam produzidas por déficit da memória de fixação, sobretudo da memória episódica. Além do déficit de fixação, a pessoa não seria capaz de reconhecer como falsas as imagens produzidas pela fantasia. As confabulações seriam, portanto, invenções involuntárias, produtos da imaginação do paciente, que preencheriam um vazio da memória.
Atualmente, outras teorias têm sido propostas. Não cabe aqui apresentá-las detalhadamente. Algumas enfatizam a deslocação temporal das memórias, outras chamam atenção a déficits na monitoração das fontes de memórias (Dalla Barba, 1993). Outras, ainda, afirmam que as confabulações, sendo memórias falsas, mas plausíveis, se baseiam em lembranças de eventos pessoais que se repetiram, mas que são erroneamente associadas a eventos específicos e únicos falsos (Shakeel; Docherty, 2015).
As confabulações ocorrem principalmente na síndrome de Wernicke-Korsakoff, frequentemente secundária ao alcoolismo crônico associado a déficit de tiamina (vitamina B1). Elas também podem ocorrer em traumatismo craniencefálico, encefalites que implicam os lobos temporais (como a encefalite herpética), intoxicação por monóxido de carbono, aneurisma da artéria comunicante anterior e doença de Alzheimer. No passado, pensava-se que ela praticamente só ocorria em transtornos psico-orgânicos; entretanto, constatou-se que também pode ocorrer, não muito raramente, na esquizofrenia (ver revisão em Shakeel; Docherty, 2015).
As alterações anatômicas relacionadas às confabulações compreendem lesões nos corpos mamilares, no núcleo dorsomedial do tálamo, assim como no córtex orbitofrontal. Entretanto, cerca de outras 20 áreas lesadas já foram associadas às confabulações, indicando a complexidade de sua fisiopatologia (Dalla Barba; La Corte, 2015).
Alguns autores (Alonso-Fernández, 1976; Sims, 2001) classificam como alteração qualitativa da memória (talvez por sua semelhança com as confabulações) a pseudologia fantástica, ou mentira patológica (histórias e construções fantasiosas, extensas e geralmentemescladas com a realidade, experimentadas com tanta intensidade que o sujeito quase crê nelas). 
Embora tal fenômeno possa utilizar elementos do passado, este não é o capítulo mais adequado para situá-lo. 
Criptomnésias
Trata-se de um falseamento da memória, em que as lembranças aparecem como fatos novos ao paciente, que não as reconhece como lembranças, vivendo-as como uma descoberta. Por exemplo, um indivíduo com demência (como do tipo Alzheimer) conta aos amigos uma história muito conhecida como se fosse inteiramente nova, mas que, há poucos minutos, foi relatada por outra pessoa do grupo.
Ecmnésia
Trata-se da recapitulação e da revivescência intensa, abreviada e panorâmica da existência, uma recordação condensada de muitos eventos passados, que ocorre em breve período. Na ecmnésia, o indivíduo tem a vivência perceptiva de visão de cenas passadas, como forma depresentificação do passado. Esse tipo de ecmnésia pode ocorrer em alguns pacientes com crises epilépticas.
O fenômeno denominado visão panorâmica da vida, associado às chamadas experiências de quase-morte, é, de certa forma, um tipo de ecmnésia, que ocorre geralmente associado à iminência da morte por acidente (sobretudo afogamento, sufocamento ou intoxicação). Quando a ecmnésia ocorre associada à proximidade da morte, alguns indivíduos que sobreviveram relatam ter visto um túnel, uma luz forte e uma névoa luminosa, associados a essa visão de “filme condensado da própria vida”.
Lembrança obsessiva
A lembrança obsessiva, também denominada ideia fixa ou representação prevalente, manifesta-se como o surgimento espontâneo de imagens da memória ou conteúdos ideativos do passado que, uma vez instalados na consciência, não podem ser repelidos voluntariamente pelo indivíduo. A imagem da memória, embora reconhecida como indesejável, reaparece de forma constante e permanece, como um incômodo, na consciência do paciente. Manifesta-se em indivíduos com transtornos do espectro obsessivo-compulsivo.
Alomnésia
A alomnésia também é conhecida como ilusão de memória, por se tratar de uma alteração análoga à que ocorre na sensopercepção. Aqui as recordações de um evento real são deturpadas, distorcidas pelo indivíduo de forma involuntária.
Ocorre em pessoas normais e em situações patológicas: no delirium, na demência, no transtorno amnésico e nos estados crepusculares, associada a alterações quantitativas da memória; na mania e na melancolia, por influência do afeto dominante; e, ainda, na esquizofrenia e no transtorno delirante, como expressão do conteúdo dos delírios.
Paramnésia
A paramnésia também é conhecida como alucinação de memória, por se tratar de uma alteração análoga à que ocorre na sensopercepção. Trata-se da recordação de algo que de fato não ocorreu, de uma falsa lembrança, embora para o paciente ela seja verdadeira.
Pode ocorrer na esquizofrenia, em virtude da atividade delirante. Foi o caso de uma paciente que, embora estivesse internada havia vários anos, relatou que na véspera tinha voltado para casa e matado muitos bandidos, acreditando ser uma policial.
Na pseudologia fantástica (ver Capítulo 13, Imaginação) ocorrem muitas paramnésias, mas nesse caso o indivíduo passa a acreditar na veracidade das próprias mentiras.
A fabulação (ou confabulação) seria um tipo especial de paramnésia. Fabulação é um termo em geral utilizado para designar as alucinações de memória que ocorrem em quadros amnésicos de origem orgânica como no transtorno amnésico, na demência e no delirium. Foi um termo criado por Kraepelin, mas a alteração já havia sido descrita por Korsakoff na síndrome que recebeu o seu nome (ver adiante). Um exemplo de fabulação seria o de um velhinho, internado há vários anos em um asilo, que conta que foi visitado pelo filho na véspera, quando na verdade este não aparecia por lá há meses.
Bonhoeffer acreditava que a fabulação consistia no preenchimento de lacunas de memória: o paciente, ao ser indagado sobre o que havia feito na véspera, por exemplo, perceberia a própria dificuldade cognitiva e responderia com as primeiras ideias que lhe viessem à mente, tentando, assim, evitar uma situação embaraçosa para si mesmo. Outra explicação para as fabulações é que elas estejam pelo menos em parte relacionadas a um deslocamento temporal de eventos reais: o que o paciente relata realmente aconteceu, só que em passado mais remoto.
Falsas memórias não raramente são vivenciadas por pessoas normais. Muitas vezes, são mais ricas em detalhes e mais vívidas do que memórias verdadeiras. Mesmo situações traumáticas que jamais aconteceram podem ser falsamente recordadas. Falsas memórias surgem espontaneamente ou são o resultado de influência externa, de sugestão por parte de outra pessoa. Crianças pequenas são especialmente suscetíveis ao desenvolvimento de falsas memórias, pois são mais sugestionáveis. Diversos estudos experimentais realizados com voluntários adultos evidenciaram o quão fácil é implantar falsas memórias (Stein, 2010).
Déjà vu e jamais vu
No déjà vu (já visto), o indivíduo tem uma sensação de familiaridade diante de uma situação (ou objeto) inteiramente nova, como se ele já a houvesse vivenciado anteriormente. É muito comum, quando vamos a um lugar pela primeira vez, a sensação de que estivemos lá antes. No jamais vu (nunca visto) ocorre o oposto: há uma ausência da sensação de familiaridade diante de uma situação já vivenciada uma ou mais vezes no passado. Um exemplo seria o de não ser capaz de reconhecer a mãe, o pai ou um amigo íntimo. Pode haver crítica, por parte do próprio indivíduo, em relação a esses fenômenos. O déjà vu e o jamais vu podem ocorrer na epilepsia do lobo temporal, na esquizofrenia, em síndromes de ansiedade e em pessoas normais.
Criptomnésia
A criptomnésia,* termo criado por S. Freud, consiste na falha relativa ao reconhecimento como pretérito. Recordações voltam à mente do indivíduo, mas não são reconhecidas como tais, parecendo a ele ideias novas, criações originais suas. É o mecanismo dos casos de plágio involuntário. O próprio Freud reconheceu que havia, inconscientemente, tomado para si a autoria de uma hipótese psicanalítica, relativa à bissexualidade humana, que seu então amigo Fliess lhe comunicara algum tempo antes.
Ecmnésia
A ecmnésia,** termo criado por Pitres (1891), representa também um distúrbio quanto ao reconhecimento como pretérito. Trata-se de uma presentificação do passado: a recordação é tão intensa, quase alucinatória, que o paciente se comporta como se o evento pretérito estivesse ocorrendo
 naquele momento, como se ele estivesse vivendo em uma época anterior de sua vida.
Ocorre em estados crepusculares histéricos e epilépticos, em estados de obnubilação oniroide (como no delirium ocupacional), na intoxicação por alucinógenos e na demência.
Um exemplo de ecmnésia, de natureza dissociativa, foi o de uma senhora de mais de 60 anos que, após a morte súbita do marido, passou a agir como criança, brincava o dia inteiro e ficava chamando pelos pais, falecidos havia muito tempo.
As alterações do reconhecimento dividem-se em dois grandes grupos: as diferentes formas de agnosias, de origem essencialmente cerebral, e as alterações de reconhecimento psicopatológicas, mais frequentemente associadas aos transtornos mentais, sem base orgânica definida.
As agnosias são fenômenos relativamente raros, definidos como déficits do reconhecimento de estímulos sensoriais de objetos e fenômenos, que não podem ser explicados por um déficit sensorial elementar, por distúrbios da linguagem e da atenção ou por perdas cognitivas globais (Heiman; Valenstein, 1993).
As agnosias são sempre de modalidades sensoriais específicas, nas quais o indivíduo perde a capacidade de reconhecimento (de objetos, faces, sons, etc.) por determinada via sensorial (visão, audição ou tato), mas pode reconhecer os objetos por outra via sensorial. As agnosias mais importantes são as visuais e as auditivas.
Um longo e antigo debate científico entre os neuropsicólogos visa determinar se as agnosias são fundamentalmente alterações neuropsicológicasda percepção ou da memória. Uma vez que são transtornos do reconhecimento, elas podem ser descritas como transtornos do acoplamento da percepção à memória (Heiman; Valenstein, 1993). Os principais tipos de agnosia são:
1.As agnosias visuais são aquelas nas quais o paciente não consegue mais reconhecer, pela visão, determinados objetos (ou faces, cores, etc.); enxerga-os, pode descrevê-los, mas não sabe o que realmente são. Se puder tocá-los, palpá-los ou cheirá-los (outra via sensorial), então poderá reconhecê-los. A representação dos objetos nas áreas visuais associativas occipitais e occipitotemporais é danificada (por tumor, lesão vascular, etc.). Frequentemente, em associação com a agnosia visual, há alterações (perdas) do campo visual, sobretudo superior.
1.1A prosopagnosia é um tipo de agnosia visual no qual o reconhecimento de faces humanas está prejudicado ou abolido. Atualmente, o conceito de prosopagnosia inclui também a incapacidade de reconhecer membros específicos de determinada classe semântica (ou grupo de objetos), como o caso real de um especialista/amante de aves (birdwatcher) que, após lesão cerebral, não mais reconhecia e diferenciava distintas aves entre o conjunto (habilidade que antes da prosopagnosia ele dominava perfeitamente). Lesões que produzem prosopagnosia são geralmente bilaterais e envolvem as áreas mesiais das regiões occipitotemporais, inclusive a área fusiforme.
1.2A agnosia para cores se caracteriza pela incapacidade do indivíduo de dizer o nome da cor quando esta lhe é mostrada, ou de apontar para a cor certa quando se lhe diz o nome dela. Entretanto, ele consegue ter desempenho normal em testes não verbais de percepção de cores. A acromatopsia central é a perda da capacidade de ver cores. Ocorre por lesões na parte inferior ventromedial dos lobos occipitais (incluindo os giros fusiforme e lingual).
2.A agnosia auditiva é a incapacidade de reconhecer sons (sem haver déficit auditivo), sejam não linguísticos (agnosia auditiva seletiva), sejam linguísticos (agnosia verbal). Os principais tipos de agnosia auditiva são:
2.1A agnosia verbal, ou surdez verbal pura, ocorre mais frequentemente por lesão da área auditiva primária, bilateral (giro de Heschl). O paciente pode falar, ler e escrever correta e fluentemente; entretanto, não entende as palavras faladas que ouve, apenas as reconhece como ruídos.
2.2Há também a cegueira verbal pura, na qual o indivíduo fala, escreve e entende palavras faladas normalmente; porém, não pode ler de forma compreensível um texto (alexia agnósticasem disgrafia, em geral acompanhada de inabilidade em nomear cores, apesar de percebê-las corretamente).
2.3A amusia sensorial é uma forma de agnosia auditiva, relativamente frequente, na qual a pessoa nasce sem a capacidade de reconhecer e usufruir da audição de sons musicais (diferenciar notas, melodias, harmonias, ritmo) ou a perde por lesões posteriores. As amusias se dividem em congênita (2-4% das pessoas) e adquirida (35-69% nos acidentes vasculares de artéria cerebral média).
As áreas cerebrais disfuncionais na amusia estão localizadas principalmente no hemisfério direito e envolvem estruturas como os giros temporais inferior, médio e superior, os giros frontais e occipitais médios, a ínsula, a amígdala, o hipocampo, o núcleo caudado e o putâmen (Sihvonen et al., 2017)
A anosognosia é a incapacidade do indivíduo em reconhecer um déficit ou uma doença que o acomete. Tipicamente, o paciente não reconhece, por exemplo, que tem a parte esquerda do corpo paralisada, chegando mesmo a não identificar a existência de um membro, como a perna esquerda.
Já a simultanagnosia é a incapacidade de reconhecer mais de um objeto ao mesmo tempo.
Por fim, a grafestesia é o reconhecimento da escrita pelo tato. Escrevem-se, na mão do paciente, letras ou números com um objeto semelhante a uma caneta (mas sem a tinta) e pede-se que ele os reconheça com os olhos fechados. O comprometimento da grafestesia é um indicativo de perturbação do reconhecimento por déficit da integração sensório-motora no nível cortical
Essas alterações incluem os falsos desconhecimentos e falsos reconhecimentos produzidos por processos delirantes. São quadros delirantes muito peculiares, que envolvem desconhecimentos, reconhecimentos e falsas identificações.
Nos falsos desconhecimentos, o paciente não reconhece pessoas muito familiares (como a mãe, a esposa ou marido, o filho, uma irmã) ou próximas. Ao ser visitado pelos pais, outros familiares ou amigos, o indivíduo afirma não os conhecer, diz nunca os ter vistos anteriormente. Com frequência, os falsos desconhecimentos são fenômenos delirantes, associados a quadros psicóticos, como esquizofrenia, mania ou depressão psicóticas.
Os falsos reconhecimentos também ocorrem com certa frequência em quadros psicóticos agudos (p. ex., esquizofrenia, depressão psicótica, mania psicótica), em que o paciente identifica alguém desconhecido previamente (como um enfermeiro, uma médica ou um psicólogo da equipe) como se fosse seu conhecido há muito tempo; por exemplo, diz ao enfermeiro “você é meu avô”, ou à médica, “você é minha vizinha”. O paciente acredita fortemente em tais falsos reconhecimentos.
Há falsos reconhecimentos, também delirantes, que se inserem em um dos tipos de síndromes delirantes de falsa identificação (delusional misidentification syndrome). Tais síndromes são apresentadas a seguir.
Na síndrome de Capgras, o indivíduo afirma que uma pessoa próxima e familiar que o visitou dizendo ser seu pai ou sua mãe é, na verdade, um sósia quase idêntico, uma falsa cópia. Aquele que afirma ser o pai é um duplo, um sósia impostor, uma falsificação quase perfeita que o substituiu e quer que o paciente acredite tratar-se do seu verdadeiro pai.
Um caso descrito por nós (Dalgalarrondo; Fujisawa; Banzato, 2002) foi o de uma jovem cega com a síndrome de Capgras que reconhecia seu marido (real) como um sósia. Esse falso reconhecimento ocorria não pela aparência física visual (pois a paciente era completamente cega), mas pelo tato e pelo odor. Ela dizia que a pele e o cheiro deles (marido e sósia) eram muito parecidos, mas, de fato, não era o verdadeiro marido que a visitava; era um impostor, uma cópia quase idêntica. Tal caso corrobora a ideia de que, na síndrome de Capgras, o ponto central não é a questão perceptiva (visual ou de outra modalidade), ou mesmo de memória, mas a alteração delirante implicada no reconhecimento de alguém significativo para o paciente.
Na chamada síndrome de Capgras inversa (reverse Capgras), o sujeito acredita que houve transformação radical em si mesmo, que ele próprio é um impostor, e esse impostor passou a habitar seu corpo, não reconhecendo o corpo como o seu próprio e verdadeiro. O paciente afirma: “Este sujeito aqui é, na verdade, um sósia, uma cópia quase idêntica de mim mesmo”.
A síndrome do duplo subjetivo é um tanto semelhante (e mesmo conceitualmente sobreposta) à de Capgras inversa. Nesse caso, o paciente acredita que outra pessoa se transformou fisicamente a ponto de tornar-se idêntica a ele, vindo a ser o seu próprio Eu, um duplo perfeito (Sims, 1995). Assim, essa psicopatologia é análoga à síndrome de Capgras, porém, o sósia, nesse caso, é o próprio Eu do indivíduo (ver: Rank, 1939).
A síndrome de Frégoli é um falso reconhecimento delirante, em que o indivíduo identifica falsamente uma pessoa estranha como se fosse alguém de seu círculo pessoal. Na prática clínica, é frequente observar pacientes psicóticos que identificam o médico, o psicólogo ou 
o enfermeiro como uma pessoa de sua família ou como um velho conhecido, a quem atribuem o mesmo nome e com quem conversam como se fossem velhos amigos. Por sua vez, na síndrome de Frégoli inversa (reverse Frégoli), há a crença delirante de que houve (ou está havendo) uma mudança radical da própria aparência física, sem alteração do self psicológico. O corpo e a aparência física do paciente não são mais os mesmos, mas sua identidade psicológica permanece igual.
Na síndrome de intermetamorfose, o indivíduorelata que certa pessoa de seu círculo familiar, geralmente percebida como perseguidora, e uma terceira, estranha, também perseguidora, têm características físicas e psicológicas em comum.
Com o termo paramnésia reduplicativa se descreve um grupo de alterações delirantes do reconhecimento no qual a pessoa tem certeza subjetiva de que lugares familiares (como sua casa ou o hospital em que está internada), pessoas, partes do corpo ou objetos foram duplicados (ou triplicados, quadruplicados, etc.) (Politis; Loane, 2012). Em relação à duplicação de lugares, o paciente acredita, por exemplo, que o hospital onde está internado fora duplicado e ele foi trazido para lá (para o lugar duplicado). Sente que existem cópias (duas ou mais) de um mesmo lugar. É como se existissem dois mundos paralelos. A paramnésia reduplicativa pode ocorrer associada a outros quadros delirantes de falsos reconhecimentos.
A paramnésia reduplicativa pode ser causada por afecções cerebrais como encefalopatia pós-traumática, tumores do terceiro ventrículo, acidentes vasculares, encefalopatias tóxicas ou metabólicas. Também pode ocorrer nas demências, na esquizofrenia e em outros transtornos psicóticos
De modo geral, os falsos desconhecimentos delirantes e os falsos reconhecimentos delirantes, assim como as demais síndromes delirantes dessa natureza, ocorrem com mais frequência associados a esquizofrenia, depressões graves psicóticas e síndromes psico-orgânicas agudas ou crônicas, com sintomas psicóticos, incluindo as demências. Entretanto, também podem se manifestar de forma isolada, sendo, então, classificados como transtorno delirante. O Quadro 17.3 apresenta um resumo das síndromes delirantes de falso reconhecimento e identificação.
Os fenômenos apresentados a seguir não são, de modo geral, associados a psicose e podem estar presentes em condições neurológicas, psicopatológicas e em indivíduos sadios.
Fenômenos do já visto (mais raramente do já ouvido, já vivido; do francês déjà-vu, déjà entendu, déjà vécu)
São também chamados de fenômenos déjà. O indivíduo tem a nítida impressão de que o que está vendo, ouvindo ou vivenciando no momento já foi visto, já foi experimentado no passado. As experiências do tipo déjà (já visto, já ouvido, já vivido) são mais frequentes em quadros de epilepsia, sobretudo do lobo temporal, nas crises parciais simples. Tem sido proposto que disfunções nos lobos temporais, sobretudo nas áreas para-hipocampais, estariam relacionadas à base orgânica desses fenômenos (Illman N. A. et al, 2012).
Em pessoas sadias, os fenômenos déjà são também observados, não estando claro seu significado neuropsicológico (O’Connor; Moulin, 2013). Além disso, são observados em pessoas sadias em estado de fadiga importante ou em estados de ansiedade
Mais raramente, descrevem-se os fenômenos do jamais visto (jamais-vu), assim como os do jamais ouvido e jamais vivido. Eles ocorrem quando o paciente, apesar de já ter passado por determinada experiência, tem a forte sensação de que nunca a viu, ouviu, pensou ou viveu. Seu significado ainda não é claro.
Para semiotécnica da memória, ver Quadro 17.4. Para instrumentos neuropsicológicos de avaliação da memória, ver Quadro 17.5.
Testes de memória verbal simples: Pedir ao paciente que preste atenção em quatro palavras aleatórias que serão ditas (p. ex., rua, cadeira, paz e chapéu). Solicitar que ele as repita em seguida, assegurando que prestou atenção e registrou imediatamente o que foi dito. Deixar passar 5 a 10 minutos (fazer alguns exames de força muscular e reflexos neurológicos ou solicitar ao paciente que conte de frente para trás, a partir de 10). Solicitar, então, que ele repita as palavras (ele deve recordar 3 ou 4 palavras).
Teste de memória visual: Esconder quatro objetos (p. ex., caneta, relógio, chave e livro) diante do paciente, que repete imediatamente o nome dos objetos e diz onde eles estão. Continuar a testagem (outros testes ou perguntas) e, após 10 minutos, solicitar ao indivíduo que diga onde estão os objetos escondidos. Pessoas com memória visual normal (e sem afasias) tendem a lembrar de 3 a 4 locais.
Teste de memória verbal por associação de palavras: Dizer ao paciente que vai ler uma lista de 10 pares de palavras, relacionadas logicamente entre si (p. ex., alto-baixo). Depois, pronunciar a primeira palavra do par e pedir ao indivíduo que diga a palavra correspondente. Por exemplo, “Quando eu disser alto, você deve dizer baixo”. 
Ler, primeiramente, todos os pares devagar e de forma bem pronunciada, pedindo ao paciente para que preste atenção. Em seguida, falar a primeira palavra do par e solicitar que ele diga a correspondente.
Exemplo de lista de palavras: grande-pequeno/livro-caderno/cadeira-móvel/chuva-barro/criança-brinquedo/sol-verão/monstro-medo/rio-água/dinheiro-luxo/professor-escola. O indivíduo adulto, sem déficit de memória verbal, acerta, pelo menos, cerca de seis palavras.
Teste de memória lógica (repetição imediata de uma história): Contar ao paciente uma história simples com 16 itens distintos. Por exemplo:
1.(Pedro);
2.(de 23 anos);
3.(ajudante de mecânico);
4.(morador de Hortolândia);
5.(foi ao cinema);
6.(com sua namorada);
7.(na saída da sessão);
8.(viu um assalto)
9.(dois homens fortes);
10.(com revólveres na mão);
11.(disseram a uma velha).
12.(que entregasse a bolsa);
13.(ela ficou nervosa);
14.(caiu no chão);
]15.(bateu a cabeça); 
16.(foi levada para o hospital).
Solicitar, em seguida, que o paciente repita a história completa. De modo geral, o indivíduo sadio consegue lembrar pelo menos 5 a 6 segmentos narrativo
· BASES NEUROBIOLÓGICAS DA MEMÓRIA
· Parece haver bastante concordância entre os pesquisadores de que, para o fenômeno da memorização ou engramação mnéstica, ou seja, para a formação das unidades de memória, as estruturas límbicas temporomediais, principalmente relacionadas ao hipocampo, à amígdala e ao córtex entorrinal, são fundamentais (Gordon, 1997; Izquierdo, 2002). 
· Elas atuam, em especial, na consolidação dos registros e na transferência das unidades de memória de curto e médio prazos (intermediária) para a de longo prazo (estocagem da memória remota).
· O substrato neural da memória de longo prazo (registros bem consolidados) repousa basicamente no córtex cerebral, ou seja, nas áreas de associação neocorticais, principalmente frontais e temporoparietoccipitais.
· Há evidências de que o processo neuronal de memorização difere entre memórias recentes (minutos a horas) e memórias de longo prazo (meses a anos). 
· Nas memórias recentes, há mudanças e consolidações de sinapses neuronais relacionadas a complexas cascatas de eventos moleculares e celulares necessárias para a primeira estabilização de informações recentemente adquiridas, nas redes neuronais coordenadas pelo hipocampo.
· Em contraste, nas memorizações lentas e de longo prazo, a consolidação das memórias se baseia em processos de nível sistêmico (redes neuronais), lentos, tempo-dependentes, que convertem os traços lábeis de memória recente em formas mais permanentes, estáveis e ampliadas, baseadas na reorganização de redes neurais de suporte à memória, também coordenadas pelos hipocampos (Harand et al., 2012).
· A interrupção bilateral do circuito hipocampo-mamilo-tálamo-cíngulo pode determinar a incapacidade de fixação de novos elementos mnêmicos, produzindo, assim, a síndrome amnéstica, de maior ou menor intensidade. As estruturas mais importantes para a memória são, certamente, os hipocampos. 
· O Quadro 17.2 resume alguns dos aspectos principais dos hipocampos.
· Os hipocampos (direito e esquerdo) são estruturas do cérebro, localizadas na parte medial dos lobos temporais, filogeneticamente antigas, de importância central para os processos de aprendizagem e memória. Entretanto, de certa forma, quase toda a cognição está relacionada a eles, pois os hipocampos se conectam a múltiplas áreas do córtex cerebral, organizam eventos relacionados entre si em uma rede estruturada de memórias, além de atuarem na percepção e na organização mental,espacial e temporal dos eventos. 
· Eles são possivelmente a estrutura mais bem estudada em neurociências cognitivas, havendo uma revista científica específica para eles, chamada Hippocampus (Eichenbaum et al., 2016). 
· A retirada cirúrgica ou destruição por doença dos dois hipocampos causa uma terrível síndrome de amnésia anterógrada, na qual o indivíduo fica totalmente sem memória para fatos novos e com profunda incapacidade para aprender (com exceção de funções da memória de procedimentos, como abordado a seguir).
· Anatomicamente, o hipocampo dos mamíferos tem três grandes regiões: o giro denteado (GD), o corno de Ammon (CA, este dividido em quatro partes: CA1, CA2, CA3 e CA4) e o córtex entorrinal lateral e medial. Essas três regiões têm diferentes padrões de conectividade, tipos de neurônios e suscetibilidade a fatores destrutivos. 
· Funcionalmente, os hipocampos são divididos em hipocampo dorsal (mais ligado especificamente ao aprendizado e à memória) e hipocampo ventral (mais ligado ao processamento emocional). Todo o hipocampo tem grande capacidade de plasticidade sináptica (Strange et al., 2014).
· Os hipocampos foram tradicionalmente relacionados à memória explícita consciente, e não à implícita. Entretanto, pesquisas têm revelado que eles desempenham um papel que vai além dos processos conscientes da memória. Estudos neuroanatômicos indicam que tanto a memória explícita como a implícita usam o hipocampo nos mesmos locais, mas com processos funcionais diferentes.
· Em nosso cérebro, é criado um modelo do mundo a nossa volta. Experienciar e reexperienciar vivamente cenas do passado e poder imaginar o futuro são ações que dependem intimamente da integridade dos hipocampos. Utilizamos as representações do mundo para perceber e compreender o que ocorre a cada momento. Trabalhos recentes indicam que funções como percepção, imaginação e lembrança de cenas e eventos estão particularmente ligadas ao hipocampo anterior (Zeidman; Maguire, 2016).
· Desde a Antiguidade, a humanidade tem-se preocupado em como aperfeiçoar as capacidades de memória, em como desenvolver uma arte da memória (ars memoriae, ou ars memorativa). 
· Desde Aristóteles, mas, sobretudo, desde meados do primeiro milênio, técnicas mnemônicas foram desenvolvidas de forma minuciosa, relacionadas à retórica e à lógica. Isso sucede, sobretudo, porque a manutenção de informações valiosas para as pessoas, arquivadas em papiros, livros e, atualmente, na memória eletrônica dos computadores, ainda não estava disponível ou era de dificílimo acesso (Rossi, 2010).
Atualmente, os estudos psicológicos e neurocientíficos sobre a memória psicológica indicam que o processo de memorização (codificação, armazenamento e futura evocação) de novos elementos da memória depende de:
•Nível de consciência e estado geral do organismo: o indivíduo deve estar desperto, não muito cansado, calmo, em bom estado geral, para que a memorização ocorra da melhor maneira possível.
•Atenção focal: diz respeito à capacidade de manutenção de atenção concentrada sobre o conteúdo novo a ser fixado. Informações novas entram na memória de longo prazo principalmente quando se presta bastante atenção durante o aprendizado.
•Organização e distribuição temporal: diz respeito a distribuir, no processo de aprendizado de novas informações, as tentativas de aprendizado ao longo de um período de tempo mais longo e cadenciado; é melhor praticar “pouco e sempre” do que tentar memorizar e aprender tudo apressadamente, em um único dia (p. ex., no dia antes da prova).
•Interesse e colorido emocional: relaciona-se às informações a serem fixadas, assim como ao empenho do indivíduo em aprender (vontade e afetividade).
•Conhecimento anterior: elementos já conhecidos ajudam a adquirir elementos novos, principalmente quando se articulam os novos conhecimentos a informações, classificações e esquemas cognitivos já bem assentados, formando uma cadeia de elementos mnêmicos.
•Capacidade de compreensão do significado da informação: buscar entender o significado da informação ou conhecimento que se está tentando aprender é de fundamental ajuda para a memorização. Se a informação não tem um significado particular (é algo aleatório), então é útil atribuir-lhe um significado arbitrário.
•Estabelecimento de um contexto rico e elaborado: o contexto e as circunstâncias associadas à informação que se quer memorizar têm papel central na eficácia da memorização.
•Codificação da informação nova em mais de uma via: para o armazenamento mais eficaz de uma informação nova, quanto maior for o número de canais sensoriais e dimensões cognitivas distintas, mais eficaz será a fixação. Por exemplo, se a informação for uma palavra, deve-se buscar associar uma imagem visual; se for visual, deve-se buscar associar uma palavra. Com isso, são criados mapas mentais, que colaboram para o armazenamento eficaz.
· A formação de memórias de longo prazo é uma função necessária para uma sobrevivência adaptativa. Nas últimas duas décadas, grandes progressos foram feitos na compreensão das bases biológicas da formação da memória. 
· A identificação dos mecanismos necessários para a consolidação e reconsolidação da memória, os processos pelos quais os traços de memória frágeis pós-treinamento e pós-recuperação se tornam mais fortes e insensíveis à ruptura, indicou novas abordagens para a investigação e tratamento de psicopatologias.
· A memória, a capacidade de reter informações e recuperá-las posteriormente, é uma função biologicamente fundamental, essencial para a sobrevivência. Além disso, as memórias moldam a nossa identidade: somos quem somos por causa das nossas memórias, que orientam os nossos pensamentos e decisões e influenciam as nossas reações emocionais.
· As memórias existem em diferentes formas e dependem de sistemas neurais distintos. Com base na sua duração, as memórias podem ser classificadas em curto e longo prazo. Enquanto a memória de curto prazo é a capacidade de reter e recordar informações por um curto período de tempo, geralmente por alguns segundos, as memórias de longo prazo armazenam informações por longos períodos, às vezes por toda a vida.
· As memórias de curto e longo prazo também podem ser distinguidas com base em seus mecanismos biológicos: enquanto as primeiras dependem de redes existentes e modificações pós-traducionais, as últimas são acompanhadas por mudanças estruturais e funcionais de redes neurais que requerem expressão genética de novo.
· As memórias também podem ser classificadas de acordo com sua manifestação comportamental, que reflete o uso de redes ou sistemas de memória subjacentes distintos. Por exemplo, uma distinção importante é entre memórias explícitas (por exemplo, declarativas) e implícitas (por exemplo, procedimentais).
· As memórias declarativas são memórias que podem ser recordadas conscientemente, como as de factos, pessoas e acontecimentos, enquanto as memórias processuais são aquelas que armazenam informações sobre competências, por exemplo, conduzir um carro, andar de bicicleta ou tocar piano. 
· Embora se saiba que as memórias declarativas envolvem criticamente o lobo temporal medial e, particularmente, o hipocampo, as memórias processuais recrutam criticamente o cerebelo. Apesar desta distinção, as memórias são muitas vezes complexas e constituídas a partir de experiências que envolvem múltiplos sistemas de memória interagindo entre si.
· A partir de investigações genéticas, moleculares, eletrofisiológicas e anatômicas, emergiu que modificações moleculares em todos os níveis, pós-tradução, tradução e transcrição, desempenham um papel crítico na formação da memória de longo prazo. Essas mudanças incluem tanto mecanismos gerais de plasticidade de longo prazo, que ocorrem em muitas regiões do cérebro e com todos os paradigmas envolvendo mudanças de longa duração, quanto mecanismos seletivos, que são encontrados em regiões cerebrais e populações de células específicas
· Uma característica geral da formação de memória de longo prazo entre sistemas e espécies dememória é que uma memória recentemente codificada existe inicialmente num estado frágil e pode ser perturbada muito facilmente por vários tipos de interferências, desde farmacológicas a moleculares e comportamentais.
·  Com o tempo, a memória torna-se mais forte e resistente a perturbações. Esse processo de fortalecimento e estabilização é conhecido como consolidação da memória Uma vez consolidada, e portanto insensível a interferências, acreditava-se que a memória estava “fixada” e armazenada. No entanto, estudos que foram particularmente revividos nos últimos 15 anos mostraram que uma memória que se tornou insensível a interferências moleculares pode tornar-se novamente lábil se for reativada, por exemplo, por recuperações. 
· Essa fragilidade pós-recuperação, como aquela que ocorre após a aquisição, é limitada temporalmente e a memória retorna a um estado estável por meio de um processo conhecido como reconsolidação [ 15,16,17,18 ]. 
· ]Tanto a consolidação como a reconsolidação são fases durante as quais a memória é vulnerável a interferências e durante as quais pode ser alcançado um fortalecimento ou enfraquecimento do traço de memória. Esta compreensão - e muito mais por vir - é extremamente importante para potenciais aplicações clínicas: em princípio, de acordo com os mecanismos de consolidação e reconsolidação, é
· 
· possível fortalecer memórias fracas ou memórias que são facilmente perdidas, ou inversamente enfraquecer memórias que são demasiado fortes e ligadas a psicopatologias, como aquelas associadas, por exemplo, ao transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), ansiedade ou abuso de substância.
· A consolidação da memória inicia-se com uma fase dependente da expressão genética que dura várias horas ou dias. Esse processo, conhecido como consolidação celular ou molecular [ 4,22 ], representa a fase inicial e altamente frágil do armazenamento da memória.
·  No entanto, vários tipos de memórias que dependem do hipocampo não são totalmente processadas e estáveis ​​após esta fase inicial: embora consideradas consolidadas de acordo com interferências moleculares, estas memórias ainda sofrem um grande processamento que culmina com um rearranjo de rede que é acompanhado por um declínio no papel crítico do hipocampo.
·  Se o hipocampo for inativado ou lesionado durante esta fase, as memórias serão perdidas. Esse processo dura semanas em animais e até anos em humanos, e é conhecido como consolidação do sistema 
· Estudamos os mecanismos das fases de consolidação utilizando ratos treinados na tarefa de evitação inibitória (IA). IA é uma tarefa baseada no condicionamento do medo, na qual o animal encontra uma experiência aversiva (choque nas patas) em um determinado contexto, portanto, aprende a evitá-la quando representado nesse contexto em momentos posteriores. 
· A vantagem desta tarefa é que ela é aprendida em uma única tentativa, permitindo assim a identificação de mudanças rápidas que ocorrem no cérebro após a codificação e o acompanhamento de sua progressão ao longo do tempo. Focando primeiro no hipocampo dorsal, região necessária para a formação de associações contextuais, descobrimos que, nesta região, a ativação das vias mediadas pelos fatores de transcrição proteína de ligação ao elemento de resposta cAMP (CREB) e ligação ao intensificador CCAAT a proteína β e δ (C/EBPβ e δ) é necessária para a consolidação da memória IA [ 5,24,25,26 ]. 
· Vários estudos, incluindo o nosso, levaram à conclusão de que o CREB-C/EBP é uma via molecular evolutivamente conservada de plasticidade a longo prazo e formação de 
· memória, uma vez que desempenha um papel necessário nestes processos em vários paradigmas de aprendizagem e espécies que vão desde invertebrados a mamífero.
· A compreensão dos mecanismos a montante e a jusante da ativação da cascata CREB-C/EBP é importante porque oferece a identificação de alvos que podem ser usados ​​para desenvolver estratégias para fortalecer ou enfraquecer memórias .Começando com a regulação a montante da cascata CREB-C/EBP, como é bem conhecido que os hormônios do estresse modulam a formação e retenção de memória, testamos a hipótese de que a ativação dependente de aprendizagem da via CREB-C/EBP pode ser regulada por estresse.
· Eventos emocionalmente carregados ou salientes são mais lembrados do que experiências emocionalmente neutras, que na verdade são rapidamente esquecidas. A emoção envolvida pode ser positiva (excitação e prazer) ou negativa (dor, medo, trauma). Experiências traumáticas, estresse crônico e experiências dolorosas estão ligadas ao desenvolvimento e progressão de psicopatologias como transtornos de ansiedade, depressão, TEPT e abuso de substâncias
· Um grande número de estudos farmacológicos e comportamentais mostraram que o nível de estresse segue uma relação em U invertido com a retenção de memória. Níveis crescentes de estresse são necessários para formar memórias duradouras que sejam proporcionalmente mais fortes e persistentes. No entanto, quando o estresse se torna muito intenso ou crônico, a memória pode ser prejudicada. Assim, descobriu-se que os níveis dos hormônios do estresse noradrenalina e glicocorticóides, que são liberados em resposta ao estresse, medeiam e modulam a retenção da memória de acordo com uma curva em forma de U invertido.
· Estudos recentes, incluindo os do nosso laboratório, investigaram os mecanismos ativados a jusante dos receptores de glicocorticóides (GRs) e implicados na formação da memória de longo prazo. Descobriu-se que, após a aprendizagem, os GRs regulam várias vias de sinalização intracelular conhecidas por serem necessárias para a consolidação da memória. Estes incluem as vias ativadas por CREB, proteína quinase ativada por mitógeno, proteína quinase II dependente de cálcio / calmodulina (CaMKII) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) [ 39,40,41 ]. Além disso, os GRs controlam modificações epigenéticas que influenciam a retenção da memória de longo prazo .
· 
· Em nossos estudos com ratos IA, descobrimos que, no hipocampo dorsal, os GRs controlam o rápido aumento dependente do aprendizado na fosforilação de CREB e a expressão da proteína associada ao citoesqueleto regulada pela atividade gênica precoce imediata, bem como o aumento do fosforilação sináptica. Expressão de -CaMKIIα, fosfosinapsina-1 e subunidade GluA1 do receptor AMPA. Descobrimos também que a inibição de GRs no hipocampo de rato reduz significativamente a fosforilação do receptor de quinase B relacionado à tropomiosina, quinase 1/2 regulada por sinal extracelular, proteína quinase B e fosfolipase Cγ. Como essas vias são todas vias de ativação canônica a jusante do BDNF, concluímos que a via dependente de BDNF é um efetor chave a jusante da ativação de GR durante a consolidação da memória
· De acordo com esta conclusão, descobrimos que as injeções intra-hipocampais de BDNF, mas não de outras neurotrofinas, como o fator de crescimento nervoso e a neurotrofina 3, resgatam tanto as deficiências moleculares quanto a amnésia causada pela inibição do GR. O efeito é seletivo para GRs porque o BDNF não resgata déficits comportamentais causados ​​pela inibição dos receptores β-adrenérgicos, ressaltando o papel crítico e específico da via de sinalização mediada pelo BDNF nas ativações moleculares dependentes de GR necessárias para a consolidação da memória [ 41 ] .
· Assim, propusemos um modelo que explica, pelo menos em parte, a natureza dos mecanismos biológicos envolvidos na formação de memórias de longo prazo suscitadas por experiências estressantes ou estimulantes: sugerimos que a evolução selecionou mecanismos de crescimento e pró-sobrevivência em resposta a estresse como as vias moleculares fundamentais ativadas pela aprendizagem e recrutadas nas células cerebrais para formar memórias de longo prazo
· Embora a ativação da via GR/BDNF seja crítica para a consolidação adequada da memória em condições de níveis de estresse dentro dos limites normais (níveis de estresse benéficos), o estresse prolongado ou extenso e os níveisanormais de glicocorticóides podem regular negativamente a resposta do BDNF e os processos de memória. 46,47,48 ]. 
· Vários transtornos psiquiátricos associados a comprometimentos de memória declarativa, em particular transtorno de depressão maior, têm sido associados ao funcionamento alterado do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal [ 49 ]. 
· Um número significativo de pacientes deprimidos apresenta níveis aumentados de cortisol na saliva e no plasma, como resultado de um aumento da atividade das glândulas pituitária e adrenal, devido à redução da inibição por feedback mediada por GR pelos glicocorticóides endógenos, que se acredita estarem relacionados a mudanças funcionais e de expressão no GR [ 50 ]. 
· De fato, níveis reduzidos de GR foram encontrados post mortem no cérebro de pacientes suicidas deprimidos, e o tratamento antidepressivo não apenas melhora as funções cognitivas, mas também aumenta a expressão de GR e BDNF, bem como a inibição de feedback mediada por GR em animais de laboratório e humanos.
· Assim, nossos resultados e modelo de trabalho, juntamente com as evidências clínicas, concordam com a ideia de que a convergência entre as vias GR e BDNF pode ser um importante nó de disfunção em comprometimentos cognitivos e transtornos afetivos relacionados ao estresse.
Durante muito tempo, a consolidação da memória foi vista como um processo unitário que transforma um traço de memória frágil em estável, de uma vez por todas. No entanto, estudos realizados na década de 1960 e depois reexplodidos nos últimos 15 anos demonstraram que as memórias que se tornaram insensíveis à perturbação por certos tipos de interferências, tornam-se novamente transitoriamente lábeis se forem recordadas. Como a memória recuperada deve ser novamente estabilizada, esse processo pós-recuperação foi denominado reconsolidação da memória [ 18,56 ]. Na última década, diversas questões foram feitas sobre a reconsolidação da memória. 
Primeiro, será a reconsolidação uma mera repetição do processo de consolidação? Os resultados de vários estudos sugerem que a consolidação é distinta da reconsolidação porque envolve circuitos cerebrais distintos, portanto, talvez mecanismos, embora, nas regiões envolvidas, mecanismos moleculares de plasticidade de longo prazo pareçam ser denominadores comuns [ 13,57 ]. Em segundo lugar, a reconsolidação ocorre sempre que uma memória é recuperada e/ou um traço é reativado? A resposta a esta pergunta ainda é controversa. Com IA, condicionamento de medo contextual e memórias induzidas por drogas, em roedores, bem como outros tipos de memórias de medo em peixes, a passagem do tempo é um fator limitante chave para a vulnerabilidade pós-recuperação da memória. Na verdade, após a reativação, uma memória jovem é mais frágil e facilmente perturbada do que uma antiga, indicando que com o tempo a memória se torna cada vez mais estável e, em alguns casos, insensível à interferência pós-reativação [ 19,58,59,60,61 ]. Em nosso paradigma IA de rato, a injeção sistêmica de inibidores da síntese protéica após a reativação produz uma amnésia graduada de forma decrescente nas memórias de 2 dias e 1 semana, mas quando o mesmo tratamento é realizado nas memórias de 2 e 4 semanas, o efeito amnéstico não é mais observado [ 25,58 ]. No entanto, o condicionamento auditivo do medo, uma associação de estímulo, parece permanecer sensível à interrupção após a reativação da memória por pelo menos 45 dias [ 62 ], sugerindo que diferentes tipos de memória têm diferentes sensibilidades à interferência pós-reativação [ 15,63 ].
Uma terceira e importante questão colocada sobre a reconsolidação da memória é: qual a sua função? Por que a memória se torna lábil após a recuperação ou reativação? Duas hipóteses principais foram propostas para explicar o papel funcional da reconsolidação. A primeira sugere que a reconsolidação fortalece as memórias; por outras palavras, a fase de fragilidade temporária medeia a consolidação adicional e, portanto, produz uma memória mais forte e duradoura. A segunda hipótese postula que a reconsolidação permite a associação de novas informações a memórias de eventos passados, de forma a integrar novas aprendizagens com memórias já estabelecidas e reativadas.
Testamos ambas as hipóteses com ratos IA e descobrimos que a reconsolidação fortalece a memória, mas não medeia a atualização da memória, quando a atualização cria novas associações com uma memória reativada. Especificamente, descobrimos que a reconsolidação da memória original ocorre independentemente da formação da nova associação, pois as duas podem ser duplamente dissociadas [ 64 ]. Concluímos que, embora a memória antiga necessite ser recuperada para fazer novas associações, o seu processo de reconsolidação não se dedica a estabelecer a ligação entre a nova informação e a memória reativada, mas sim esta nova associação é processada como uma nova memória [ 64 ].
 Em contraste, vários estudos argumentam que a reconsolidação é um mecanismo de atualização da memória [ 65,66,67,68,69 ]. Concordamos apenas parcialmente com esta conclusão e propomos que a reconsolidação atualiza a memória quando a atualização adiciona informação ao mesmo traço (por exemplo, fortalecimento). Porém, discordamos da interpretação de que a atualização por adição de informações distintas (novidade) a um traço é mediada pela reconsolidação. Os estudos que defendem esta conclusão não provam realmente que a reconsolidação medeia essa atualização; eles mostram que a interferência dada após a apresentação de novas informações perturba a memória antiga. No entanto, como tanto a consolidação de um novo traço quanto a reconsolidação de um traço reativado são sensíveis a uma interferência semelhante, ambos os processos podem ser realmente interrompidos, tornando discutível a conclusão sobre um papel seletivo da reconsolidação.
Com base em nossos estudos, especulamos que a reconsolidação de memórias dependentes do lobo temporal medial fortalece ou consolida ainda mais a memória original sem alterar seu conteúdo [ 57 ]. Por que esse entendimento é importante? Porque fornece conhecimento crítico para a formulação de hipóteses sobre o processamento da memória em condições fisiológicas e patológicas, bem como para a concepção de estudos clínicos baseados na fragilidade dos traços de memória.
Esse
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnsys.2023.1103770/full
· ALZHEIMER
· A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência, responsável por cerca de 60-80% de todos os casos. Ela acomete indivíduos na faixa etária senil (a partir dos 65 anos) e pré-senil (antes dos 65 anos).
· Assim como a maioria das demências neurodegenerativas, a prevalência da doença de Alzheimer aumenta com a idade, variando de 0,16% entre indivíduos com 65-69 anos a 23,4% em indivíduos com mais de 85 anos. 
· A idade é considerada o principal fator de risco para a doença de Alzheimer. 
· O sexo feminino também é fator de risco, mas não ficou claro ainda se é por causa da maior longevidade das mulheres ou porque no passado elas tinham menor acesso à educação formal. Ao que parece, a primeira opção é a mais provável.
· Os fatores de risco cardiovasculares clássicos, como hipertensão arterial, diabetes mellitus, obesidade, tabagismo e dislipidemia (LDL-colesterol elevado e baixos níveis de HDLcolesterol na meia-idade), ao contrário do que possa parecer, não são exclusivos para o desenvolvimento de demência vascular, mas também são importantes no caso de doença de Alzheimer. 
· Isso é um ponto que já foi explorado em provas de Residência! 
· Outros fatores associados ao maior risco de doença de Alzheimer são níveis elevados de homocisteína e antecedente de traumatismo cranioencefálico. São considerados fatores de risco não modificáveis: história familiar, fatores genéticos, valores menores de circunferência e peso do crânio até 10 anos de idade e menor altura (em decorrência de desnutrição). 
· Apesar de a imensa maioriados casos não ser familiar, existem alguns fatores genéticos que aumentam a probabilidade do desenvolvimento da doença.
· No caso da apolipoproteína E, existem 3 alelos possíveis: ε2, ε3 e ε4. Como herdamos um par (um gene da mãe e outro do pai), existem 6 combinações possíveis entre esses alelos. Indivíduos que tenham um dos alelos ε4 do gene da apolipoproteína E possuem risco de desenvolverem doença de Alzheimer 2-3 vezes maior.
· Quando esse alelo está presente em homozigose, o risco aumenta para 5-15 vezes. Os genes de susceptibilidade descritos até agora, como BIN 1, EXOC3L2/BLOC1S3/MARK4, CLU, TREM e PICALM, conferem um risco baixo individualmente, 
· mas podem interagir entre si e elevar essa probabilidade. Apenas 2% dos casos de doença de Alzheimer são familiares, de herança autossômica dominante. Esses casos são de início pré-senil e costumam acometer indivíduos em todas as gerações. 
· Os cromossomos envolvidos são o 1, 14 e 21. No cromossomo 21, encontramos o gene da proteína precursora de amiloide. A trissomia do cromossomo 21, característica da síndrome de Down, confere um risco aumentado de doença de Alzheimer pré-senil.
· O autor deste capítulo foi médico de dois irmãos com síndrome de Down que desenvolveram doença de Alzheimer por volta dos 51 anos. Os cromossomos 1 e 14 contêm os genes da pré-senilina 2 e 1, respectivamente. A mutação do gene da pré-senilina 1, no cromossomo 14, é responsável por 50% dos casos de Alzheimer familiar;
· Todos nós sabemos que existem alguns fatores protetores para a doença de Alzheimer. 
· Os mais consagrados são escolaridade alta, atividade intelectual produtiva, prática de exercícios físicos regulares na meia-idade, dieta mediterrânea, alta ingestão de vitaminas C, E, B6, B12 e folato e uso leve a moderado de álcool. Estudos com uso de altas doses de vitamina E para prevenção da doença de Alzheimer mostraram aumento da mortalidade cardiovascular, portanto essa terapêutica não é recomendada rotineiramente.
· Aproximadamente 10% de todos os indivíduos > 70 anos de idade apresentam perda de memória significativa, e, em mais da metade, a causa é a doença de Alzheimer (DA). Estima-se que o custo médio total anual de cuidados com um único paciente com DA avançada seja > 50 mil dólares, enquanto o peso emocional para a família e cuidadores é incalculável. 
· A DA pode se manifestar bastante cedo, a partir da terceira década de vida, porém constitui a causa mais comum de demência no idoso. Com mais frequência, os pacientes apresentam perda insidiosa da memória episódica, seguida de demência lentamente progressiva. 
· Na DA amnésica típica, a atrofia cerebral começa nos lobos temporais mediais antes de se disseminar para os lobos temporais e parietais mediais e laterais e córtex frontal lateral. Microscopicamente, há placas neuríticas contendo β-amiloide (Aβ), emaranhados neurofibrilares (ENFs) compostos de filamentos tau hiperfosforilados e acúmulo de Aβ nas paredes dos vasos no córtex e leptomeninges (ver “Patologia,” adiante).
· A identificação de mutações e genes causadores e de suscetibilidade à DA forneceu os fundamentos para um rápido progresso na compreensão das bases biológicas do distúrbio. O principal risco genético na DA é o alelo ε4 do gene da apolipoproteína E (ApoE). A presença de um alelo ε4 aumenta o risco de DA em 2 a 3 vezes, enquanto dois alelos aumentam o risco em 16 vezes em ambos os sexos.
CONSIDERAÇÕES:
Aoença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência, correspondendo a 50 a 70% desse grupo de doenças. No Brasil, considerando a população acima de 65 anos, sua prevalência é de 7 a 8,3%, aumentando com a idade e variando de 1,6 a 4,10% (65 a 69 anos) a 33 a 42% (90 a 94 anos).
Pode ser classificada em familiar ou não familiar. A forma familiar é rara, correspondendo a no máximo 5% do total, e todas as mutações identificadas até o momento revelaram-se autossômicas dominantes. Contudo, mesmo para as formas esporádicas, existe um componente genético tanto para maior risco [p. ex., portar o alelo 4 da apolipoproteína E (APOE4)] quanto para perfis genéticos de expressão da doença.
Diversos fatores aumentam o risco de DA, como:
■Portar o alelo APOE4 e outros genes de suscetibilidade modificáveis (p. ex., CR1, TREM2 etc.)
■Sedentarismo
■Pouca atividade intelectual
■Diabetes
■Hipertensão com início na meia idade
■Sobrepeso na meia idade
■Tabagismo
■Consumo excessivo de álcool
■Depressão.
RESSALVAS:
A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência correspondendo a mais de 50% dos casos. Acomete 5- 10% dos pacientes acima de 65 anos e 20-40% daqueles acima de 85 anos. 
Os principais são: 
● Idade avançada (> 65 anos); 
● História familiar positiva. 
O que é demência? É a perda de funções cerebrais cognitivas, ou seja, importantes para o aprendizado e a realização de tarefas (memória anterógrada, linguagem, reconhecimento – gnosis, destreza – praxis, raciocínio, solução de problemas). 
O diagnóstico da etiologia da demência degenerativa depende de dois aspectos: 
(1) o tempo de evolução; 
(2) a ordem com que as funções cognitivas vão sendo perdidas. A doença de Alzheimer é uma síndrome demencial de evolução insidiosa (vários anos!!). 
Este tipo de evolução é fundamental para a caracterização da doença! Inicia-se com amnésia anterógrada e perda do senso geográfico. Segue-se apraxia ideomotora (incapacidade de repetir e executar gestos) e construcional, (incapacidade de operar instrumentos, se vestir, comer, copiar figuras), diversos graus de afasia (geralmente do tipo sensorial incompleta e anomia), acalculia e graus variados de agnosia (perda do reconhecimento sensorial). 
A anosognosia é a incapacidade de reconhecer a própria doença. Alguns pacientes podem apresentar agressividade e hipersexualidade. 
Outros tornam-se apáticos. 
Nas fases mais avançadas, o paciente evolui para um deficit cognitivo grave, apatia e incapacidade de deambulação. medvideos.com t.me/medicinalivrechatproibidavenda É importante frisar que a doença de Alzheimer não cursa com distúrbios motores (paresias, espasticidade), salvo nas fases finais da doença. 
Assim, ela pode ser diferenciada clinicamente da segunda causa mais comum de demência: a demência vascular! Esta última tem uma evolução mais rápida (após cada infarto cerebral se estabelece de maneira aguda um novo deficit neuropsiquiátrico, que se torna permanente) e manifesta-se com síndrome piramidal e extrapiramidal precoces e graus avançados de afasia, predominantemente motora.
· FISIOPATOLOGIA
MEDCURSO
· Trata-se de uma demência do tipo cortical. 
· Os neurônios do córtex cerebral (especialmente dos lobos parietais e temporais, hipocampo e núcleo basal de Meynert) estão depletados de acetilcolina e outros neurotransmissores. 
· O núcleo basal de Meynert é um núcleo presente na região septal ( ) do lobo frontal. Este núcleo é a principal fonte de acetilcolina cerebral e possui importantes conexões com o sistema límbico (hipocampo, etc.). 
· A degeneração neuronal é decorrente do acúmulo de placas senis amiloides (formadas pela proteína amiloide Aβ) no interstício e de novelos neurofibrilares no citoplasma dos neurônios.
· 
· Na doença de Alzheimer, encontramos nas fases iniciais o depósito das placas neuríticas (ou senis) de peptídeo betaamiloide entre os neurônios corticais. 
· Esse acúmulo provoca perda das conexões entre os neurônios, diminuindo a eficácia das sinapses. Isso já pode ocorrer cerca de duas décadas antes do início dos sintomas demenciais. 
· Acredita-se que ocorra uma falha na clivagem da proteína precursora de amiloide, codificada por um gene no cromossomo 21, e que normalmente é realizada pela enzima α-secretase, mas que em condições patológicas passa a ser submetida à ação de outras duas enzimas, a β e γ-secretases. Essas duas enzimas dão origem a um fragmento tóxico (peptídeo beta-amiloide) que se acumula sob a forma das placas neuríticas. 
· Vários tratamentos têm sido desenvolvidos na direção da inibição das enzimas secretases, sem sucesso até o momento.Com a evolução da doença, passam a ser encontrados os emaranhados neurofibrilares intracelulares, compostos de proteína tau hiperfosforilada. 
· A proteína tau normalmente liga-se aos microtúbulos, formando o citoesqueleto neuronal. No entanto, quando ocorre a hiperfosforilação da proteína tau, formam-se os emaranhados neurofibrilares e ocorre morte neuronal. 
· Assim, na fase de acúmulo de proteína beta-amiloide, o número de neurônios e, portanto, o volume do encéfalo ainda é normal. A perda de neurônios ocorre apenas mais tardiamente, com a formação dos emaranhados neurofibrilares.
· Posteriormente, nota-se a-se a perda dos neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert, no prosencéfalo basal. Esses neurônios projetam-se para o córtex em vias relacionadas à consolidação da memória. 
· A ação da acetilcolina é controlada pela enzima acetilcolinesterase, cuja atividade também se encontra 
· reduzida. Em fases mais avançadas da doença, nota-se o comprometimento das áreas de associação, com preservação relativa das áreas primárias. 
· Esse fato explica o porquê de um indivíduo com Alzheimer não apresentar até uma fase moderada da doença qualquer comprometimento motor significativo.
Principais alterações neuropatológicas encontradas na doença de Alzheimer. 
Em A, vemos sinais de atrofia cortical e hidrocefalia ex vacuum. 
Em B, uma fotomicrografia mostrando coloração para detecção de fosfo-tau. 
Em C, uma coloração para detecção de placas amiloides. Em D, a presença de depósitos amiloides intercelulares. Em E, a seta aponta para emaranhados neurofibrilares intraneuronais. E em F, uma coloração para amiloide (seta).
· A doença de Alzheimer é o tipo de demência mais comum, frequentemente associada à demência senil, definida como um processo envolvendo ẞ-amiloidose e neurodegeneração límbica e isocortical, caracterizada principalmente por amnésia anterógrada. 
· Com a evolução da doença, além da perda da memória recente, o paciente também sofre com outros déficits cognitivos, como disfunções de linguagem, redução da velocidade de pensamento, dificuldade na orientação espaço-temporal, além de déficit na função executiva e alterações de comportamento, humor e personalidade, condições que tornam o paciente bastante debilitado e dependente.
· No geral, a doença de Alzheimer é mais prevalente entre os indivíduos acima de 65 anos, sem relação aparente com diferença étnicas e raciais. 
· Ainda não estão bem estabelecidas diferenças entre no acometimento entre os sexos, porém, em termos absolutos há mais mulheres com essa doença, devido a expectativa de vida das mulheres ser maior que a dos homens. 
· Assim, os fatores de risco envolvidos com o desenvolvimento da doença de Alzheimer são idade avançada e histórico familiar, no entanto, evidências sugerem que o Diabete Mellitus e a Hipertensão Arterial Sistêmica podem ter alguma relação com a patogênese desta doença.
· A fisiopatologia da doença de Alzheimer envolve duas principais estruturas: placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares. 
· As placas neuríticas são núcleos de amiloide, rodeados de neuritos em degeneração (neuritos distróficos), que por sua vez são fragmentos de axônios e dentritos neuronais. 
· O principal componente amiloide dessas estruturas é o peptídeo ẞ-amiloide, o qual é derivado de uma proteína precursora de amiloide (APP) a partir de processamentos específicos indevidos – são proteínas mutantes, dobradas de forma inadequada e que causam inflamação nos diversos órgãos que podem se depositar. 
· Essas placas são encontradas principalmente no hipocampo, amígdala e no neocórtex, geralmente poupando o córtex motor e sensorial (o que também ocorre com os emaranhados neurofibrilares).
· A PET TC (tomografia por emissão de pósitron), realizada com ligantes com afinidade pelo ẞ-amiloide, mostram que a proteína amiloide começa a se acumular no neocórtex em até cerca de 20 anos antes de surgirem os sinais clínicos da demência provocada pela doença de Alzheimer. 
· Quando isso ocorre, muitos depósitos de peptídeos ẞ-amiloide são encontrados nas placas neuríticas do neocórtex, assim, essas placas representam o estágio final do processo de Alzheimer, mas vale ressaltar que a quantidade desse peptídeo não está relacionado com a gravidade da doença. 
· Contudo, acredita-se que esses depósitos são os principais agentes relacionados à indução ou aceleração da lesão neuronal.
· Os emaranhados neurofibrilares, por sua vez, são agregados intracelulares de uma forma bastante fosforilada da proteína tau, associada a microtúbulos. A proteína tau fosforilada se autoagrega, levando à formação dos emaranhados. Essas estruturas são frequentemente encontradas no córtex entorrinal, prosencéfalo basal, núcleos da rafe, além do hipocampo e amígdala.
· Entretanto, à medida que a doença progride, os emaranhados neurofibrilares têm sua extensão regional aumentada. 
· Essas estruturas aparecem no lobo temporal medial e tronco cerebral em pessoas sem déficits de cognição por volta da quarta década de vida, porém em pessoas com predisposição à doença de Alzheimer, ocorre disseminação transináptica desses emaranhados para áreas de associações corticais. 
· Assim, quando surgem os sintomas da doença, os emaranhados neurofibrilares são encontrados no neocórtex de associação dos lobos frontal, parietal e temporal, e nos estágios mais avançados da doença eles são encontrados nos lobos occipitais e córtices motor e sensitivo primários. 
· A localização dos emaranhados neurofibrilares está diretamente relacionada à evolução clínica dos sintomas específicos do Alzheimer, bem como a gravidade da doença.
· Com isso, nas manifestações clinicas iniciais, a maior concentração dessas estruturas é no córtex entorrinal e no hipocampo, regiões relacionadas com a memória episódica declarativa. 
· Porém, vale pontuar que essas estruturas não são específicas da doença de Alzheimer, podendo ser encontradas em outras doenças neurológicas.
· A doença de Alzheimer é definida por traços histo-patológicos característicos, especialmente placas neu-ríticas (senis) e emaranhados neurofibrilares. Placas neuríticas são depósitos extracelulares que contêm b-amiloide (Ab) e outras proteínas, incluindo prese-nilina 1, presenilina 2, a1-antimicrotripsina, apolipo-proteína E, a2-macroglobulina e ubiquitina.
· As placas também podem ser encontradas nas paredes de vasos cerebrais e meníngeos, produzindo uma angiopatia cerebral amiloide. Os emaranhados neurofibrilares são depósitos intracelulares contendo tau hiperfos-forilado (uma proteína associada a microtúbulos) e ubiquitina.
 
 
 
 
Existem dois tipos de alterações neuropatológicas na DA que fornecem evidências sobre o progresso e os sintomas da doença e incluem: 
(1) lesões positivas (devido ao acúmulo), que são caracterizadas pelo acúmulo de emaranhados neurofibrilares, placas amilóides, neurites distróficas, fios de neurópilos, e outros depósitos encontrados nos cérebros de pacientes com DA. Além de 
(2) lesões negativas (devido a perdas), que se caracterizam por grande atrofia devido a perda neural, neurópilo e sináptica. 
Além disso, outros fatores podem causar neurodegeneração, como neuroinflamação, estresse oxidativo e lesão de neurônios colinérgicos
A) Placas Senis (SP)
As placas senis são depósitos extracelulares de proteína beta-amilóide (Aβ) com diferentes formas morfológicas, incluindo placas neuríticas, difusas, de núcleo denso ou do tipo clássico e compacto. Enzimas de clivagem proteolítica, como β-secretase e γ-secretase, são responsáveis ​​pela biossíntese de depósitos Aβ da proteína precursora amilóide transmembrana (APP) .
Essas enzimas clivam a APP em vários fragmentos de aminoácidos: 43, 45, 46, 48, 49 e 51 aminoácidos, que atingem as formas finais Aβ40 e Aβ42. Existem vários tipos de monômeros Aβ, incluindo fibrilas amilóides grandes e insolúveis que podem se acumular para formar placas amilóides e oligômeros solúveis que podem se espalhar por todo o cérebro.
 Aβ desempenha um papel importante na neurotoxicidadee na função neural, portanto, o acúmulo de placas mais densas no hipocampo, na amígdala e no córtex cerebral 
]pode causar estimulação de astrócitos e micróglia, danos aos axônios, dendritos e perda de sinapses, além de deficiências cognitivas.
b)Emaranhados Neurofibrilares (NFTs)
NFT são filamentos anormais da proteína tau hiperfosforilada que em alguns estágios podem ser torcidos entre si para formar filamentos helicoidais pareados (PHF) e se acumulam no citoplasma neuralpericário, axônios e dendritos, o que causa uma perda de microtúbulos do citoesqueleto e proteínas associadas à tubulina. . A proteína tau hiperfosforilada é o principal constituinte dos NFTs no cérebro de pacientes com DA, e sua evolução pode refletir os estágios morfológicos dos NFTs, que incluem: (1) fase pré-emaranhado, um tipo de NFT, onde as proteínas tau fosforiladas são acumuladas no compartimento somatodendrítico sem a formação de PHF, (2) NFTs maduros, que são caracterizados pela agregação de filamentos da proteína tau com o deslocamento do núcleo para a parte periférica do soma, e (3) os emaranhados extracelulares, ou estágio de NFTs fantasmas , que resulta de uma perda neuronal devido a grandes quantidades de proteína tau filamentosa com resistência parcial à proteólise [ 24 , 25 ]
3.3. Perda Sináptica
Um dano sináptico no neocórtex e no sistema límbico causa comprometimento da memória e geralmente é observado nos estágios iniciais da DA. Os mecanismos de perda sináptica envolvem defeitos no transporte axonal, dano mitocondrial, estresse oxidativo e outros processos que podem contribuir para pequenas frações, como o acúmulo de Aβ e tau nos locais sinápticos. Esses processos eventualmente levam à perda de espinhas dendríticas, terminais pré-sinápticos e distrofia axonal [ 26 ]. As proteínas sinápticas servem como biomarcadores para a detecção de perda e gravidade de sinapses, como neurogranina, uma proteína neuronal pós-sináptica, proteína-1 semelhante à visinina (VILIP-1) e sinaptotagmina-1.
As fases clínicas da doença de Alzheimer podem ser classificadas em:
 (1) fase pré-clínica ou pré-sintomática, que pode durar vários anos ou mais. Esta fase é caracterizada por leve perda de memória e alterações patológicas precoces no córtex e hipocampo, sem comprometimento funcional nas atividades diárias e ausência de sinais e sintomas clínicos de DA .
 (2) O estágio leve ou inicial da DA, onde vários sintomas começam a aparecer nos pacientes, como problemas na vida diária do paciente com perda de concentração e memória, desorientação de lugar e tempo, mudança de humor e um desenvolvimento de depressão .
 (3) Estágio moderado da DA, no qual a doença se espalha para áreas do córtex cerebral que resulta em aumento da perda de memória com dificuldade para reconhecer familiares e amigos, perda de controle de impulsos e dificuldade de leitura, escrita e fala.
(4) DA grave ou em estágio tardio, que envolve a disseminação da doença para toda a área do córtex com um acúmulo grave de placas neuríticas e emaranhados neurofibrilares, resultando em um comprometimento funcional e cognitivo progressivo em que os pacientes não conseguem reconhecer sua família. e pode ficar acamado com dificuldades para engolir e urinar, podendo levar à morte do paciente devido a essas complicações.
A DA tem sido considerada uma doença multifatorial associada a diversos fatores de risco ( Figura 2 ), como aumento da idade, fatores genéticos, traumatismos cranianos, doenças vasculares, infecções e fatores ambientais (metais pesados, metais traço e outros). 
A causa subjacente das alterações patológicas na doença de Alzheimer (Aβ, NFTs e perda sináptica) ainda é desconhecida. Várias hipóteses foram propostas como causa da DA mas acredita-se que duas delas sejam a causa principal: algumas acreditam que um comprometimento da função colinérgica é um fator de risco crítico para a DA enquanto outras sugerem que a alteração na produção da proteína β-amiloide e o processamento é o principal fator inicial. No entanto, atualmente, não existe uma teoria aceita para explicar a patogênese da DA.
Na década de 1970, foi relatado que os déficits colinérgicos neocorticais e pré-sinápticos estavam relacionados à enzima colina acetiltransferase (ChAT), responsável pela síntese de acetilcolina (ACh). Devido ao papel essencial da ACh na função cognitiva, foi proposta uma hipótese colinérgica de DA. 
A ACh é sintetizada no citoplasma dos neurônios colinérgicos a partir da colina e da acetil-coenzima A pela enzima ChAT e transportada para as vesículas sinápticas pelo transportador vesicular de acetilcolina (VAChT) ( Figura 3 ). 
No cérebro, a ACh está envolvida em vários processos fisiológicos, como memória, atenção, informação sensorial, aprendizagem e outras funções críticas. Descobriu-se que a degeneração dos neurônios colinérgicos ocorre na DA e causa alternância na função cognitiva e perda de memória. 
Acredita-se que a Β -amilóide afete a neurotransmissão colinérgica e cause uma redução na captação de colina e uma liberação de ACh. Estudos demonstraram que a perda sináptica colinérgica e a formação de fibrilas amilóides estão relacionadas à neurotoxicidade dos oligômeros Aβ e às interações entre AChE e o peptídeo Aβ. Fatores adicionais também contribuem para a progressão da DA, como a redução dos receptores Ach nicotínicos e muscarínicos (M2), localizados nos terminais colinérgicos pré-sinápticos, e o déficit na neurotransmissão de aminoácidos excitatórios (EAA), onde a concentração de glutamato e a captação de D-aspartato são significativamente reduzidos em muitas áreas corticais nos cérebros com DA. 
Isto se soma ao uso de antagonistas dos receptores colinérgicos, como a escopolamina, que induz amnésia. Este efeito pode ser revertido com o uso de compostos que ativam a formação de acetilcolina .
Como resultado, a hipótese colinérgica é baseada em três conceitos: marcadores colinérgicos pré-sinápticos reduzidos no córtex cerebral, neurodegeneração grave do núcleo basal de Meynert (NBM) no prosencéfalo basal, que é a fonte da inervação colinérgica cortical, e o papel do antagonistas colinérgicos no declínio da memória em comparação com os agonistas, que têm o efeito oposto 
 Hipótese Amiloide
Durante décadas, reconheceu-se que a deposição anormal de folhas β no sistema nervoso central tem uma forte correlação com a demência, o que levou ao conceito da hipótese amilóide. 
No entanto, descobriu-se que as placas amilóides (PA) também se depositam em cérebros normais e saudáveis ​​com o envelhecimento, o que levantou a questão de saber se a deposição de AP é responsável pelo aparecimento da DA ou não. 
Portanto, nos últimos anos, foram propostas hipóteses alternativas para a forma não herdada da DA (NIAD), mas atualmente, a hipótese amilóide continua sendo o mecanismo patológico mais aceito para a DA herdada (IAD). 
A hipótese amilóide sugere que a degradação de Aβ, derivada de APP pela β- e γ-secretase, diminui com a idade ou condições patológicas, o que leva ao acúmulo de peptídeos Aβ (Aβ40 e Aβ42). 
O aumento da proporção de Aβ42 / Aβ40 induz a formação de fibrilas amilóides Aβ, resultando em neurotoxicidade e indução de patologia tau e, consequentemente, levando à morte celular neuronal e neurodegeneração. Descobriu-se que fatores de risco de DA e mutações de vários genes como APP, PSEN1 e PSEN2 afetam o catabolismo e o anabolismo de Aβ, que causam rapidamente um acúmulo de Aβ e rápida progressão da neurodegeneração.
Envelhecimento
O fator de risco mais importante na DA é o envelhecimento. Indivíduos mais jovens raramente apresentam esta doença, e a maioria dos casos de DA tem início tardio que começa após os 65 anos de idade [ 42 ]. 
O envelhecimento é um processo complexo e irreversível que ocorre através de múltiplos órgãos e sistemas celulares com redução do volume e peso cerebral, perda de sinapses e aumento dos ventrículos em áreas específicas acompanhadas de deposição de SP e NFT. 
Além disso, diversas condições podem surgir durante o envelhecimento, como hipometabolismoda glicose, dishomeostase do colesterol, disfunção mitocondrial, depressão e declínio cognitivo. Essas alterações também aparecem no envelhecimento normal, o que torna difícil distinguir os casos no início da DA [ 43 , 44 ]. 
A DA pode ser dividida com base na idade de início em DA de início precoce (EOAD), a forma rara com cerca de 1–6% dos casos, na qual a maioria deles é DA familiar caracterizada por ter mais de um membro em mais de uma geração com DA e varia de 30 a 60 ou 65 anos. O segundo tipo é a DA de início tardio (LOAD), que é mais comum com idade de início acima dos 65 anos. Ambos os tipos podem ocorrer em pessoas que têm uma família com história positiva de DA e famílias com doença de início tardio
Genética
Fatores genéticos foram descobertos ao longo dos anos e desempenharam um papel importante no desenvolvimento da DA. 70% dos casos de DA estavam relacionados a fatores genéticos: a maioria dos casos de EOAD são herdados em um padrão autossômico dominante e mutações nos genes dominantes, como proteína precursora de amilóide (APP) , Presenilina-1 (PSEN-1), Presenilina-2 (PSEN-2) e apolipoproteína E (ApoE) estão associadas à DA
Proteína Precursora Amiloide (APP)
APP é uma proteína transmembrana tipo I clivada pela α-, β- e γ-secretase para liberar Aβ e outras proteínas e é codificada pelo gene APP no cromossomo .
 Trinta mutações foram encontradas no gene APP nas quais vinte e cinco deles estão relacionados à DA e causam acúmulo de Aβ em quantidades elevadas. Enquanto isso, existe uma mutação protetora, A673T, que protege contra a DA, diminuindo a secreção de Aβ, Aβ40 e Aβ42 .
Todas as mutações circundam o local de clivagem da secretase, por exemplo, a mutação KM670/671NL em modelos de camundongos mostrou um nível crescente de placas amilóides no hipocampo e no córtex sem NFTs. As mutações A673V, D678H, D678N, E682K e K687N mostraram atrofia cortical, enquanto E682K mostrou atrofia do hipocampo.
 Relatórios neuropatológicos para a mutação A673V demonstraram presença de NFTs e Aβ, ativação de micróglia e astrócitos e perda neuronal, em comparação com o restante das mutações mencionadas, que não mostram alteração no Aβ intracelular de acordo com relatórios neuropatológicos.
Presenilina-1 (PSEN-1) e Presenilina-2 (PSEN-2)
Os genes PSEN1 e PSEN2 também são a forma autossômica dominante de EOAD localizada nos cromossomos 14 e 1, respectivamente. PSEN-2 e PSEN-1 são homólogos, com 67% de similaridade, com diferença no terminal N e na região hidrofílica. A
 mutação no gene PSEN1 é mais comum, com mais de 200 mutações, enquanto uma forma rara com menos de 40 mutações foi identificada no gene PSEN2 .
PSEN1 é uma proteína central que ativa o complexo γ-secretase e desempenha um papel importante na produção de Aβ a partir de APP. 
Estudos knockout de PSEN1 mostraram disfunção sináptica e comprometimento de memória em camundongos, o que indica seu papel essencial na manutenção da memória e dos neurônios [ 51 ]. 
Mutações no gene PSEN1 aumentam a proporção de Aβ42/Aβ40 diminuindo os níveis de Aβ40. Os resultados obtidos por Sun et al. estudo demonstrou que mutações C410Y ou L435F em camundongos knock-in PSEN1 aumentaram a proporção Aβ42 / Aβ40 devido a uma maior redução em Aβ40 [ 56 ].
Em contraste, as mutações do PSEN-2 são raras e desempenham um papel menor na produção de Aβ. Qualquer mutação no PSEN-2 pode ter um efeito grave na relação Aβ 42/40, causando DA familiar na presença de alelos normais do PSEN-1 . Algumas das mutações PSEN-2 causam um aumento significativo na atividade da γ-secretase com uma elevação no nível de razão Aβ-42 e Aβ 42/40, como N141I, T122P, M239V e M239I, enquanto outras são polimorfismos raros e têm nenhum efeito nos 
níveis de proporção Aβ-42, -40 e Aβ 42/40 e não são considerados mutações patogênicas [ 53 , 57 ].
Apolipoproteína E (ApoE)
A proteína ApoE é uma glicoproteína altamente expressa nos astrócitos do fígado e do cérebro e em algumas micróglias e serve como um ligante de endocitose mediada por receptor para partículas de lipoproteínas como o colesterol, que é essencial para a produção de mielina e a função cerebral normal. 
O gene ApoE localizado no cromossomo 19 possui três isoformas, ApoE2, ApoE3 e ApoE4, devido a polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) que causam alterações na sequência de codificação. O alelo ApoEε4 é um forte fator de risco para EOAD e LOAD em comparação com os alelos ApoEε2 e ApoEε3 que estão associados a um menor risco e efeito protetor, respectivamente [ 58 ]. ApoEε4 desempenha um papel importante na deposição de Aβ como uma placa senil e causa angiopatia amilóide cerebral (CAA), que é conhecida como um marcador para DA [ 59 ]. 
ApoEε4 também demonstrou estar associada a danos vasculares no cérebro, o que leva à patogênese da DA .
Transportador de cassetes de ligação ATP A1 (ABCA1)
O transportador de cassete de ligação ao trifosfato de adenosina (ATP) A1 (ABCA1) faz parte de uma grande família de transportadores ABC que regulam o efluxo de colesterol na circulação, como as apolipoproteínas-AI (ApoAI), e no cérebro, como a ApoE. Além disso, ABCA1 mantém a estabilidade da lipidação da ApoE e serve como mediador para a geração de lipoproteínas de alta densidade (HDL), o que reflete o seu papel na aterosclerose e nas doenças cardiovasculares. Estudos no modelo de camundongos com DA mostraram que a deficiência de ABCA1 aumenta as placas amilóides e elimina a lipidação da ApoE [ 61 ]. Em humanos, uma mutação no ABCA1 resulta na doença de Tânger, que é caracterizada por baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e ApoAI no plasma, acúmulo de colesterol nos tecidos e patogênese da DA [ 62 ].
Gene Clusterin (CLU) e Integrador de Ponte 1 ( BIN1 )
Em contraste com as mutações PSEN1 , PSEN2 e APP , que resultam em EOAD familiar ou EOAD, os genes clusterina ( CLU) e Bridging Integrator 1 ( BIN1 ) são novos fatores de risco para LOAD. Em 2009, Genome-Wide Association Studies (GWAS) identificou o gene CLU localizado no cromossomo 8, que é regulado positivamente no córtex e no hipocampo dos cérebros com DA, além do líquido cefalorraquidiano (LCR) e do plasma da DA, que tornam o CLU um agente promissor. biomarcador para DA. O CLU pode desempenhar um papel protetor ao interagir com Aβ e promover sua depuração, ou um papel neurotóxico ao reduzir a depuração de Aβ. Os valores da razão Aβ determinam se o papel do CLU é neuroprotetor ou neurotóxico [ 63 ].
BIN1 é uma proteína adaptadora Bin-Amphiphysin-Rvs (BAR) que está envolvida na produção de curvatura da membrana e outras funções celulares de endocitose. O BIN1 possui várias isoformas: algumas são encontradas no cérebro, onde interagem com diferentes proteínas, como clatrina, sinaptojanina e anfifisina 1, e outras nas quais regulam a endocitose das vesículas sinápticas. Recentemente, o BIN1 foi reconhecido como o segundo fator de risco mais importante para LOAD depois da ApoE, onde desempenha um papel na produção de Aβ e como modulador de patologia tau e NFT [ 64 , 65 ].
Intermediário de sinalização evolutivamente conservado na via de pedágio (ECSIT)
Um acúmulo significativo de Aβ em cérebros com DA aumenta a oxidação de proteínas, o que reflete o papel crítico das mitocôndrias na citotoxicidade de Aβ e na patogênese da DA. O gene intermediário de sinalização evolutivamente conservado na via Toll (ECSIT) está localizado no cromossomo 19 e está associado ao aumento do risco de DA. ECSIT codifica a proteína adaptativa que funciona como proteína citoplasmática e sinalizadora e é responsável pela estabilização do complexo respiratório mitocondrial. Além disso, a proteína adaptadora está envolvida na ativação do fator nuclear (NF) -κB, nos fatores reguladores do interferon (IRFs) e na ativação da proteína-1. Além disso, está envolvido no acoplamento do receptor imune toll-like (TLR), na via morfogenética óssea homeostática (BMP) e nas vias do fator de crescimento transformador beta (TGF-b) [ 66 , 67 ].
ECSIT interage com proteínas mitocondriais, como o homólogo da protease Lon (LONP1)e a glutaril-CoA desidrogenase (GCDH), que estão envolvidas na proteólise intra-mitocondrial e na sinalização redox, respectivamente, seguidas por interações com a sintase do óxido nítrico da semente da DA (NOS3). Além disso, estudos mostraram certas interações do ECSIT com os genes da DA ApoE , PSEN-1 e PSEN-2 . Essas interações apoiam o papel do ECSIT como uma ligação molecular no estresse oxidativo, inflamação e disfunção mitocondrial na DA [ 66 , 68 ].
Gene receptor de estrogênio (ESR)
A DA afeta mulheres e homens, mas quase dois terços dos casos de DA são mulheres. Vários estudos demonstraram que as mulheres com DA apresentam pior deterioração mental do que os homens. Além disso, a nível genético, a variação de alguns genes, como o alelo ApoE4, aumenta significativamente o risco de DA nas mulheres em comparação com os homens. Outros estudos documentaram que o risco de DA em mulheres está associado à perda de hormônios ovarianos durante a menopausa devido ao fato de que o estrogênio regula diversas atividades no cérebro, como neurotransmissão, desenvolvimento neural, sobrevivência, proteção contra estresse oxidativo, redução dos níveis de peptídeo Aβ e atenuação da hiperfosforilação da tau. A atividade do estrogênio é mediada por receptores ]de estrogênio (ERs) (ERs intracelulares, transmembranares e ligados à membrana). Os dois principais subtipos desses receptores são ERα e Erβ, que são codificados por dois genes distintos e estão localizados nos cromossomos 6 e 14, respectivamente. O receptor ERα é encontrado no hipotálamo e na amígdala, enquanto os receptores ERβ estão no hipocampo e no córtex. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes ERβ e ERα podem afetar o estrogênio exógeno em mulheres mais velhas e influenciar o envelhecimento cognitivo. PvuII (rs9340799) e Xbal (rs223493) são exemplos de SNPs encontrados no ERα e estão associados à DA e ao comprometimento cognitivo. Além disso, foi comprovado que vários SNPs no ERβ aumentam o risco de DA em mulheres [ 69 , 70 , 71 , 72 ].
Outros genes
O polimorfismo de outros genes associados ao aumento do risco de DA inclui o polimorfismo do gene do receptor da vitamina D (VDR), que afeta a afinidade da vitamina D ao seu receptor e pode causar doenças neurodegenerativas e danos neuronais [ 73 ]. Além disso, foi demonstrado que fatores epigenéticos como metilação do DNA, histonas e modificações da cromatina estão envolvidos na DA
Fatores Ambientais
Poluição do ar
A poluição do ar é caracterizada pela modificação da natureza da atmosfera através da introdução de poluentes químicos, físicos ou biológicos. Está associada a doenças respiratórias e cardiovasculares e recentemente foi documentada a sua associação com a DA. Seis poluentes atmosféricos foram definidos pelos Padrões Nacionais de Qualidade do Ar Ambiente (NAAQSs) nos EUA como uma ameaça à saúde humana, incluindo ozônio (O 3 ), óxidos de nitrogênio (NO x ), monóxido de carbono (CO), material particulado (PM) , dióxido de enxofre (SO 2 ) e chumbo. Estudos em animais e modelos celulares demonstraram que a exposição a elevados níveis de poluição atmosférica pode resultar em danos à mucosa e ao bulbo olfatório, além da região do córtex frontal, semelhante ao observado na DA. 
Em indivíduos expostos a poluentes atmosféricos, existe uma ligação entre estresse oxidativo, neuroinflamação e neurodegeneração, com a presença de placas hiperfosforiladas de tau e Aβ no córtex frontal. A poluição do ar pode causar um aumento na formação, acúmulo de Aβ 42 e comprometimento da função cognitiva.
Dieta
Nos últimos anos, o número de estudos sobre o papel da nutrição na DA tem aumentado. Foi relatado que vários suplementos dietéticos, como antioxidantes, vitaminas, polifenóis e peixes, diminuem o risco de DA, enquanto ácidos graxos saturados e ingestão de alto teor calórico foram associados ao aumento do risco de DA [ 79 ]. O processamento de alimentos causa degradação de micronutrientes sensíveis ao calor (por exemplo, vitamina C e folatos), perda de grandes quantidades de água e formação de produtos secundários tóxicos (produtos finais de glicação avançada, AGEs) a partir da glicação não enzimática de grupos amino livres em proteínas, lipídios e ácidos nucléicos. O efeito tóxico dos AGEs é referido como a sua capacidade de induzir estresse oxidativo e inflamação, modificando a estrutura e a função dos receptores da superfície celular e das proteínas corporais. Diferentes estudos demonstraram que níveis séricos elevados de AGEs estão associados ao declínio cognitivo e à progressão da DA. O receptor AGE (RAGE) está localizado em diferentes locais do corpo, incluindo micróglia e astrócitos, e foi estabelecido para ser superexpresso no cérebro de pacientes com DA e servir como transportador e receptor de superfície celular para Aβ [80 ] . A desnutrição é outro fator de risco para DA. A deficiência de nutrientes como folato, vitamina B12 e vitamina D pode causar diminuição da função cognitiva, além do fato de pacientes com DA sofrerem de problemas associados à alimentação e deglutição, o que pode aumentar o risco de desnutrição.
Metais
Os metais são encontrados na natureza e nos sistemas biológicos e podem ser divididos em biometais que têm função fisiológica nos organismos vivos (por exemplo, cobre, zinco e ferro) e metais toxicológicos que não possuem qualquer função biológica (por exemplo, alumínio e chumbo) [ 82 ]. O alumínio é usado significativamente em indústrias como alimentos processados, cosméticos, preparações médicas, medicamentos e outros. 
No corpo, o alumínio está ligado à transferrina plasmática e às moléculas de citrato que podem mediar a transferência de alumínio para o cérebro. Estudos demonstraram que o Al se acumula nas áreas do córtex, hipocampo e cerebelo, onde interage com proteínas e causa dobramento incorreto, agregação e fosforilação de proteínas altamente fosforiladas como a proteína tau, característica da DA [ 83 ]. 
O chumbo compete com o local de ligação de biometais como o cálcio e pode atravessar rapidamente a barreira hematoencefálica (BHE), onde pode modificar a diferenciação neural e a sinaptogênese e causar danos graves. Estudos revelaram que uma exposição aguda ao chumbo estava associada à DA e causava um aumento na expressão da β-secretase e no acúmulo de Aβ. O cádmio é um metal cancerígeno solúvel em água que pode atravessar a BBB e causar doenças neurológicas como a DA. Os resultados demonstraram que os íons cádmio estão envolvidos na agregação de placas Aβ e na autoagregação de tau no cérebro com DA. Os dados acumulados sobre os metais apoiam a noção de que eles estão entre os fatores de risco envolvidos no desenvolvimento da DA.
Infecções
Infecções crônicas do sistema nervoso central (SNC) podem causar acúmulo de placas Aβ e NFT, portanto, estão incluídas entre os fatores de risco na DA. Estudos do Dr. Itzhaki mostraram que o DNA do vírus herpes simplex (HSV-1) foi encontrado em pacientes portadores do alelo ApoE-ε4, o que explica o alto risco de desenvolvimento de DA. O HSV-1 pode replicar-se no cérebro, o que pode resultar na ativação da resposta inflamatória e no aumento da deposição de Aβ, resultando em danos aos neurônios e no desenvolvimento gradual da DA. Por outro lado, os resultados do estudo de Miklossy e Balin revelaram o papel das infecções bacterianas crónicas na DA. Por exemplo, a demência sifilítica causada pela bactéria espiroqueta ( Treponema pallidum ), que se acumula no córtex cerebral, produziu lesões semelhantes a emaranhados neurofibrilares, o que levou a distúrbios neurodegenerativos devastadores. Além disso, a bactéria Chlamydia pneumonia pode desencadear DA de início tardio pela ativação de astrócitos e micróglia citotóxica, interromper a regulação do cálcio e a apoptose, resultando na deterioração da função cognitiva e aumentar o risco de DA
· QUADRO CLÍNICO
· A primeira fase da doença de Alzheimer é a pré-clínica, antes do início dos sintomas. Ela só pode ser detectada nos raros casos familiares de herança autossômicadominante.
· Nas formas pré-senis, podemos encontrar predomínio de manifestações atípicas em um terço dos pacientes: alterações comportamentais (frontais), comprometimento visuoespacial (atrofia cortical posterior) e afasia logopênica (temporal no hemisfério dominante). 
· Curiosamente, a parte motora é relativamente poupada. 
· Este autor já chegou a atender um paciente com Alzheimer moderado que era capaz de andar a cavalo, desde que acompanhado por seu filho, que ia em outro animal. É muito importante que o(a) candidato(a) que se prepara pelo material do Estratégia MED não se esqueça de que nas fases iniciais o exame neurológico do paciente com Alzheimer, exceto pela parte cognitiva e pelos sinais de liberação frontal, pode ser absolutamente normal. 
· Os sinais de liberação frontal quase nunca são mencionados em provas. 
· Assim, é bem provável que o examinador coloque na questão que o exame neurológico se encontra normal. As manifestações neuropsiquiátricas são, em muitas circunstâncias, os sintomas mais sérios dos pacientes com doença de Alzheimer. 
· Muitas vezes, antes que se atinja a fase avançada da doença, elas acabam trazendo problemas de convívio com familiares. Elas ocorrem em 80% dos casos e caracterizamse por apatia, depressão e agitação/agressividade. 
· Em alguns casos, sintomas psicóticos, como delírios e alucinações, podem estar presentes. Muitos desses pacientes acabam sendo institucionalizados por essa razão.
· Alterações neuropsiquiátricas que são vistas nos pacientes com doença de Alzheimer podem incluir, ainda, os seguintes: 
· • Síndrome de Capgras: o paciente não reconhece seus familiares, achando que eles são impostores; • Fenômeno doppelgänger: o paciente acha que seu reflexo no espelho é o de um impostor; 
· • Síndrome de Godot: extrema preocupação antecipatória em relação ao futuro; 
· • Fenômeno do sol poente: agitação psicomotora no final do período vespertino e início do noturno. 
· Nas fases mais avançadas da doença, podem surgir manifestações neurológicas propriamente ditas não relacionadas à parte cognitiva. Elas incluem mioclonias, crises epilépticas, parkinsonismo, disfagia e incontinência urinária. 
· O paciente acaba ficando cada vez mais dependente, deixa de deambular e passa a ficar acamado, podendo evoluir 
· com complicações, como pneumonia aspirativa, úlceras por pressão, infecção do trato urinário e tromboembolismo. O óbito ocorre em média entre 7 e 15 anos após o início dos primeiros sintomas.
· A manifestação clínica inicial mais comum da doença de Alzheimer é a amnésia anterógrada. Isso pode ser identificado a partir de algumas queixas como esquecimento de eventos e conversas recentes, colocação errada de objetos, problemas para acompanhar datas, perder-se em vizinhanças conhecidas e dificuldade para lembrar de completar tarefas usuais.
· No Alzheimer leve, a função da memória episódica declarativa pode ser perdida, porém o conhecimento prévio pode permitir que os pacientes sigam suas rotinas normais, a menos que algo além do usual seja demandado deles. 
· No entanto, nesse estágio da doença, podem ocorrer erros na tomada de medicamentos e dificuldade para lidar com o dinheiro e finanças, requerendo o auxílio de familiares, além de mudanças no comportamento, personalidade e humor, manifestados como humor deprimido, que pode ocorrer em paralelo ao acometimento da memória, apatia, perda de iniciativa e perda de interesse pelos hobbies, por exemplo. 
· Uma parcela menor de pacientes pode ainda cursar com insônia ou anorexia, fato que não tem relação com maior ou menor gravidade da doença. 
· Também há relatos de delírios e comportamento psicótico, que aumentam com a progressão da doença e podem ser persistentes em cerca de 20% dos casos. Esse quadro progride à medida que a doença avança para os estágios Intermediário e Avançado.
· Nessas fases, o paciente encontra dificuldades cada vez maiores para realizar suas tarefas diárias, tornando-se dependente para atividade básicas, como alimentar-se, vestir-se e fazer a higiene.
· No estágios terminais da doença, todas as capacidades de comunicação podem ser perdidas, porém em muitos casos a mobilidade é preservada até tardiamente. 
· Os pacientes com doença de Alzheimer costumam vir a óbito pelas mesmas doenças que afetam idosos debilitados que não apresentam essa demência, como sepse, pneumonia e insuficiência cardíaca, principalmente devido ao fato de que esses indivíduos perdem a capacidade de expressar suas necessidades e a falta de um cuidado adequado e bem treinado pode vir a deixar passar sinais de desconforto, que quando não notados precocemente, evoluem para quadros mais graves. 
· Por exemplo, pacientes com Alzheimer em locais quentes ou condições favoráveis podem sofrer desidratação, cujos sinais podem passar despercebido pelo cuidador, evoluindo a óbito por choque hipovolêmico.
· A duração e evolução clínica da doença de Alzheimer é longa, porém variável, levando o paciente com demência leve até a morte no período de 2 a 3 anos ou uma década. Vale pontuar que, apesar do principal sintoma dessa doença ser déficit de memória, há formas atípicas dessa síndrome, como a atrofia cortical posterior, na qual os déficits são visuoespaciais (praxia construtiva) sem a amnésia anterógrada.
Acredita-se que a progressão clínica da doença de Alzheimer compreenda uma fase pré-sintomática de até cerca de 10 anos, caracterizada pela deposição de placas amiloides, seguida por uma fase sintomática de cerca de 10 anos, durante a qual ocorre a formação de emaranhados.
01-Manifestações precoces – o termo leve compro-metimento cognitivo (LCC), algumas vezes, é usado para descrever a fase precoce do declínio cognitivo, observado em pacientes que mais tar-de recebem um diagnóstico de doença de Alzhei-mer. O comprometimento da memória recente, em geral, é o primeiro sinal de doença de Alzheimer, e pode somente ser notado por familiares. 
Com a progressão do distúrbio de memória por meses a vários anos, o paciente se torna deso-rientado no tempo e no espaço. Afasia, anomia e acalculia podem se desenvolver, forçando o pa-ciente a deixar seu trabalho ou desistir da gestão das finanças familiares. A depressão aparente nos estágios iniciais do distúrbio pode dar lugar a um estado inquieto e agitado. Seguem-se apraxias e desorientação visuoespacial, levando o paciente a se perder com facilidade. Comumente se en-contram reflexos primitivos. Um distúrbio de marcha do lobo frontal pode se tornar aparente, com passos curtos, lentos e arrastados, postura em flexão, com base larga e dificuldade para ini-ciar a marcha.
2. Manifestações tardias – nos estágios mais avançados, perde-se a desenvoltura social que previa-mente estava preservada, e sintomas psiquiátri-cos, incluindo psicose com paranoia, alucinações e delírios, podem ser evidentes. Convulsões ocorrem em alguns casos. Nesse estágio, o exame pode demonstrar rigidez e bradicinesia. Carac-terísticas raras e geralmente tardias da doença incluem mioclonia, incontinência, espasticida-de, respostas plantares extensoras e hemiparesia. Mutismo, incontinência e um estado acamado são manifestações terminais. Problemas de ali-mentação, episódios febris, dispneia, pneumonia e dor são complicações frequentes nos meses fi-nais da vida, e o óbito normalmente ocorre 5 a 10 anos após o início dos sintomas.
-Os transtornos neurocognitivos em consequência da doença de Alzheimer ocorrem em fases intermediárias ou mais tardias da vida, e são responsáveis por 60 a 80% de todos os casos de TNC. 
-O transtorno afeta mais de 5,2 milhões de indivíduos nos EUA, onde pode ser a sexta causa principal de morte. O risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer aumenta com a idade. 
-Estima-se que quase 50% dos idosos com idade a partir de 85 anos vivam com TNC em consequência da doença de Alzheimer, e dois terços desse total são mulheres. Projeções estimam que 7,1 milhões de norte-americanos desenvolverão TNC em consequência de Alzheimer, por volta de 2050.
Manifestações clínicas. 
Os transtornosneurocognitivos decorrentes da doença de Alzheimer seguem uma evolução insidiosa e progressiva, com uma sobrevida média de 8 a 10 anos após o diagnóstico.
 Os sintomas característicos são perda da memória de curta duração, dificuldades de linguagem e alterações no comportamento. Foram reconhecidos diversos estágios da doença, os quais variam de quatro a sete segundo identificado pela Alzheimer’s Association. 
Todos são caracterizados por alterações degenerativas progressivas.A Tabela ilustra os estágios, as manifestações e os domínios cognitivos afetados pela progressão da doença de Alzheimer. Depressão, agitação e distúrbios do sono são comuns nesse transtorno.
· A doença de Alzheimer é caracterizada por atrofia cortical e perda de neurônios, particularmente nos lobos parietal e temporal. A atrofia cortical grave encontrada em indivíduos com essa condição está ilustrada na Figura 
· Os aspectos patogênicos da doença de Alzheimer não são completamente compreendidos, mas acredita-se que sejam uma combinação de perturbação da neurotransmissão, estresse oxidativo, neuroinflamação e outros fatores.
· Os neurotransmissores com papel significativo na patogênese da doença de Alzheimer incluem Ach, GABA, NMDA e L-arginina.97-99 Acredita-se que o metabolismo da arginina esteja alterado no hipocampo. 
· Outros neurotransmissores podem ter papel no estresse oxidativo, comprovadamente envolvido na condição.
· Estudos sugerem que a diminuição da transmissão colinérgica no cérebro está associada aos comprometimentos cognitivos. 
· Estudos adicionais demonstraram uma interação do beta-amiloide (Aβ) com receptores colinérgicos. A perturbação da sinalização junto aos sistemas colinérgicos e glutamatérgicos corticais causa defeitos no hipocampo, amígdala e córtices frontal e parietal.
· Os achados neuropatológicos clássicos na doença de Alzheimer são os emaranhados neurofibrilares e as placas amiloides (neuríticas). 
· As principais características microscópicas da doença de Alzheimer estão relacionadas à degeneração celular difusa e à perda sináptica e neuronal difusa, bem como aos emaranhados neurofibrilares. As placas neuríticas são agregados densos de Aβ. Estudos genéticos, patológicos, bioquímicos e celulares recentes apoiam um desequilíbrio entre a produção e a remoção do Aβ, causando o acúmulo que atua como um fator importante na patogênese da doença de Alzheimer. 
· As placas neuríticas estão ilustradas na Figura 18.4.101,102
· A doença de Alzheimer familiar é causada por mutações na proteína precursora de amiloide (APP), pressenilina 1 (PS-1), pressenilina 2 (PS-2) e apolipoproteína E-e4 (APOE4). Essas mutações causam alterações no Aβ.103 O componente dominante do centro amiloide é o Aβ, um peptídio derivado da proteólise de uma PPA maior que abrange a membrana. Um número crescente de evidências mostram que o Aβ é a molécula crítica na patogênese do Alzheimer.
· Atualmente, as pesquisas têm enfocado as relações entre as espécies de oxigênio, a apoptose neuronal e o cálcio. As espécies de oxigênio podem aumentar a produção e a agregação de Aβ, bem como facilitar a fosforilação da proteína tau. Estudos também sugerem que o Aβ pode comprometer a homeostase do cálcio e contribuir para as espécies de oxigênio que perturbam a membrana.
· Os emaranhados neurofibrilares, encontrados no citoplasma de neurônios anormais, são compostos por proteínas emaranhadas entre si formando uma conformação helicoidal (Figura 18.5). Esses emaranhados são resistentes à degradação química ou enzimática e persistem no tecido cerebral após a morte e o desaparecimento do neurônio do qual se originaram. Um componente importante dos filamentos helicoidais pareados é uma forma anormalmente hiperfosforilada da proteína tau, uma proteína associada ao microtúbulo axônico que intensifica a montagem dos microtúbulos.
Atrofia cerebral cortical grave. A presença de atrofia frontotemporal grave pode indicar doença de Alzheimer ou de Pick. A atrofia frontal indica alterações na função executiva e comprometimento do julgamento.
 Placas neuríticas na doença de Alzheimer. As placas são acúmulos de B-amiloide polimerizado, contendo um anel de processos neuríticos.
Os sintomas da doença de Alzheimer hereditária de início precoce surgem antes dos 65 anos de idade e representam 1 a 2% dos casos. Estudos sugerem que os fatores genéticos que contribuem para a doença de Alzheimer são semelhantes àqueles na síndrome de Down.
Alerta de domínio do conceito
Uma das alterações genéticas associadas à doença de Alzheimer ocorre no cromossomo 21, que é o mesmo cromossomo afetado na síndrome de Down. Praticamente, todas as pessoas com síndrome de Down exibem características patológicas de doença de Alzheimer conforme envelhecem.
As alterações cognitivas da DA tendem a seguir um padrão característico, começando com comprometimento da memória e progredindo para déficits da linguagem e visuoespaciais, seguidos de disfunção executiva. 
Contudo, cerca de 20% dos pacientes com DA apresentam queixas não relacionadas com a memória, como dificuldade em encontrar as palavras, organizacional, ou de orientação espacial. Em outros pacientes, a disfunção no processamento visual (designada como síndrome de atrofia cortical posterior) ou uma afasia “logopênica” progressiva, caracterizada por dificuldades em nomear e repetir, são as principais manifestações da DA durante anos antes de progredir para o comprometimento da memória e outros domínios cognitivos. 
Outros pacientes ainda podem apresentar uma síndrome distônica-rígida-acinética (“corticobasal”) assimétrica ou uma variante disexecutiva/comportamental, isto é, uma variante “frontal” de DA.
Nos estágios iniciais da DA amnésica típica, a perda de memória pode não ser reconhecida ou ser descrita como esquecimento benigno da idade. 
Quando a perda de memória se torna mais evidente para o paciente e cônjuge e cai 1,5 desvio-padrão abaixo do normal nos testes de memória padronizados, é aplicado o termo comprometimento cognitivo leve (CCL). Esse construto fornece informações prognósticas úteis, porque em torno de 50% dos pacientes com CCL (cerca de 12% ao ano) progridem para DA em 4 anos. 
O construto do CCL vem sendo substituído pela noção de “DA sintomática precoce”, significando que a DA é considerada a causa da doença subjacente (com base em evidências clínicas e de biomarcadores) em um paciente que permanece funcionalmente compensado. 
Mesmo no início do quadro, “DA prodrômica” se refere a uma pessoa com evidências de DA por biomarcadores (imagem amiloide positiva na tomografia por emissão de pósitrons [PET] ou baixa concentração de Aβ42 no líquido cerebrospinal e tau levemente elevada) na ausência de sintomas. Esses aprimoramentos foram desenvolvidos antecipando-se a ensaios clínicos de tratamento e prevenção nos estágios iniciais, que já estão em andamento em seres humanos. Novas evidências sugerem que as convulsões parciais e, por vezes, generalizadas, anunciam a DA e podem ocorrer até mesmo antes do início da demência, particularmente em pacientes mais jovens.
Por fim, com a DA, os problemas cognitivos começam a interferir nas atividades diárias, como cuidar das finanças, seguir instruções de trabalho, dirigir, fazer compras e cuidar da casa. Alguns pacientes não percebem essas dificuldades (anosognosia), mas a maioria permanece muito preocupada com seus déficits. Alterações no ambiente (viagens, mudanças, hospitalização) tendem a desestabilizar o paciente. Com o tempo, os pacientes se perdem em caminhadas ou dirigindo. O traquejo social, os comportamentos de rotina e a conversação superficial podem ser surpreendentemente normais, mesmo nos estágios tardios da doença.
Nos estágios intermediários da DA, o paciente é incapaz de trabalhar, além de se perder e se confundir com facilidade, exigindo supervisão diária. A linguagem torna-se comprometida – primeiro a nomeação, depois a compreensão e por fim a fluência. Dificuldades em encontrar palavras e circunlóquios podem ser evidentes nos estágios iniciais, mesmoquando os testes formais mostram fluência e nomeação intactas. Verifica-se o aparecimento de apraxia, que se manifesta como dificuldade na execução de tarefas motoras sequenciais aprendidas, como uso de utensílios ou aparelhos. 
Os déficits visuoespaciais começam a interferir nos hábitos de vestir-se, comer ou mesmo andar, e os pacientes não conseguem resolver adivinhações simples e copiar figuras geométricas. Realizar cálculos simples ou ver as horas no relógio também tornam-se difíceis.
Nos estágios tardios, alguns pacientes permanecem com a capacidade de caminhar, vagando sem rumo. A perda do jungamento crítico e do raciocínio são inevitáveis. Os delírios são prevalentes e geralmente simples, com temas comuns de roubo, infidelidade ou erros de identificação. A desinibição e uma beligerância não característica podem ocorrer e alternar com passividade e afastamento. Os padrões de sono-vigília são alterados, e o hábito de vagar durante a noite perturba o domicílio. Alguns pacientes apresentam marcha arrastada, com rigidez muscular generalizada associada à lentidão e inadequação dos movimentos. Os pacientes frequentemente parecem parkinsonianos (Cap. 427), mas raras vezes apresentam tremores de grande amplitude e baixa frequência em repouso. Há uma acentuada sobreposição entre a demência por corpos de Lewy (DCL) (Cap. 426) e a DA, e alguns pacientes com DA desenvolvem manifestações parkinsonianas mais clássicas.
Nos estágios finais, os pacientes com DA tornam-se rígidos, mudos, incontinentes e acamados e necessitam de ajuda para alimentar-se, vestir-se e fazer a sua higiene. Reflexos tendíneos hiperativos e espasmos mioclônicos (contrações bruscas breves de vários músculos ou de todo o corpo) podem ocorrer de forma espontânea ou em resposta a estímulos físicos ou auditivos. Com frequência, a morte decorre de desnutrição, infecções secundárias, embolia pulmonar, cardiopatia ou, mais comumente, aspiração. A duração típica da DA sintomática é de 8 a 10 anos, mas a evolução varia de 1 a 25 anos. Por motivos desconhecidos, alguns pacientes com DA apresentam uma diminuição constante nas funções, enquanto outros têm períodos prolongados de estabilização sem deterioração maior.
A DA progride em três estágios de uma maneira relativamente previsível e consistente (Cummings; Benson, 1992) (Tabela 13.2). No primeiro estágio, o achado clínico predominante é a perda de memória para fatos recentes. 
A linguagem também pode estar alterada, com discurso vazio, poucos substantivos e pobreza de ideias, além de anomia e dificuldade de geração de uma lista de palavras (p. ex., em um minuto, produzir uma lista dos animais que conhece). 
Habilidades visuoespaciais também podem estar alteradas, e o paciente pode perder-se nos arredores, se deixado sozinho. A fala e outras funções motoras estão normais.
No segundo estágio, todos os domínios intelectuais continuam a deteriorar. A alteração da linguagem é caracterizada por discurso fluente parafásico, compreensão alterada e repetição relativamente preservada (Cummings et al., 1985). Ambas as memórias recente e remota estão bastante acometidas. Progressivamente, as habilidades visuoespaciais vão sendo prejudicadas, e os pacientes perdem-se dentro da própria casa. Cálculo e abstração também estão bastante comprometidos.
No estágio final, todas as funções cognitivas estão gravemente comprometidas. A fluência verbal se reduz a ecolalia, palilalia ou mutismo. Ocorre incontinência esfincteriana, e o paciente assume uma postura de flexão dos quatro membros, com rigidez generalizada. O óbito geralmente ocorre por pneumonia aspirativa ou infecção do trato urinário com sepse.
Alguns sinais de alerta podem ajudar médicos e familiares a detectar a DA em fase inicial (Quadro 13.2). Alterações de comportamento, desde apatia até delírios, alucinações, agitação e agressividade, são comuns no curso da doença, ocorrendo em cerca de 80% dos casos (Tatsch et al., 2006).
 
A Doença de Alzheimer costuma evoluir para vários estágios de forma lenta e inexorável, ou seja, não há o que possa ser feito para barrar o avanço da doença. A partir do diagnóstico, a sobrevida média das pessoas acometidas por Alzheimer oscila entre 8 e 10 anos. O quadro clínico costuma ser dividido em quatro estágios:
Estágio 1 (forma inicial): alterações na memória, na personalidade e nas habilidades visuais e espaciais;
Estágio 2 (forma moderada): dificuldade para falar, realizar tarefas simples e coordenar movimentos. Agitação e insônia;
Estágio 3 (forma grave): resistência à execução de tarefas diárias. Incontinência urinária e fecal. Dificuldade para comer. Deficiência motora progressiva;
Estágio 4 (terminal): restrição ao leito. Mutismo. Dor à deglutição. Infecções intercorrentes.
 
 
· DIAGNÓSTICO
A doença de Parkinson (DP) é uma condição neurodegenerativa, de causa desconhecida, de instalação lenta e progressiva, definida por critérios clínicos e anatomopatológicos. 
Descrita por James Parkinson em 1817, caracteriza-se, clinicamente, pela presença de dois ou mais dos sinais ou sintomas da tétrade clássica (tremor de repouso, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural); pela assimetria das manifestações e pela resposta favorável à levodopaterapia. 
Anatomopatologicamente, pela presença de inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpos de Lewy) e pela degeneração e morte dos neurônios pigmentados dopaminérgicos da porção compacta da substância negra (Figura 1). 
A partir de 2003, estes critérios passaram a ser rediscutidos após as contribuições de Braak e cols. 1 sobre o estagiamento neuropatológico da doença. Além de terem sugerido que as alterações se iniciavam nos núcleos motor dorsal do vago e olfativo anterior, evidenciaram a sua progressão caudorostral e, por conseqüência, o envolvimento de outros núcleos e sistemas.
 
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As estruturas inicialmente envolvidas neste estágio são o núcleo motor dorsal do vago, a formação reticular bulbar e o núcleo olfativo anterior, evidenciadas pela presença dos primeiros corpos neuríticos de Lewy 1 . 
O núcleo motor dorsal do vago tem a acetilcolina como neurotransmissor. 
A perda desses neurônios se expressa por constipação intestinal. Sabe-se que 20% dos idosos apresentam este sintoma, no entanto, na DP, a sua prevalência não é consistente devido à variabilidade da sua definição, podendo ser de 20 a 80% de acordo com a metodologia estabelecida. Alguns estudos sugerem que pode anteceder, em muitos anos, aos clássicos sintomas motores da doença 5, 6, 7, 8 . O comprometimento da formação reticular bulbar, cujos neurotransmissores são a noradrenalina e a acetilcolina, conduz aos distúrbios do sono, tais como, insônia inicial, fragmentação, despertar precoce, sonhos vívidos, pesadelos, movimentos periódicos dos membros e distúrbio comportamental da fase REM (DC-REM) 9, 10 . 
As alterações no núcleo olfativo anterior, estrutura mediada pela noradrenalina, leva a hiposmia/anosmia. A prevalência da disfunção olfativa nos pacientes parkinsonianos varia de 70 a 90 % e, também, como nos exemplos anteriores, pode anteceder em anos ao surgimento da tétrade clássica
 
· Diagnóstico clínico de DA O diagnóstico clínico de demência da DA é baseado na avaliação minuciosa, especialmente dos domínios cognitivos afetados e do comprometimento funcional do paciente, conforme descrita na seção de critérios diagnósticos e baterias de testagem neuropsicológica13,14. 
· DA é um processo patológico progressivo, que cursa com diferentes estágios clínicos, sendo que a demência ocorre em um estágio em que as alterações patológicas já estão disseminadas33. 
· A compreensão deste continuum cognitivo é necessária para a adequada avaliação clínica do paciente e, através de exames complementares (incluindo aqui os biomarcadores), realizar o diagnóstico preciso em casos atípicos ou de início precoce. 
· Os biomarcadores permitem também identificar pacientes com possível indicaçãopara futuros tratamentos específicos para DA.
 
Conforme estudos específicos sobre o tema36,37, o diagnóstico de DA em sua fase inicial (ou de CCL) tem maior confiabilidade quando se usam dois subtestes para cada um dos quatro domínios cognitivos mais afetados pela doença; e maior sensibilidade quando se define escore deficitário como >1 desvio padrão – DP – (e não >1.5 ou >2DP) em relação aos valores normativos. 
Assim, adicionalmente a um teste de escore cognitivo global (MEEM, Mini-Exame do Estado Mental; ou MoCA, Montreal Cognitive Assessment), a avaliação deve abranger o exame da memória episódica, linguagem, funções executivas e visuais-espaciais, com dois subtestes para cada domínio cognitivo.
A seguir, serão apresentados os principais instrumentos recomendados para avaliação cognitiva na DA no contexto brasileiro. 
Dada a heterogeneidade sociocultural e educacional da nossa população, é aconselhável a utilização de instrumentos com notas de corte ajustáveis por nível de escolaridade, com o objetivo de evitar resultados falso-positivos no processo38. 
Os instrumentos encontram-se subdivididos em testes de rastreio cognitivo, provas específicas para avaliação dos diferentes domínios cognitivos e instrumentos para avaliação da funcionalidade (Tabela 1). 
Por isso, estudos mais recentes têm abandonado os escores globais da escala CDR e usado a soma de seus boxes (CDR-Soma das Caixas, CDR-SB) por ter maior número de valores graduais que permitem detectar pequenas mudanças dentro de e entre um escore global e outro, bem como dentro de e entre os estágios da doença, tornando possível diferenciar CCL de demência inicial, tal como demonstrado por O’Bryant et al.87, que encontraram as seguintes faixas de variações da CDR-SB correspondendo aos escores da CDR-EG: 0,5 a 4,0 para o CDR-EG de 0,5; 4,5 a 9,0 para CDR-EG de 1,0; 9,5 a 15,5 para o CDR-EG de 2.0; e 16,0 a 18,0 para o CDR-EG de 3.0.
Diversas situações clínicas podem causar alterações cognitivas, como por exemplo hipotireoidismo, hipovitaminoses e neurossífilis; e em uma avaliação médica inicial é recomendada realizar uma avaliação laboratorial básica para afastar as principais causas secundárias de declínio cognitivo. 
Na avaliação inicial, procura-se identificar também doenças sistêmicas e comorbidades que possam contribuir para o agravamento do quadro neurológico, como dislipidemia e diabetes88-91. 
A lista de exames laboratoriais recomendados deve incluir avaliação hematológica, renal, hepática, perfil lipídico e metabólico (sódio, potássio, cálcio séricos), glicemia de jejum, vitamina B12, TSH, T4 livre, VDRL e, especialmente casos atípicos ou em situações de suspeita clínica, sorologia anti-HIV.
A avaliação cerebral por exames de neuroimagem estrutural como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) de crânio é um passo fundamental para o diagnóstico adequado da DA, tanto para descartar lesões secundárias, como para identificar padrões de atrofia cerebral que sejam próprios da doença. 
A RM é o método de escolha por fornecer melhor resolução anatômica e diferentes técnicas de aquisição que são mais úteis que a TC para diagnósticos diferenciais com outras 
demências, como as de causa vascular ou priônica, por exemplo. A DA, por ser neurodegenerativa, cursa invariavelmente com atrofia cerebral. 
O padrão mais comum de alteração volumétrica é o de atrofia de estruturas mesiais temporais (EMTs), como hipocampo e córtex entorrinal, que guarda correlação com a clínica de dificuldade com memória episódica. 
Porém, pode haver atrofia também em diferentes regiões, sobretudo nas apresentações atípicas e comumente pré-senis, como o que ocorre com as variantes linguística, disexecutiva e/ou comportamental (frontal), visual-espacial, entre outras, as quais serão discutidas posteriormente.
A tomografia computadorizada (TC), por ser um exame útil, mais disponível e de menor custo pode ser um recurso mesmo em nível de atenção primária à saúde. 
A TC pode ter valor semelhante ao da RM para descartar lesões estruturais como hematoma subdural, tumor, hidrocefalia, por exemplo94.
 Ainda, a TC também pode ser útil na avaliação de atrofia hipocampal, sobretudo com a reconstrução no plano coronal. Embora a resolução anatômica da RM seja superior, a Escala de Atrofia Mesial Temporal (MTA ou escala de Scheltens) também pode ser usada na TC (Figura 1)94,95. Esta escala é sensível para o diagnóstico de DA e específica para a diferenciar DA de idosos normais, embora outras demências também possam apresentar atrofia hipocampal, como demência vascular ou demência com corpos de Lewy. 
A escala de Scheltens avalia a largura da fissura coroidea do corno temporal, e também a altura do hipocampo (Figura 2)
Como descrito acima, a RM apresenta melhor resolução anatômica e possibilidade de realização de outras técnicas de aquisição de imagens. 
Do ponto de vista de diagnóstico clínico, a inspeção visual de EMTs com o uso de escalas como a MTA, ainda é o método mais difundido e disponível, com sensibilidade e especificidade de 80 a 85% em diferenciar DA de indivíduos cognitivamente normais97. 
Alguns centros radiológicos, assim como alguns softwares disponíveis na internet, oferecem uma medida do volume hipocampal por RM, o que pode aumentar a sensibilidade/especificidade. 
Embora esse dado seja importante, sobretudo para controle evolutivo, ainda há carência de normatização para nossa população considerando idade e sexo. 
Ainda em relação às EMTs na DA, há possibilidade de quantificar as subpartes do hipocampo, como CA1 e subiculum, porém ainda sem aplicação clínica difundida98. Em relação ao CCL devido à DA, recente revisão mostrou baixa sensibilidade/ especificidade (73 e 71%, respectivamente) de medidas de EMTs para diferenciar pacientes que evoluíram ou não para demência.
 
 
Para o diagnóstico de doença de Alzheimer, a Academia Brasileira de Neurologia recomenda a avaliação de funções cognitivas por meio de testes para memória, funções executivas, linguagem e habilidades visuoespaciais. 
Alguns autores consideram os testes mais sensíveis para detecção de demência a fluência verbal e o desenho do relógio. No entanto, a avaliação não deve se restringir apenas a esses dois testes. Podemos usar os critérios do DSM-5 ou os do NIAAA. Pelos critérios do NIAAA, para diagnóstico de Alzheimer o paciente precisa preencher os critérios para demência (tabela 4) e os de Alzheimer provável ou possível (tabela 9):
De acordo com os critérios do DSM-5, para diagnóstico de doença de Alzheimer, é necessário que estejam comprometidos pelo menos dois domínios cognitivos. Para o diagnóstico de doença de Alzheimer provável, é necessário que se encontre pelo menos um dos seguintes (do contrário, teremos doença de Alzheimer possível): 
1. Evidência de uma mutação genética (história familiar ou teste genético); 
2. Todos os três a seguir: 
a. Declínio na memória e na aprendizagem e em pelo menos outro domínio cognitivo; 
b. Progressivo e gradual; 
c. Ausência de evidências de etiologia mista.
Existe uma proposta de uma nova classificação para doença de Alzheimer baseada nos achados dos biomarcadores, conhecida como classificação AT(N)(C): 
• A (amiloide): placas neuríticas de proteína beta-amiloide confirmadas pela presença de redução de beta-amiloide no líquor ou positividade do PET com amiloide;
 • T (proteína tau hiperfosforilada): emaranhados neurofibrilares confirmados pelo aumento de proteína tau e fosfo-tau no líquor; 
• N (neurodegeneração ou lesão neuronal): » Atrofia hipocampal na ressonância magnética; » PET com FDG mostrando hipometabolismo cortical; 
e » Dosagem elevada de fosfo-tau total. 
• C (cognição comprometida): sintomas cognitivos determinando a presença de uma síndrome demencial. 
Os parâmetros A e T são específicos para doença de Alzheimer. Dependendo da positividade de cada um desses critérios, há maior ou menor a probabilidade de que se trate de um caso de doença de Alzheimer. De qualquer forma, os biomarcadores não sãoobrigatórios para o diagnóstico de Alzheimer. 
O mesmo raciocínio vale para a avaliação neuropsicológica, que pode ser substituída por testes clínicos.
· O diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer é anatomopatológico e não é feito na prática clínica. Por essa razão, ele acaba sendo baseado no quadro clínico e na exclusão de outras causas por meio de exames complementares (sangue e neuroimagem estrutural). Em casos selecionados, podemos realizar exames mais específicos, conhecidos como biomarcadores, para auxiliar no diagnóstico. 
· O protocolo da Academia Brasileira de Neurologia inclui a realização de exames laboratoriais para descartarmos causas reversíveis de demência e tratarmos eventuais comorbidades que poderiam agravar a progressão do quadro. 
· Os exames são os mesmos citados no item 3.2 deste capítulo. As demências reversíveis serão discutidas mais à frente, neste capítulo. Além dos exames de sangue, está indicada a realização de um exame de imagem estrutural, por meio de tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética. 
· A tomografia, nas fases iniciais, costuma ser normal. 
· É importante lembrar que a perda neuronal ocorre a partir de uma certa fase e inicia-se pelo hipocampo, que não é facilmente visualizado por esse método. 
· Com a evolução do quadro, surge atrofia cortical, e o espaço que era ocupado pelo parênquima cerebral passa a ser preenchido por líquor. 
· Os ventrículos laterais ficam mais volumosos, mas em consequência da atrofia cerebral. Esse fenômeno é conhecido como hidrocefalia ex vacuum.
· Para diferenciá-la de outros tipos de hidrocefalia, devemos procurar por sinais de hipertensão intracraniana, como apagamento de sulcos e sinais de transudação ependimária (hipodensidade ao redor dos cornos frontais e occipitais dos ventrículos laterais). 
· Esses sinais não devem estar medvideos.com presentes no paciente com atrofia cerebral.
Na figura 18, vemos a comparação entre os padrões de imagem por ressonância magnética de um paciente com hidrocefalia ex vacuum e outro com hidrocefalia hipertensiva
diferenças radiológicas entre hidrocefalia ex vacuum e hidrocefalia hipertensiva. Note o apagamento de sulcos e as áreas de transudação ependimária ao redor dos cornos frontais e occipitais dos ventrículos laterais associados ao quadro de hipertensão liquórica.
O exame de ressonância magnética apresenta uma sensibilidade maior para a detecção de alterações precoces causadas pela doença de Alzheimer. Em cortes coronais, podemos observar sinais de atrofia hipocampal, a primeira alteração visível nos pacientes (figura 19). Nas fases mais avançadas, poderemos notar atrofia cortical difusa e presença de hidrocefalia ex vacum
Figura 19: Exame de ressonância magnética seriada de paciente com doença de Alzheimer mostrando a progressão da atrofia hipocampal e do córtex ao longo de 7 anos (acervo pessoal). É importante termos ciência de que o encéfalo sofre normalmente uma redução do número de neurônios em torno de 10% entre os 30 e os 70 anos de idade. Portanto, um indivíduo pode apresentar atrofia nos exames de imagem e ser absolutamente normal do ponto de vista cognitivo. Existem escores para quantificar o grau de atrofia hipocampal na ressonância magnética, levando-se em conta esse fenômeno. Não cabe aqui entrarmos em detalhes sobre isso
Em alguns casos, pode ser importante a realização de exame de líquor. A indicação do líquor em pacientes com demência é feita nas seguintes situações: 
• Demência pré-senil (início antes dos 65 anos); 
• Apresentação ou curso clínico atípicos; 
• Hidrocefalia comunicante; e 
• Suspeita de doença inflamatória, infecciosa ou priônica do sistema nervoso central. 
Nos pacientes com doença de Alzheimer, o líquor poderá revelar aumento de proteína tau total e de tau hiperfosforilada, associado à redução de beta-amiloide. Essas alterações podem ser encontradas já em fases pré-sintomáticas. Exames de neuroimagem funcional, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou por emissão de fóton único (SPECT - figura 20), já estão disponíveis, porém a custo elevado e com pouca disponibilidade. Durante esses exames, é realizada a infusão venosa de uma substância radioativa que irá se localizar em áreas determinadas. A injeção de fluorodeoxiglicose marca o metabolismo cerebral, que está tipicamente diminuído nas regiões temporoparietais em pacientes com doença de Alzheimer. O PET apresenta sensibilidade superior ao SPECT no diagnóstico de Alzheimer.
Mais recentemente, foram desenvolvidos métodos de neuroimagem molecular, incluindo o PET com amiloide (figura 20) e o com flortaucipir, capazes de mostrar acúmulo respectivamente de betaamiloide e proteína tau hiperfosforilada. Esses métodos ainda se encontram restritos ao ambiente de pesquisa e não estão disponíveis para uso clínico em nosso meio.
Figura 20: SPECT com FDG mostrando hipometabolismo temporoparietal bilateral em paciente com doença de Alzheimer.
· Suspeitar de demência de Alzheimer em idosos que demonstram deficiências cognitivas graduais e progressivas (como memória prejudicada, julgamento prejudicado, desorientação, confusão, agitação e delírios) que são inconsistentes com o envelhecimento cognitivo normal.
2
· Realize exames de sangue de rotina e imagens estruturais do cérebro para descartar causas de sintomas não relacionadas à demência e/ou para avaliar outras causas de demência.
2
· Considerar exames adicionais em alguns pacientes com base nas características individuais e na suspeita clínica.
2
· Testes especializados, como análise do líquido cefalorraquidiano para biomarcadores específicos da doença ou testes genéticos, também podem ser considerados em pacientes selecionados com perfis atípicos.
2
· O diagnóstico da demência de Alzheimer é baseado em características clínicas, de acordo com critérios diagnósticos específicos da organização, tais como:
2
· Instituto Nacional de Envelhecimento e Associação de Alzheimer (NIA-AA)
· Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais Quinta Edição (DSM-5)
Grupo de trabalho do Instituto Nacional de Envelhecimento e Associação de Alzheimer (NIA-AA)
· As recomendações do grupo de trabalho NIA-AA sobre o diagnóstico da demência de Alzheimer.
· Os principais critérios clínicos da NIA-AA para o diagnóstico de demência por todas as causas.
· Os sintomas representam um declínio em relação ao nível anterior de desempenho e funcionamento.
· Os sintomas prejudicaram a capacidade de funcionamento no trabalho ou nas atividades habituais.
· A detecção e diagnóstico de comprometimento cognitivo foi estabelecida usando uma combinação de:
· Obtenção de história do paciente e de um informante confiável
· Um exame do estado mental à beira do leito ou teste neuropsicológico (que deve ser feito quando a história do paciente e o exame do estado mental são inconclusivos para um diagnóstico)
O comprometimento cognitivo ou comportamental envolve ≥ 2 dos seguintes:
· Capacidade prejudicada de adquirir e recordar novas informações (com sintomas como repetir perguntas e conversas, perder-se em uma rota familiar, esquecer eventos ou compromissos e perder itens pessoais)
· Julgamento deficiente ou raciocínio prejudicado (com sintomas como problemas com a gestão financeira, tomada de decisões erradas, má compreensão de questões de segurança, incluindo a condução, e problemas com o planeamento de atividades complexas ou sequenciais)
· Habilidades visuoespaciais prejudicadas (com sintomas como problemas para se vestir, problemas para reconhecer objetos e usá-los adequadamente e incapacidade de reconhecer rostos)
· Função de linguagem prejudicada (com sintomas como dificuldade em encontrar palavras comuns enquanto fala, erros de ortografia e dificuldade de leitura)
· Mudanças de personalidade ou comportamento (incluindo apatia, retraimento social, agitação, comportamento compulsivo ou comportamento socialmente inadequado)
· Os sintomas dopaciente não podem ser explicados por um transtorno psiquiátrico grave ou delirium.
· Os critérios clínicos NIA-AA para o diagnóstico de provável demência de Alzheimer.
· O paciente atende aos critérios clínicos básicos para demência por todas as causas.
· Há uma história de início gradual dos sintomas ao longo de meses a anos.
· Há uma história clara de piora nas habilidades cognitivas.
· Os déficits cognitivos iniciais e mais proeminentes observados na história e no exame estão claramente em uma das seguintes categorias:
· Apresentação amnéstica (a apresentação sindrômica mais comum da demência de Alzheimer)
· Apresentação não amnésica (as subcategorias desta apresentação incluem apresentações de linguagem, visuoespacial ou disfunção executiva)
· A NIA-AA afirma que um diagnóstico de provável demência de Alzheimer não deve ser feito se:
O início de demência relacionado a uma história de acidente vascular cerebral que está temporalmente relacionado ao início ou agravamento do comprometimento cognitivo
· Existem achados radiológicos de infartos múltiplos ou extensos ou uma carga grave de hiperintensidade na substância branca
· As principais características da doença com corpos de Lewy estão presentes (além da demência)
· Características proeminentes da variante comportamental da demência frontotemporal estão presentes
· Características proeminentes consistentes com afasia progressiva primária (seja a variante semântica ou a variante não fluente/agramática) estão presentes
· Há evidências de outra doença ou de efeito de medicamento que possa estar afetando as habilidades cognitivas do paciente
· A NIA-AA afirma que as características que proporcionam um maior nível de certeza para a provável demência de Alzheimer incluem:
· Um declínio cognitivo documentado
· O paciente é portador de uma mutação genética causadora da demência de Alzheimer (como APP , PSEN1 ou PSEN2 )
· A NIA-AA afirma que um diagnóstico de possível demência de Alzheimer é apropriado em qualquer uma das seguintes circunstâncias:
· Um curso atípico que atende aos critérios clínicos para demência de Alzheimer no que diz respeito a déficits cognitivos, mas tem um início súbito de comprometimento cognitivo ou há detalhes históricos insuficientes ou documentação cognitiva objetiva de um declínio progressivo
· Uma apresentação mista que atende a todos os critérios clínicos para demência de Alzheimer, mas apresenta evidências de doença cerebrovascular concomitante, características de doença com corpos de Lewy ou outras condições médicas concomitantes que podem causar comprometimento cognitivo.
· Os critérios NIA-AA para provável ou possível demência de Alzheimer com evidência do processo fisiopatológico da demência de Alzheimer.
· Os pacientes atendem aos critérios clínicos básicos para demência de Alzheimer provável ou possível.
· Há evidências dos seguintes tipos de biomarcadores de demência de Alzheimer (mas estes não são recomendados para uso diagnóstico de rotina):
· Biomarcadores de deposição de proteína beta-amilóide cerebral, incluindo:
· Baixo teor de beta-amilóide 42 no líquido cefalorraquidiano (LCR)
· Imagem amiloide positiva de tomografia por emissão de pósitrons (PET)
· Biomarcadores de degeneração ou lesão neuronal, incluindo:
· Tau elevada no LCR (tau total e tau fosforilada)
· Diminuição da captação de 18-fluorodesoxiglicose no córtex temporoparietal em imagens PET
· Atrofia desproporcional na ressonância magnética em:
· Lobo temporal (nas regiões medial, basal e lateral)
· Lobo parietal medial
· Referência - Alzheimers Dement 2011 May;7(3):263 texto completo
· As recomendações do grupo de trabalho NIA-AA sobre o diagnóstico de comprometimento cognitivo leve devido à demência de Alzheimer
· Os principais critérios clínicos da NIA-AA para comprometimento cognitivo leve incluem:
· Um declínio ao longo do tempo na cognição, conforme relatado pelo paciente, um informante ou um médico
· Evidência objetiva de prejuízo em ≥ 1 domínio cognitivo (que geralmente inclui prejuízo na memória)
· Que o paciente preservou a independência das habilidades funcionais e não é demente
· Os critérios adicionais da NIA-AA consistentes com a demência de Alzheimer incluem:
· Causas vasculares, traumáticas e médicas de declínio cognitivo são descartadas sempre que possível
· Há evidências longitudinais de declínio cognitivo, sempre que possível
· O paciente tem histórico familiar ou variantes genéticas patogênicas da demência de Alzheimer (como nos genes APOE , APP , PSEN1 ou PSEN2 )
· Referência - Demência de Alzheimer, maio de 2011;7(3):270
· As recomendações do grupo de trabalho NIA-AA para definir os estágios pré-clínicos da demência de Alzheimer para possível inclusão em estudos de pesquisa podem ser encontradas em Alzheimers Dement 2011 May;7(3):280 .
O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5)
Critérios de diagnóstico para transtorno neurocognitivo leve
· Deve haver evidência de um declínio significativo em relação ao nível anterior de desempenho cognitivo em ≥ 1 domínios cognitivos (atenção complexa, função executiva, aprendizagem e memória, linguagem, cognição perceptivo-motora ou social), com base em ambos:
· Uma preocupação relatada de declínio cognitivo leve proveniente do paciente, de uma pessoa experiente ou de um médico
· Um modesto comprometimento documentado no desempenho cognitivo avaliado por testes neuropsicológicos padronizados (preferencial) ou avaliação clínica
· Deveria haver a presença de déficits cognitivos que:
· Não interfira na independência do paciente nas atividades cotidianas (nenhuma assistência deve ser necessária para atividades instrumentais complexas da vida diária, como pagar contas ou administrar medicamentos, mas pode ser necessário 
maior esforço, estratégias compensatórias ou adaptações)
· Não ocorrem apenas no contexto de um delírio
· Não são melhor explicados por outro transtorno mental (como transtorno depressivo maior ou esquizofrenia)
· Referência - Nat Rev Neurol 2014 Nov;10(11):634 , Diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para investigação clínica de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer ( EMA 2018 )
Critérios de diagnóstico para transtorno neurocognitivo grave
· Deve haver evidência de um declínio significativo em relação ao nível anterior de desempenho cognitivo em ≥ 1 domínio cognitivo (estes incluem atenção complexa, função executiva, aprendizagem e memória, linguagem, cognição perceptivo-motora ou social), com base em ambos:
· Uma preocupação relatada de declínio cognitivo significativo proveniente do paciente, de uma pessoa experiente ou de um médico
· Um comprometimento documentado substancial no desempenho cognitivo avaliado por testes neuropsicológicos padronizados (preferencial) ou avaliação clínica
· Deveria haver a presença de déficits cognitivos que:
· Interferir na independência do paciente nas atividades cotidianas (de modo que o paciente necessite, no mínimo, de assistência com atividades instrumentais complexas da vida diária, como pagar contas ou administrar medicamentos)
· Não ocorrem apenas no contexto de um delírio
· Não são melhor explicados pela presença de outro transtorno mental (como transtorno depressivo maior ou esquizofrenia)
· Referência - Diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para investigação clínica de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer ( EMA 2018 )
Critérios de diagnóstico para demência de Alzheimer
· Os critérios do DSM-5 para transtorno neurocognitivo leve ou grave devem ser atendidos.
· O início do distúrbio neurocognitivo deve ser insidioso e há uma progressão gradual do comprometimento em ≥ 1 domínio cognitivo (atenção complexa, função executiva, aprendizagem e memória, linguagem, função perceptivo-motora e cognição social). Para transtorno neurocognitivo maior, deve haver comprometimento em ≥ 2 domínios cognitivos.
· Critérios adicionais:
· Para transtorno neurocognitivo maior, diagnosticar provável demência de Alzheimer com a presença de um dos seguintesitens (caso contrário, o paciente tem possível demência de Alzheimer):
· Uma variante genética patogênica causadora associada à demência de Alzheimer, detectada por meio de histórico familiar ou teste genético, ou
· A presença de todos os seguintes:
· Evidência clara de declínio na aprendizagem e na memória e ≥ 1 outro domínio cognitivo
· O declínio cognitivo é progressivo, constante, gradual e sem platôs prolongados
· Nenhuma evidência de outra etiologia
· Para transtorno neurocognitivo leve
· Diagnosticar provável demência de Alzheimer com a presença de uma variante genética patogênica causal associada à demência de Alzheimer, detectada por meio de histórico familiar ou teste genético.
· Diagnosticar possível demência de Alzheimer se não houver evidência de uma variante genética patogênica causadora, mas todas as seguintes condições estiverem presentes:
· Evidência clara de declínio na aprendizagem e na memória e ≥ 1 outro domínio cognitivo
· O declínio cognitivo é progressivo, constante, gradual e sem platôs prolongados
· Nenhuma evidência de outra etiologia
· Referência - Diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para investigação clínica de medicamentos para o tratamento da doença de Alzheimer
EXAMES COMPLEMENTARES:
Exames de sangue
· Realize exames de sangue para avaliar possíveis causas alternativas dos sintomas que o paciente está apresentando, incluindo:
· Um hemograma completo com diferencial
· Hormônio estimulador da tireoide e vitamina B12 (níveis baixos destes estão associados a sintomas neurológicos ou psiquiátricos; consulte Hipotireoidismo em adultos e deficiência de vitamina B12 para obter detalhes)
· Homocisteína ( níveis elevados de homocisteína associados a danos vasculares, riscos aumentados de eventos cardíacos ou cerebrovasculares e deficiência funcional de vitamina B12)
· Um painel metabólico completo para avaliar desidratação , hipo ou hipernatremia , hipo ou hipercalcemia , hipomagnesemia , anemia , uremia e disfunção hepática
· A taxa de hemossedimentação e os níveis de proteína C reativa para avaliar condições inflamatórias, infecciosas autoimunes ou neoplásicas
· Testes adicionais a serem considerados, baseados no paciente individual e na suspeita clínica, incluem:
· Níveis de anticorpos antinucleares (ANA)
· HbA1c
· Perfil lipídico
· Folato
· Amônia
· Liderar
· Anticorpo de Lyme
· Reagina plasmática rápida (RPR)
· HIV
· Eletroforese de proteínas séricas (SPEP)
· Ácido metilmalônico (MMA)
· Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (PTT)
· Consulte Demência Rapidamente Progressiva - Abordagem ao Paciente para exames de sangue adicionais (incluindo testes de autoanticorpos) para considerar se os pacientes apresentam sintomas de demência de início precoce, altamente atípica ou rapidamente progressiva de etiologia desconhecida
· Vários biomarcadores sanguíneos estão sob investigação para uso no diagnóstico da demência de Alzheimer.
· A tau fosforilada (p-tau) (incluindo p-tau181, p-tau217 e p-tau231) é um biomarcador sanguíneo emergente para detecção da demência de Alzheimer, com níveis plasmáticos de p-tau sendo relatados como aumentados de 250% a 600% em pacientes com demência de Alzheimer em comparação com pacientes com outras doenças neurodegenerativas
· Outros biomarcadores sanguíneos sob investigação incluem beta-amilóide plasmático 1-42/beta-amilóide 1-40, cadeia leve de neurofilamento plasmático (NfL) e proteína ácida glial fibrilar plasmática (GFAP)
· A Associação de Alzheimer recomenda a utilização de biomarcadores sanguíneos (com limiares estabelecidos) apenas para pacientes sintomáticos em clínicas especializadas, com resultados confirmados sempre que possível por testes de líquido cefalorraquidiano (LCR) ou tomografia por emissão de pósitrons
Imagem de ressonância magnética cerebral (MRI) ou tomografia computadorizada (TC)
Para todos os pacientes sem um diagnóstico estabelecido de demência ou subtipo de demência, realizar imagens estruturais do cérebro com ressonância magnética sem gadolínio (ou TC de crânio sem contraste se a ressonância magnética for contraindicada ou não estiver disponível) para avaliar:
Atrofia hipocampal e cortical nos lobos temporal e parietal. A presença destes apoia o diagnóstico de Alzheimer, no entanto, os resultados negativos não excluem a demência de Alzheimer.
Infartos, leucoaraiose e microhemorragias, que podem estar associados a comprometimento cognitivo vascular e demência induzida por lesão.
Condições não degenerativas, como hidrocefalia ou lesões em massa
 
 
 
· TRATAMENTO
· O tratamento da doença de Alzheimer é dividido em medidas farmacológicas e não farmacológicas. O tratamento medicamentoso é realizado com a finalidade do controle sintomático, apenas. 
· Não existe cura até o momento, mas algumas opções terapêuticas são capazes de retardar a progressão dos sintomas. 
· Os remédios funcionariam como um paraquedas para quem saltou de um avião em pleno voo. Sem eles, a progressão até a fase avançada é mais rápida. 
· Os fármacos disponíveis podem atuar sobre os sintomas cognitivos e neuropsiquiátricos da doença de Alzheimer. 
· As classes utilizadas são :
A)ANTICOLINESTERÁSICOS
B)ANTAGONISTA DO RECEPTOR NMDA DE GLUTAMATO
C)ANTIDEPRESSIVOS 
D)ANTIPSICÓTICOS
· Considerando-se que o quadro mnéstico deve-se principalmente à redução do efeito da acetilcolina nas sinapses relacionadas aos circuitos envolvidos nos processos mnésticos, sobretudo no hipocampo, a inibição da degradação desse neurotransmissor passou a ser um alvo terapêutico interessante na doença de Alzheimer. 
· A degradação da acetilcolina é realizada pelas enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase. A donepezila, a galantamina e a rivastigmina inibem a enzima acetilcolinesterase, aumentando a disponibilidade da acetilcolina na fenda sináptica.
· A inibição da butirilcolinesterase é feita apenas pela rivastigmina. 
· Todas são aprovadas para o tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada, e apenas a donepezila está indicada no tratamento da fase avançada. Nos casos de associação com doença cerebrovascular, a droga de escolha deverá ser a galantamina. 
· Resumindo: a donepezila, a rivastigmina e a galantamina têm em comum a indicação nas fases leve a moderada e a inibição da acetilcolinesterase. 
· O que é exclusivo da donepezila é o uso aprovado nas fases graves; para a galantamina, é a indicação em associação com doenças cardiovasculares; e, para a rivastigmina, é a inibição também da butirilcolinesterase. 
· Do ponto de vista de resultados, as três medicações são equivalentes, não havendo superioridade de nenhuma delas em comparação com as outas.
· Elas são igualmente eficazes no tratamento das alterações cognitivas e na melhora funcional dos
· pacientes com doença de Alzheimer. 
· Em caso de ineficácia ou intolerância com o uso de uma delas, o tratamento pode perfeitamente ser substituído por outra dessa classe. 
· As doses iniciais devem ser as menores possíveis e o aumento deve ocorrer lentamente, de preferência a cada 30 dias (“start low and go slow”). As doses dessas medicações são mostradas na tabela 10.
· Os principais efeitos colaterais dos anticolinesterásicos são sobre o trato gastrintestinal e o sistema de condução cardíaco. 
· Eles podem causar quadros de náuseas, vômitos, diarreia, arritmias cardíacas e até síncope. Os anticolinesterásicos são contraindicados a pacientes com bradicardia, asma e crises epilépticas. 
· A memantina é um antagonista do receptor NMDA do glutamato que pode ser indicada a pacientes com Alzheimer em fases moderada a grave, isolada ou em associação a um anticolinesterásico. 
· Seu efeito também ocorre em termos de melhora co medvideos.com gnitiva e funcional.
· Em pacientes com depressão, recomenda-se a associação de antidepressivos inibidores de recaptação de serotonina, como o citalopram, escitalopram, sertralina ou vortioxetina. Esses fármacos também podem ser tentados quando houver falhado tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos com as drogas de primeira linha
Apesar dos avanços, o diagnóstico da DA ainda é clínico e supõe uma história progressiva de déficit cognitivo, intensa o suficiente para prejudicar as atividades da vida diária e frequentemente acompanhada por alterações do comportamento. O prejuízo nas atividades começa tipicamente pelas mais complexas ou pouco habituais e deve ser perguntado de maneira específica quando a suspeita é de DA inicial.
As atividades afetadas inicialmente são:
■Controlar finanças (p. ex., prazos de pagamentos, operações bancárias etc.)
■Controlar a própria medicação
■Preparar-se para uma viagem
■Adaptar-se a mudanças no ambiente (p. ex., viuvez, casamento de filho, mudança de casa etc.)
■Perder eficiência em atividades de execução variável (p. ex., cozinhar e jogar cartas).
É importante comparar a história da própria pessoa com a fornecida por um informante confiável, isto é, alguém com quem ela conviva pelo menos dois a três períodos por semana. Se a percepção do paciente sobre os déficits for muito mais branda que a do informante, isso pode indicar uma forma de anosognosia relacionada com a demência.
Não se esperam alterações no exame neurológico na fase inicial da DA e, se estiverem presentes, a hipótese inicial deve ser reconsiderada.
A etapa seguinte é a avaliação do estado mental. Uma avaliação inicial com testes de rastreio pode ser suficiente para demonstrar déficits objetivos, mas um desempenho normal não exclui a DA, particularmente em pessoas altamente intelectualizadas. 
Os testes de rastreio mais usados são o miniexame do estado mental (MEEM), o teste do desenho do relógio (TDR) e a observação da fluência verbal (FV). Em populações com escolaridade heterogênea, os pontos de corte devem ser diferenciados e também é importante considerar os padrões de erro na fase inicial da doença
INVESTIGAÇÃO COMPLEMENTAR
Uma vez determinado déficit cognitivo objetivamente, ou seja, preenchidos os critérios para o diagnóstico sindrômico de demência, o diagnóstico de DA provável supõe a exclusão de outras causas.
A lista de exames obrigatórios foi significativamente reduzida ao longo do tempo. Podem, hoje, ser encontradas condições como hipotireoidismo ou anemia ferropriva, mas sua correção nos casos bem definidos de DA não ocasiona melhora considerável, ou seja, trata-se de comorbidades.
O exame mais largamente disponível é a ressonância magnética (RM), mas marcadores liquóricos e tomografia por emissão de pósitrons (PET-scan) também têm sido utilizados. Alguns pontos devem ser lembrados sobre a avaliação complementar:
■Padrões de alteração podem sugerir DA (Tabela 24.2) e, portanto, deve-se fazer o diagnóstico diferencial entre as demências
■Alterações nos exames sem correspondência clínica não fazem diagnóstico de DA, mas podem indicar pessoas em risco de desenvolver a doença
■Resultados podem indicar causas superpostas (p. ex., sinais de DA e demência vascular na RM) ou ser inespecíficos (p. ex., aumento isolado de tau no liquor ou padrões de alteração no PET-scan).
Tabela 24.2 Investigação complementar.
A terapia farmacológica atual para Doença de Alzheimer baseia-se em duas classes farmacológicas: os Inibidores da Colinesterase e a Memantina. Os Inibidores da Acetilcolinesterase, representados pelo Donepezil, Rivastigmina e Galantamina, são recomendados para pacientes com demência leve, moderada ou grave. (WELLER; BUDSON, 2018). 
Eles apresentam efeitos na cognição, atividades de vida diárias e nos sintomas neuropsiquiátricos, sendo responsáveis por retardar o avanço da doença. No entanto, a terapia é sintomática e não modificadora. (HØGH, 2017). A
 Memantina, um agonista parcial do receptor de glutamato, também atua na melhora da cognição, atividades de vida diárias e dos sintomas neuropsiquiátricos. Ela tem efeito neuroprotetor e, dessa forma, melhora a rede neural. O fármaco é indicado para quem está nos estágios moderados e graves da doença. (HØGH, 2017; WELLER; BUDSON, 2018). A terapia alternativa, representada pelo nutracêutico huperzine A, um inibidor potente, específico e reversível da acetilcolinesterase, mostrou benefícios em relação à memória e nas atividades de vida diárias. Todavia, por não ser uma medicação regulamentada pelo pela Food and Drug Administration dos EUA, pode estar sujeita a flutuações de potência e pureza. (SERENIKI et al., 2008; WELLER; BUDSON, 2018). 
Por mais que a Doença de Alzheimer esteja relacionada com a inflamação, e que alguns estudos demonstraram benefícios no uso de anti-inflamatórios não esteroidais na redução do risco da doença, investigações mais aprofundadas não conseguiram comprovar diferença significativa no desempenho cognitivo em pacientes que tomaram essa classe de medicamento.(WELLER; BUDSON, 2018; SERENKI; VITAL, 2018).
Pacientes com DA têm conteúdo cerebral reduzido de colina acetiltransferase, o que leva a uma diminuição na síntese de acetilcolina e
função colinérgica cortical prejudicada. Os inibidores da colinesterase (donepezil, rivastigmina e galantamina) aumentam a transmissão
colinérgica inibindo a colinesterase na fenda sináptica e fornecem um benefício sintomático modesto em pacientes com DA.
A maioria dos pacientes com DA recém-diagnosticada deve receber um ensaio de um inibidor da colinesterase para tratamento sintomático da cognição e do funcionamento global. Conforme discutido abaixo, o grau de benefício esperado é modesto, e a terapia não deve ser continuada indefinidamente em pacientes que não parecem estar se beneficiando ou que têm efeitos colaterais significativos. 
Não há evidências convincentes de que os inibidores da colinesterase sejam neuroprotetores ou tenham a capacidade de alterar a trajetória da doença subjacente. (Veja "Inibidores da colinasterase no tratamento da demência", seção sobre 'Duração da terapia'.)
Os inibidores da colinesterase foram estudados em pacientes com diferentes gravidades de demência. Embora os critérios de elegibilidade não sejam uniformes em todos os ensaios e os pontos de corte sejam definidos de forma variável, a gravidade da demência geralmente pode ser categorizada por Mini-Exame do Estado Mental (MMSE), Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) ou pontuações de classificação de demência clínica (CDR) ( tabela 1) da seguinte forma:
● Demência leve – MMSE 19 a 26; MoCA 12 a 16; CDR 1
● Demência moderada – MMSE 10 a 18; MoCA 4 a 11; CDR 2
● Demência grave – MMSE <10; MoCA <4; CDR 3
Demência leve a moderada — Para pacientes com demência de DA leve a moderada recém-diagnosticada, sugerimos um teste de um inibidor da colinesterase. 
A escolha do agente, dosagem, administração e efeitos colaterais são descritos separadamente ( tabela 2). (Veja
"Inibidores da colinasterase no tratamento da demência".)
O benefício médio dos inibidores da colinesterase em pacientes com demência leve a moderada (por exemplo, MMSE 10 a 26; MoCA 4 a 16; CDR 1 ou 2) é uma pequena melhora na cognição, sintomas neuropsiquiátricos e atividades da vida diária (ADLs)
Anticolinesterásicos, também conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase, são agentes que inibem a ação da enzima acetilcolinesterase na junção neuromuscular. 
Essa inibição enzimática leva à redução da degradação da ACh e potencializa sua ação. São utilizados em anestesia para reverter os efeitos dos BNMs adespolarizantes. 
A reversão do bloqueio neuromuscular adespolarizante é feita habitualmente ao final da cirurgia e não deve ser realizada antes que algum grau de resolução espontânea do bloqueio tenha ocorrido. A administração precoce de anticolinesterásicos pode ser inefetiva devido à alta taxa de ocupação de receptores pelos BNMs. 
A reversão de BNMs de ação intermediária deve ser feita no mínimo 20 minutos após a administração da droga. Se um estimulador de nervo periférico estiver sendo utilizado, a presença de pelo menos 3 respostas numa sequência de quatro estímulos deve ser detectada antes da tentativa de reversão. O sinal mais confiável de que um bloqueio foitotalmente revertido pelo anticolinesterásico é uma resposta sustentada à estimulação tetânica com um estimulador de nervo periférico (ou seja, ausência de fadiga). Testes clínicos de resolução adequada do bloqueio incluem a habilidade de sustentar a cabeça elevada da cama por 5 segundos, porém essa é uma avaliação muito menos confiável. Anticolinesterásicos aumentam o bloqueio de fase I causado por BNMs despolarizantes, logo não há utilidade para anticolinesterásicos na reversão do bloqueio por succinilcolina. 
Efeitos colaterais dos agentes anticolinesterásicos Anticolinesterásicos causam aumento da concentração de ACh que resulta na potenciação dos seus efeitos em receptores muscarínicos. 
Isso pode resultar em bradicardia, miose, aumento da peristalse, náusea, broncoespasmo, aumento de secreções bonquiais, sudorese e salivação. Por essa razão, um antimuscarínico tal como glicopirrolato ou atropina deve ser administrado concomitantemente ao anticolinesterásico para minimizar seus efeitos colaterais. 
Fármacos Anticolinesterásicos 
Neostigmina: Definitivamente o anticolinesterásico mais utilizado em anestesia. É um composto amônio quaternário que se liga reversivelmente ao sítio esterásico da acetilcolinesterase, tornando-a inativa por aproximadamente 30 minutos. 
A neostigmina é administrada por via endovenosa em doses de 0,05mg/Kg (máximo 5mg) e deve ser administrada com glicopirrolato 0,01mg/Kg ou atropina 0,02mg/Kg. O início de ação da neostigmina é de aproximadamente 2 minutos e seu efeito máximo ocorre em torno de 5 a 7 minutos. É excretada inalterada pelos rins e sua meia-vida é cerca de 45 minutos. 
Edrofônio: Esse anticolinesterásico forma uma ligação iônica no sítio aniônico da enzima. A ligação é reversível e de curta duração, da ordem de poucos minutos. O edrofônio é utilizado como teste diagnóstico para a doença neuromuscular miastenia gravis.
 A potenciação da ACh pela droga resulta em aumento transitório da força muscular no paciente miastênico. É raramente utilizado para reverter os efeitos dos BNMs, uma vez que seus efeitos são de curta duração e o bloqueio pode aumentar após uma recuperação inicial.
 Piridostigmina: Esse agente tem início de ação mais lento que a neostigmina e sua duração é de várias horas. É utilizado mais frequentemente como tratamento para miastenia gravis. 
Fisostigmina: Assim como a neostigmina e a piridostigmina, a fisostigmina age reversivelmente no sítio esterásico da acetilcolinesterase. Como é mais lipossolúvel que os demais agentes, pode ser absorvida pelo trato gastrintestinal e atravessa a barreira hemato-encefálica. 
Compostos organofosforados: Essas substâncias são encontradas em alguns pesticidas e agentes utilizados em guerras químicas. Organofosforados formam uma ligação irreversível com a acetilcolinesterase e a recuperação somente ocorre com síntese enzimática de novo, o que demora semanas. A intoxicação resulta em salivação, sudorese, bradicardia, broncoespasmo e fraqueza muscular. O tratamento é feito com atropina e medidas de suporte.
 
 
MEMANTINA
A memantina é um antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). O mecanismo de ação da memantina é distinto dos agentes colinérgicos; propõe-se que seja neuroprotetor. O glutamato é o principal neurotransmissor de aminoácidos excitatórios em neurônios
corticais e hipocampais [25]. 
Um dos receptores ativados pelo glutamato é o receptor NMDA, que está envolvido no aprendizado e na
memória [26]. A estimulação excessiva do NMDA pode ser induzida por isquemia e levar à excitotoxicidade, sugerindo que agentes que
bloqueiam a estimulação patológica dos receptores NMDA podem proteger contra danos adicionais em pacientes com demência vascular
(VaD) [27]. 
Além disso, a função fisiológica dos neurônios restantes poderia ser restaurada, resultando em melhora sintomática [28].
A memantina não parece ter efeitos colaterais significativos. Uma revisão sistêmica de 2008 concluiu que a memantina demonstrou
melhorar a cognição e a avaliação global da demência, mas com pequenos efeitos que não são de claro significado clínico; a melhoria na
qualidade de vida e outros domínios é sugerida, mas não comprovada [2]. Como resultado, as decisões de tratamento devem ser
individualizadas e incluir considerações de tolerabilidade e custo de drogas [24].
Doença de Alzheimer moderada a grave — Sugerimos o uso de memantina em combinação com um inibidor da colinesterase em
pacientes com DA avançada. Uma cápsula combinada de donepezil-memantina em duas forças diferentes está disponível.
A memantina parece ter benefícios modestos em pacientes com DA moderada a grave:
A combinação de memantina e um inibidor da colinesterase leva a melhorias modestas na cognição e resultados globais em pacientes com
doença avançada
Efeitos adversos — A memantina também parece ter menos efeitos colaterais do que os agentes colinérgicos [34]. A tontura é o efeito
colateral mais comum associado à memantina. É relatado que a confusão e as alucinações ocorrem em baixa frequência, mas notamos que
o uso de memantina parece aumentar a agitação e os comportamentos delirantes em alguns pacientes com DA. Outros relataram que o
agravamento dos delírios e alucinações é particularmente problemático em pacientes que têm demência com corpos 
de Lewy
NOVOS TRATAMENTOS:
ADUCANUMAB
O aducanumab é um anticorpo monoclonal recombinante direcionado contra o amilóide beta. A Food and Drug Administration (FDA) dos
EUA aprovou o aducanumab para o tratamento de DA leve usando a via de aprovação acelerada, com base nos resultados clínicos positivos
de um dos dois ensaios fundamentais de fase III (os resultados no outro foram negativos) e no efeito do aducanumab em um desfecho
substituto de redução de placas beta amilóides no cérebro [39].
A aprovação deste medicamento levou a uma controvérsia significativa, uma vez que o painel consultivo científico da FDA havia
recomendado anteriormente contra a aprovação do aducanumab, e uma vez que o desfecho substituto da redução das placas beta
amilóides ainda não está estabelecido como previsão do benefício clínico [40-47]. Ensaios pós-aprovação são necessários para verificar o
benefício clínico. Como a primeira nova terapia para DA desde 2003, há muita emoção na comunidade, mas isso deve ser temperado pela
falta de clareza nos ensaios clínicos, pelo risco de efeitos adversos e pelos requisitos de monitoramento.