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Farmacologia Básica 
Marcella Gabrielle Mendes Machado 
E ser 
educacional 
gente criando o futuro 
Presidente do Conselho de Administração 
Diretor-presidente 
Diretoria Executiva de Ensino 
Diretoria Executiva de Serviços Corporativos 
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Adriano Azevedo 
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Marcella Gabrielle Mendes Machado 
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ASSISTA 
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mentares ou aprofundadas sobre o conteúdo estudado. 
- | CITANDO 
» | Dados essenciais e pertinentes sobre a vida de uma determinada pessoa 
- | relevante para o estudo do conteúdo abordado. 
— | CONTEXTUALIZANDO 
» | Dados que retratam onde e quando aconteceu determinado fato; 
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CURIOSIDADE 
Informação que revela algo desconhecido e interessante sobre o assunto 
tratado. 
DICA 
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informação privilegiada sobre o conteúdo trabalhado. 
 
EXEMPLIFICANDO 
Informação que retrata de forma objetiva determinado assunto. 
EXPLICANDO 
Explicação, elucidação sobre uma palavra ou expressão específica da 
área de conhecimento trabalhada. 
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Unidade 1 - Princípios gerais e farmacocinética 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Oblsdvos da Unida: aaa a 12 
E E errors serras pr err caes a ana pr 13 
Conceitos importantes em farmacologia ... peer arsesaçãa 15 
FOTAS ISIMACÔNHCAS. sic rarra caca ra ee iS US ataca 15 
Vias de administração siena 17 
Dos eee re rea rara erra Da ns rn ramo mamona emana 19 
Desenvolvimento clínico 21 
Grupos-controle 22 
Tamanho da amostra 24 
Mensuração dos resultados clínicos 25 
Farmacocinética |: absorção de fármacos... sesesesensss cosmeesessas coseressasas sesensos 2 
Absorção de fármacos 27 
Biodisponibilidade e bioequivalência...... 28 
Farmacocinética Ik distribuição de fármacos e ligaçãoas proteínas plasmáticas .......... 29 
Barreira hematoencefálica 31 
Ligação às proteínas plasmáticas 32 
Farmacocinética Ill: metabolismo e eliminação de fármacos............ uses smsensessassensenss 34 
Eliminação de fármacos 36 
DIO ice is ão 40 
MES ME eres emnrantáds 42 
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Unidade 2 - Farmacodinâmica e fármacos autonômicos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DO AG o 44 
interações INFRIGODMÓGICAS iscas sscsiscas sesresessiss conceito stereeiaça snsc Isis 45 
Interações farmacocinéticas........... e rereeeenenas 45 
Interações farmacodinâmicas ===: ===>" sea assar 47 
Farmacodinâmica | - Modo de ação dos fármacos .............meseeesesmeseseeoseseoseseenserensa 49 
Receptores fisiológicos 49 
Especificidade das respostas aos fármacos cs 53 
Farmacodinâmica ll - Teoria dos receptores/papel dos segundos mensageiros .......55 
Teoria dos receptores 56 
Segundos mensageiros 58 
Farmacologia do sistema nervoso autônomo ...........mnsenssenseneesesscenseseneerseesensensessreneess 60 
Divisões do sistema nervoso autônomo 61 
Funções gerais do sistema nervoso autônomo 62 
Considerações farmacológicas 63 
Adrenórgicos/antindranórgicas ........ssaciseassss escecsteiso sisssssnivas conssscansas senseiosiass cennuiicoaves cosunnsa 64 
Adrenoceptores 65 
Agonistas e antagonistas dos receptores adrenérgicos ............... 65 
Colisómicananticolinórgisos is sis rasiriciaaaisiaiã 67 
Agonistas e antagonistas muscarínicos 69 
Agonistas e antagonistas nicotínicos 70 
Blonuendorss HANTONMISCADOS.......... nn cassrsmsco cocirosemmes sêrrenies oxmgrastas commusisssos encimada n 
Sassi a iii 73 
Relerêncios MINING se eeeicaoosesmiascosceresricris marra crmiriaania cosenscpecas rose 74 
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Unidade 3 - Fármacos que atuam no Sistema Nervoso Central 
 
 
 
 
 
 
O A O emergem percorrer a namennsp encantaram mem 76 
Introdução à farmacologia do SNC ............ estes sereeesemesereeerensas ceneeseneass eomesennaes senseneo n 
Sinalização química no SNC Ceci rs 71 
Locais de ação dos fármacos no SNC 79 
Ação dos fármacos no SNC 81 
Farmacologia dos sedativos-hipnóticos.............. cesso serseseeses censerensans eoseenseses svsnensa 82 
Benzodiazepínicos 83 
Novos agonistas do receptor benzodiazepínico 85 
Barbitúricos.. 86 
Outros fármacos sedativos-hipnóticos 88 
Farmacologia dos ANEdENISaNIvVOS....cccapiscis csscncosessicisasisssiosvoscsomenvos cecsssrcenro coccsrereniocanesos 
 
88 
Inibidores da captura das monoaminas... 90 
Antagonistas do receptor de monoamina 92 
Inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) 93 
 
 
 
 
 
 
Farmacologia dos ANtpsicÓticos -..... csesceneses serserneceno comvuconanco secenenvados soscunessuca eneuceaounes sopucam 93 
Antipsicóticos de primeira geração 95 
Antipsicóticos de segunda geração 9 
Farmacologia dos anticonvulsivantes ...............ss cereesesease omesesensessenserensass cnsesensesas sessensa 97 
Anticonvulsivantes clássicos........ e E E 99 
Anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente -—.. 100 
Farmacologia dos antiparkisonianos .............. e sseseeneesss comessasena osensasenso comensensans sussa 103 
Precursores da dopamina e agonistas dos receptores de dopamina................ 104 
Inibidores da MAO e fármacos não dopaminérgicos.............. 106 
CIDADÃO. cr ecrsrasscreconsiioicecajiriesssciofageiiasasnis oo paido darscado oc tonsisdncoças CopsTGabsa Ga sereis da 107 
Referâncias Niliográficas ssa sa iii iara ires 109 
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Unidade 4 - Outros fármacos que atuam no sistema nervoso central e fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
anti-inflamatórios 
Otima Sa unidada cassia rsrsrsrsrs series a a m 
DM e 112 
Anestésicos inalatórios 114 
PRE O ONE coca TCA aca Cica aca 15 
Anaatósinos IORio rasas raias irado Ta a 116 
Estrutura química e propriedades farmacológicas................ 17 
Usos terapêuticos e efeitos adversos... 119 
Cano TUDOS cassar sacras corri eitrs air ensina ani 120 
Oxigênio 121 
Dióxido de carbono. 122 
DEBE css srcorcca cas arc ES (aja ci ELG ER aa dA sp 123 
Analgésicos opioides e não opioides .............s cessar seneeneeseeseresensenses somseenses senna 124 
Agonistas e antagonistas dos receptores opioides.............. 126 
Analgésicos não opioides... meo VE 
Anti-inflamatórios não esteroidais............ eee coeacesmsese consecensase comesesensas sensenenenss vuves 129 
Inibidores da cicloxigenase 129 
Inibidores seletivos da COX-2 oo 132 
Anti-inflamatórios esteroidais..............eesseseeseseses senseresees seneneesenes senensanaas sensnsanans senna 133 
Corticosteroides sintéticos. Es —.. 136 
Indicações terapêuticas em distúrbios não suprarrenais................ 137 
Anti RIR DIROS 22 ass asse eres tea ra ad a 138 
Antagonistas do receptor H, 140 
Antagonistas dos receptores H,, H,e H............ e eeeeeeeeeeeeeeeeea 140 
coros SRD O 142 
Raferânciás Niiagrificas a sairia sie asniáia 144 
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SER FARMA FARMABA UNIDi.indd & 2808/2000 015,40
Ea ToÁrea em constante atualização, a farmacologia é uma disciplina de gran- 
de importância na formação de diversos profissionais da área de saúde. Suas 
raízes encontram-se na terapia medicamentosa, que apresenta como objetivo 
principal o alívio dos efeitos causados pelas doenças. 
Nesta obra, serão abordados todos os aspectos relacionados aos fármacos, 
sem focar exclusivamente em seus efeitos, mas enfatizando os mecanismos 
pelos quais agem no organismo. Os agentes terapêuticos serão apresentados 
de acordo com a classe de fármacos à qual pertencem, a fim de facilitar o en- 
tendimento do aluno e permitir que o assunto seja aprofundado. 
Novos fármacos são introduzidos na terapêutica anualmente, ao passo que 
muitos se tornam obsoletos. Com isso, o entendimento do mecanismo de ação 
dos fármacos em cada classe terapêutica torna-se primordial, a fim de expan- 
dir esses conhecimentos aos novos compostos. 
A ação de um fármaco somente pode ser compreendida de modo adequado 
quando o organismo é estudado como um todo. Por isso, em muitos momen- 
tos desta obra serão discutidos os processos fisiológicos relevantes para o en- 
tendimento da ação dos fármacos abordados. 
Por fim, as estruturas químicas dos fármacos somente serão apresentadas 
àqueles que necessitam dessa informação para uma melhor compreensão de 
certas características farmacológicas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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A autora 
 
A professora Marcella Gabrielle Men- 
des Machado é doutora em Ciências 
Farmacêuticas pela Universidade Es- 
tadual Paulista Júlio de Mesquita Filho 
— UNESP (2017), onde também realizou 
mestrado em Ciências Farmacêuticas 
(2013), e é graduada em Farmácia pela 
Universidade Federal dos Vales do Je- 
quitinhonha e Mucuri - UFVIM (2010). 
Ministrou, na graduação, as disciplinas 
 
de Desenvolvimento de Fármacos, In- 
trodução ao Planejamento de Fárma- 
cos e Atenção Farmacêutica (2015). É 
professora conteudista de disciplinas 
na área da Farmácia desde 2019. 
Currículo Lattes: 
http://lattes.cnpq.br/3571566668809781 
Dedico esta obra ao meu marido, Everton, que, com sua alegria, deixa os 
meus dias mais leves. 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA EE) 
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PRINCÍPIOS GERAIS E 
FARMACOCINÉTICA 
 
ser 
educacional 
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Objetivos da unidade 
Conhecer as diferentes formas farmacêuticas e suas vias de administração; 
Compreender as principais características de um ensaio clínico e de cada 
uma das fases do desenvolvimento clínico de um novo fármaco; 
Entender os quatro processos que constituem a farmacocinética, 
Roe SM REU o 
Introdução à farmacologia 
Conceitos importantes em 
farmacologia 
RS GL E- gap es bafo 
Vias de administração 
Ensaios clínicos 
Desenvolvimento clínico 
Grupos-controle 
Tamanho da amostra 
Mensuração dos resultados 
[a [fal [e 0 
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Farmacocinética |: absorção de 
fármacos 
Absorção de fármacos 
Biodisponibilidade e bioequiva- 
[ips 
Farmacocinética Il: distribuição 
de fármacos e ligação às proteí- 
nas plasmáticas 
Barreira hematoencefálica 
Ligação às proteinas plasmáticas 
Farmacocinética Ill: metabolis- 
mo e eliminação de fármacos 
Eliminação de fármacos 
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Introdução à farmacologia 
A farmacologia surgiu como ciência em meados do século XIX, fundamenta- 
da nos princípios da experimentação; porém, desde os primórdios da civi- 
lização, são utilizados remédios à base de ervas, com a figura do boticário, 
responsável por manipular e produzir o medicamento, como um papel de 
grande importância. 
Até o fim do século XIX, não havia a compreensão dos efeitos dos fárma- 
cos no organismo; em grande parte, devido ao conhecimento rudimentar 
de fisiologia, patologia e química. Por isso, embora os profissionais médicos 
buscassem intervenções farmacológicas para o tratamento das condições 
clínicas, os resultados eram, em geral, ineficazes. Mesmo com todos esses 
desafios, em 1847, Rudolf Buchheim criou o primeiro instituto de farma- 
cologia, na Estônia. 
Os primeiros farmacologistas, antes do surgimento da química orgâni- 
ca sintética, concentraram-se em estudar os fármacos de origem vegetal, 
como quinina, atropina, efedrina e estricnina - muitos deles utilizados até 
os dias de hoje. 
Os primeiros fármacos sintéticos surgiram no início do século XX e re- 
volucionaram a indústria farmacêutica. A quimioterapia antimicrobiana foi 
impulsionada pela descoberta de compostos arsenicais para o tratamento 
da sífilis por Paul Ehrlich, em 1909. Em 1935, houve a descoberta das sulfo- 
namidas por Gerhard Domagk, e as penicilinas foram desen- 
volvidas durante a Segunda Guerra Mundial, com base nos 
estudos de Fleming. 
Nos anos 1980, novos agentes terapêu- 
ticos, na forma de anticorpos, enzimas 
e diversas proteínas reguladoras - os 
quais podem ser denominados bio- 
fármacos - foram desenvolvidos em 
decorrência do surgimento da biotec- 
nologia, uma ciência que aplica os con- 
ceitos da moderna engenharia genética 
na obtenção de produtos. Embora esses 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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biofármacos não sejam sintetizados quimicamente, os mesmos princípios far- 
macológicos dos fármacos convencionais podem ser aplicados a eles. 
Com base nesse relato histórico, percebe-se a influência das técnicas de 
outras disciplinas na farmacologia, e, dessa forma, o que se tem hoje é uma far- 
macologia sem fronteiras definidas e inconstantes, com o único intuito de enten- 
der a ação dos fármacos nos organismos vivos e, de forma mais específica, como 
seus efeitos podem ser aplicados à terapêutica. Na Figura 1, é possível observar 
como é a estrutura da farmacologia atual, com suas várias subdivisões. 
 
 
e a pra E A] 
. Farmacologia LEITE] nr A E o) Psicotarmacologia pra PRESA 4 A Ade EO] Pra 
L 
 
 
 
Farmacogenética Farmacogesômica Farmacoegidemiciogia LE Tetra ada] 
Genética 
 
 
Figura 1. A farmacologia atual e suas várias subdivisões. Os assuntos principais são encontrados no compartimento 
cinza central. As disciplinas de interfaçe (retânguios marrons) ligam a farmacologia a outras disciplinas biomédicas 
principais (retângulos verdes). Fonte: RANG et aí, 2016, p. & 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
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Conceitos importantes em farmacologia 
Algumas definições são importantes para distinguir as diversas terminolo- 
gias utilizadas na farmacologia, a saber: 
* Droga: substância ou matéria-prima que, ao interagir com o organismo 
vivo, é capaz de exercer efeito clínico ou farmacológico, com ou sem intenção 
benéfica; 
* Fármaco: substância química ativa que produz um efeito biológico com 
finalidade medicamentosa, utilizada para diagnóstico, alívio ou tratamento, 
empregada para modificar ou explorar sistemas fisiológicos ou estados patoló- 
gicos, em benefício da pessoa na qual se administra; 
* Medicamento: é o produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elabo- 
rado, que contém um ou mais fármacos e outras substâncias, com finalidade 
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. 
 
Formas farmacêuticas 
As formas farmacêuticas são as formas físicas de apresentação do medi- 
camento após a adição, ou não, de excipientes apropriados e são úteis para 
atender às necessidades individuais dos usuários em direção a uma farmaco- 
terapia com maior eficácia, segurança e comodidade. Elas também apresentam 
características apropriadas a uma determinada via de administração. 
As formas farmacêuticas podem ser classificadas em sólidas, semissólidas, 
líquidas, gasosas e especiais. 
* As formas farmacêuticas sólidas podem ser pós, granulados, comprimi- 
dos, cápsulas, drágeas, óvulos e supositórios; 
* As formas farmacêuticassemissólidas são os géis, loções, unguentos, lini- 
mentos, ceratos, pastas, cremes e pomadas; 
* As formas farmacêuticas líquidas são as soluções, emulsões, suspensões, 
xaropes, elixires, injetáveis, tinturas e extratos; 
* As formas farmacêuticas gasosas geralmente são preparações de solu- 
ções associadas a gases, utilizadas com fins medicinais (exemplo: inalantes). 
* As formas farmacêuticas especiais, como os sprays e aerossóis, são aque- 
las que podem ser encontradas em mais do que uma forma física. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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No Quadro 1 é possível ver as definições de algumas dessas formas farma- 
cêuticas: 
QUADRO 1. COMPETÊNCIAS PARA O PROFISSIONAL 
ER ia RE quieta fo Resto EMT Ro Re Re aloe fo efe e Rec corra 
entes estão contidos em um invólucro solúvel duro ou mole, de for- 
matos e tamanhos variados, usualmente contendo uma dose única 
do princípio ativo. Normalmente, é formada de gelatina, mas pode 
também ser de amido ou de outras substâncias. 
É a forma farmacêutica sólida contendo uma dose única de um ou 
mais princípios ativos, com ou sem excipientes, obtida pela compres- 
são de volumes uniformes de partículas. Pode ser de uma ampla va- 
riedade de tamanhos, formatos, apresentar marcações na superficie 
e ser revestido ou não. 
É a forma farmacêutica semissólida que consiste em uma emulsão, 
formada por uma fase lipofilica e uma fase hidrofilica. Contém um ou 
mais princípios ativos dissolvidos ou dispersos em uma base apro- 
[egos RAR to [r4= 1 Ee gp op =p e === osso e Reagan Ret 
[Aloe i eloa ET 
É a forma farmacêutica líquida de um ou mais princípios ativos que 
consiste em um sistema de duas fases que envolvem pelo menos 
dois líquidos imiscíveis, e na qual um líquido é disperso na forma de 
pequenas gotas (fase interna ou dispersa) em outro líquido (fase ex- 
terna ou continua). Normalmente, é estabilizada por meio de um ou 
mais agentes emulsificantes. 
É a forma farmacêutica semissólida de um ou mais princípios ativos 
que contém um agente gelificante para fornecer firmeza a uma solu- 
ção, ou dispersão coloidal (um sistema no qual particulas de dimen- 
são coloidal -, tipicamente, entre 1 nm e 1 mm-— são distribuídas uni- 
formemente através do liquido) e pode conter particulas suspensas. 
É a forma farmacêutica sólida contendo um ou mais princípios ativos 
secos e com tamanho de partícula reduzido, com ou sem excipientes. 
E
 
| 
É a forma farmacêutica semissólida, para aplicação na pele ou em 
membranas mucosas, que consiste na solução ou dispersão de um ou 
mais principios ativos em baixas proporções em uma base adequada, 
usualmente não aquosa. 
É a forma farmacêutica liquida, límpida e homogênea, que contém 
um ou mais principios ativos dissolvidos em um solvente adequado 
ou numa mistura de solventes misciveis. 
É a forma farmacêutica liquida que contém partículas sólidas disper- 
sas em um veiculo liquido, no qual as particulas não são solúveis. 
Fonte: ANVISA, 2019. 
 
FARMACOLOGIA BÁSICA 
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Vias de administração 
Via de administração é o local do organismo no qual o medicamento é 
administrado, resultando na liberação do fármaco na quantidade adequada 
para que ocorra o efeito farmacológico desejado. No entanto, essa resposta 
biológica é dependente de fatores, como a concentração do princípio ativo, 
resistência à degradação metabólica, transporte através das membranas 
biológicas, entre outros. 
Muitas vezes, há a possibilidade de escolha da via de administração de 
um agente terapêutico. Dessa maneira, o conhecimento das diferentes vias 
de administração tem importância fundamental, uma vez que a via influen- 
cia na biodisponibilidade de um medicamento e na adesão do paciente ao 
tratamento. 
As principais vias de administração são: oral, sublingual, retal, aplicação 
em outras superfícies epiteliais (por exemplo: pele, córnea, vagina e mucosa 
nasal), inalação e injeção (subcutânea, intramuscular, intravenosa, intrate- 
cal e intravítrea). 
Via oral 
A via de administração oral é a mais utilizada, por ser mais conveniente, 
econômica e geralmente mais segura. Cerca de 80% dos tratamentos farmaco- 
lógicos fora do âmbito hospitalar são administrados por essa via. Quando há 
a necessidade de proteção da mucosa digestiva, bem como no tratamento de 
doenças parasitárias e infecção intestinal, é a única via possível para adminis- 
tração de medicamentos. 
Diversas formas farmacêuticas sólidas e líquidas podem ser administradas 
pela via oral. No entanto, o efeito de primeira passagem é considerado um fa- 
tor limitante e uma desvantagem, uma vez que há diminuição da biodisponibili- 
dade do fármaco, ou seja, uma menor fração da dose administrada do fármaco 
alcança seu local de ação. 
Via retal 
Avia retal consiste na administração de medicamentos na mucosa retal por 
meio do orifício anal e é utilizada para fármacos que produzem efeitos locais 
ou sistêmicos. As principais formas farmacêuticas para administração retal são 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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supositórios, cápsulas retais de gelatina e enemas.
Entre as vantagens da via retal, tem-se que muitos dos produtos adminis- 
trados por essa via não irritam o trato gastrointestinal, como alguns medica- 
mentos orais, e não são destruídos pelas enzimas digestivas ou pelo pH baixo 
do estômago. 
Via intramuscular 
Avia intramuscular deposita o medicamento no tecido muscular, que é rica- 
mente irrigado pelo sangue, resultando em um rápido trajeto até a circulação 
sistêmica. Por essa via, é possível administrar medicamentos em solução aquo- 
sa e medicamentos suspensos em óleos, sendo que estes últimos apresentam 
velocidade de absorção mais lenta e uniforme. 
A injeção do fármaco deve ser profunda no tecido muscular. Medicamentos 
que são levemente irritantes e não podem ser administrados pela via subcutã- 
nea podem ser administrados por essa via. 
Via subcutânea 
A via subcutânea consiste na administração de uma pequena quanti- 
dade de medicamento líquido no tecido subcutâneo. O medicamento é 
absorvido por dentro dos capilares próximos, e a velocidade de absorção 
é uniforme e lenta, podendo variar de acordo com a camada adiposa do 
paciente. 
Essa via deve ser escolhida apenas para a administração de fármacos que 
não causem irritação tecidual. 
A absorção dos fármacos implantados sob a pele na forma de grânulos só- 
lidos ocorre lentamente, por semanas. Alguns anticoncepcionais são adminis- 
trados dessa forma. 
Via endovenosa 
Avia endovenosa consiste na administração de medicamentos diretamente 
na corrente sanguínea, em uma veia, permitindo um efeito farmacológico ime- 
diato. Por essa via, os medicamentos podem ser administrados por infusões 
do tipo in bolus ou contínua. No caso da infusão contínua, é possível manter 
concentrações constantes do medicamento. 
Essa via permite a administração de soluções irritantes, bem como de me- 
dicamentos possíveis de causar efeitos adversos, uma vez que uma administra- 
ção lenta ou em baixa concentração resulta em uma ampla diluição do fármaco 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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no sangue, reduzindo os efeitos prejudiciais.
Via tópica 
A via de administração tópica é utilizada quando é desejado um 
efeito local na pele. A maioria dos fármacos é muito pouco absor- 
vida pela pele intacta; no entanto, pode haver absorção 
apreciável, causando efeitos sistêmicos. 
As principais formas farmacêuticas para ad- 
ministração tópica são pomadas, pastas, loções, 
linimentos, tinturas e soluções tópicas. As apre- 
sentações transdérmicas, nas quais o fármaco é 
 
incorporado em um adesivo para ser aplicado na 
pele, produzem uma taxa estável de liberação do fármaco, evitando 
o metabolismo pré-sistêmico; diversos fármacos estão disponíveis nessa 
apresentação.| ºg 
Ensaios clínicos 
Os estudos da ação de fármacos envolvendo populações humanas são de 
grande importância e variam, desde investigações experimentais na área de far- 
macocinética e farmacodinâmica, até os ensaios clínicos. 
Os ensaios clínicos têm como objetivo avaliar a eficácia terapêutica e identifi- 
car e/ou confirmar as reações adversas relacionadas ao medicamento investiga- 
do, bem como estudar a farmacocinética dos compostos ativos do medicamento. 
Até algumas décadas atrás, os medicamentos lançados no mercado não 
eram submetidos a ensaios clínicos controlados, e a escolha do seu uso era 
fundamentada mais na experiência pessoal e impressão clínica do que em en- 
saios objetivos. 
A busca por comprovação da segurança dos medicamentos ganhou força após 
o episódio conhecido como "tragédia da talidomida”. A talidomida é um fármaco 
que foi muito utilizado nas décadas de 1950 e 1960 para o alívio dos enjoos mati- 
nais em gestantes; porém, foi retirada do mercado devido aos graves efeitos tera- 
togênicos. Estima-se que um pouco mais de 10 mil crianças em todo o mundo nas- 
ceram com malformações decorrentes do uso de talidomida durante a gravidez. 
Os estudos clínicos realizados naquela época não indicaram a toxicidade da 
talidomida e nenhuma taxa de letalidade significativa para evitar a sua comercia- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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lização. Propôs-se, então, que o fármaco era seguro e que seria a melhor escolha 
frente à classe dos barbitúricos para o uso por gestantes. 
Atualmente, qualquer novo fármaco necessita ser testado antes de ser licen- 
ciado para comercialização, a fim de obter evidências quanto à sua eficácia e 
segurança. Com isso, devem ser adotados padrões nacionais e internacionais 
para a pesquisa clínica com medicamentos, garantindo a seriedade científica do 
estudo. 
É necessário salientar que um ensaio clínico deve seguir rigorosamente prin- 
cípios científicos e éticos. Esses princípios são universais, acima de quaisquer 
diferenças entre os indivíduos envolvidos, com o objetivo de assegurar sua inte- 
gridade física e psíquica. 
As Diretrizes para Boas Práticas Clínicas surgiram com o intuito de facilitar 
a aceitação de dados de ensaios clínicos em diversos países, harmonizando os 
padrões para as boas práticas na pesquisa clínica. Essas diretrizes, com o obje- 
tivo de assegurar sua confiabilidade, estabelecem uma série de critérios para 
planejamento, implementação, auditoria, conclusão, análise e relato de ensaios 
clínicos. 
De acordo com a Anvisa, são princípios básicos das Boas Práticas Clínicas: 
* Os resultados do ensaio clínico são importantes para a ciência e a sociedade 
e devem ser considerados; 
* Os direitos, a segurança e bem-estar dos participantes da pesquisa devem 
ser assegurados; 
* Um ensaio clínico para fins de registro de medicamento deve ser conduzido 
em consonância com o protocolo que recebeu aprovação da autoridade regula- 
tória e partir de comitê independente de ética; 
* A aprovação de ensaios clínicos depende de informações não clínicas ade- 
quadas e, quando aplicáveis, de informações clínicas dos produtos em investi- 
gação; 
* Os ensaios clínicos devem ser cientificamente sólidos e descritos protocolos 
claros e detalhados; 
* As pesquisas devem ser realizadas por médicos qualificados (ou, se apro- 
priado, dentistas qualificados), que devem ser responsáveis pelo atendimento 
médico dos sujeitos da pesquisa, bem como para qualquer decisão médica to- 
mada em seu nome; 
FARMACOLOGIA BÁSIC A O 
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* O registro, o manuseio e o armazenamento de todas as informações do 
ensaio clínico devem ser apropriados para permitir o relato, a interpretação e a 
verificação precisos do ensaio; 
* Os registros que poderiam identificar os sujeitos devem ser protegidos, res- 
peitando a privacidade e as regras quanto ao tema, em consonância com as exi- 
gências regulatórias aplicáveis. 
* Os produtos em investigação devem ser manufaturados, manejados e ar- 
mazenados de acordo com as boas práticas de fabricação (BPF) aplicáveis e de- 
vem ser usados em consonância com o protocolo aprovado; 
* Devem ser implementados sistemas com procedimentos que assegurem a 
qualidade de cada aspecto do ensaio clínico. 
No Brasil, o regulamento para a realização de ensaios clínicos com medica- 
mentos é disposto na Resolução da Diretoria Colegiada RDC nº 09/2015. Essa 
norma busca harmonizar a legislação interna às diretrizes internacionais, incen- 
tivando o desenvolvimento de pesquisas em território nacional e uma maior in- 
clusão do Brasil nas pesquisas que são realizadas concomitantemente em dife- 
rentes países. 
 
 
Desenvolvimento clínico 
O desenvolvimento clínico de um novo fármaco ocorre por meio de quatro 
fases distintas e sobrepostas de ensaios clínicos, a saber: 
* Estudos de fase |: são realizados em um pequeno grupo de voluntários 
sadios normais (em geral, cerca de 20 a 80 voluntários). Nessa fase, são reali- 
zados estudos farmacocinéticos e a determinação de segurança da dose com 
busca de potenciais efeitos perigosos; 
* Estudos de fase Il: são realizados em um grupo de pacientes com número re- 
duzido, de 24 a 300 indivíduos. Nessa fase, são determinados os efeitos farmacodi- 
nâmicos nos pacientes, com o objetivo de determinar o regime de dose do fármaco; 
* Estudos de fase Ill: são realizados em um grupo maior de pacientes, cerca 
de 250 a 1.000 indivíduos. Essa fase é a definitiva da pesquisa clínica, com es- 
tudos aleatórios e duplos-cegos, visando à comparação do novo fármaco com 
os comumente usados na terapia. Nessa fase, é avaliada a segurança e eficácia 
do fármaco. Após essa fase, o medicamento é aprovado para comercialização; 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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* Estudos de fase IV: compreendem o acompanhamento pós-comercializa- 
ção do medicamento e são obrigatórios, visando a detectar quaisquer efeitos 
adversos raros e em longo prazo que resultem do uso do fármaco na popula- 
ção em geral. 
O Gráfico 1 retrata todas as fases que envolvem a descoberta de um novo 
fármaco e que envolvem desde a síntese do fármaco, passando pelos testes 
pré-clínicos em animais até chegar às fases clínicas citadas, para posterior co- 
mercialização. O caminho até a comercialização de um novo medicamento é 
longo, dispendioso e envolve grande número de substâncias. 
GRÁFICO 1. NÚMERO DE SUBSTÂNCIAS, LINHAS DE TEMPO E FASES QUE CARACTERIZAM 
A DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS 
 
 
Número de substâncias químicas 
Fonte: HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015, p. 26. 
 
o Grupos-controle 
Nos ensaios clínicos, são comparadas as respostas de um grupo-controle 
sujeito a um tratamento padrão existente e as de um grupo de indivíduos que 
recebe um novo tratamento. Esse novo tratamento pode ser um fármaco novo, 
uma nova associação de fármacos já utilizados clinicamente ou qualquer outro 
tipo de intervenção terapêutica, como cirurgia, dieta, fisioterapia, entre outros. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDL.indd 22 2808/2000 ORLGIA |
O grupo-controle pode receber o fármaco de escolha atualmente usado, 
um placebo para os casos em que não há tratamento eficaz disponível ou até 
mesmo não receber nenhum tipo de tratamento. 
O uso de grupos-controle é crucial nos ensaios clínicos, uma vez que afir- 
mações de eficácia de um determinado medicamento novo em um grupo de 
pacientes não têm valor algum se não houver dados dos pacientes que recebe- 
ram um tratamento diferente ou não receberam tratamento. 
Os grupos-controle podem ser compostos por um grupo separado de in- 
divíduos, ou pode ser feito um estudo cruzado, no qual os mesmos indivíduos 
mudam do grupo de teste com medicação para o grupo-controle, ou vice-ver- 
sa, com posterior comparação dos resultados obtidos. Neste último caso, a 
randomização,ou seja, a distribuição aleatória de pacientes, é fundamental, 
a fim de evitar uma eventual predisposição a determinado resultado. Dessa 
forma, o ensaio clínico controlado randomizado é considerado uma 
ferramenta indispensável para avaliar a eficácia terapêutica de no- 
vos fármacos. 
Outra técnica muito utilizada para dar confia- 
bilidade a um estudo é a técnica do duplo-cego, 
utilizada para minimizar a tendenciosidade no 
ensaio clínico: nem o paciente nem o pesquisa- 
dor sabem o tipo de tratamento que está sendo 
administrado. Embora esse método seja uma pro- 
teção importante para a confiabilidade dos resulta- 
dos, nem sempre é possível utilizá-lo, uma vez que, por exemplo, uma dieta 
dificimente pode ser disfarçada, assim como o gosto, cheiro e aparência de 
certos fármacos; porém, sempre que possível, a técnica do duplo-cego deve 
ser utilizada. 
EXPLICANDO 
Um placebo é um medicamento “simulado” que não contêm nenhum prin- 
cípio ativo capaz de exercer atividade farmacológica. Em alguns casos, 
um placebo pode ser uma simulação de procedimento cirúrgico, dieta 
ou outro tipo de intervenção terapêutica, desde que o paciente avaliado 
acredite que poderia ser verdadeiro. O placebo apresenta considerável 
efeito terapêutico, produzindo efeito benéfico significativo em cerca de um 
terço dos pacientes que o utilizam. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Tamanho da amostra 
Uma das frequentes preocupações em um ensaio clínico é o tamanho da 
amostra, já que há a possibilidade de escolher uma amostra que não seja típica 
e não represente a população na qual teve origem. Devido ao uso de amostras, 
os resultados obtidos em um ensaio podem não ser totalmente conclusivos, 
uma vez que os ensaios devem envolver o menor número necessário de indiví- 
duos, com base em aspectos éticos e financeiros. 
Em um ensaio clínico, dois tipos de conclusões incorretas são possíveis: 
* Erro tipo |: erro do tipo falso-positivo, no qual os resultados indicam uma 
diferença entre A e B, quando esta não existe; 
* Erro tipo Il: erro do tipo falso-negativo, no qual os resultados não indicam 
qualquer diferença entre A e B; porém, ela existe. 
Um dos fatores que determinam o tamanho da amostra é o quanto o 
pesquisador deseja evitar a ocorrência de um desses tipos de erro. A signi- 
ficância do resultado do estudo é a expressão da probabilidade de cometer 
um erro tipo |. Geralmente, um nível de significância de 0,05 é considerado 
como aceitável e indica que a probabilidade de se obter um resultado do 
tipo falso-positivo é menor do que um em vinte. Já a probabilidade de evitar 
um erro tipo Il é denominada potência do estudo e geralmente é conside- 
rada como aceitável em valores entre 0,8 e 0,9. Para aumentar a significân- 
cia e a potência de um estudo, deve-se aumentar o tamanho da amostra. 
Outro fator que determina o tamanho da amostra é a amplitude da dife- 
rença entre A e B, que é considerada pelo pesquisador como clinicamente 
significativa. Para um estudo com nível de significância de 0,05 e uma po- 
tência de 0,9, em que o resultado indica uma redução de algum 
indicador, como a mortalidade, em dez pontos percentuais, deve 
ser necessária uma amostra com, pelo menos, 850 
indivíduos. Com um número maior de indivíduos, 
poderia ser detectada, por exemplo, uma redução 
percentual maior; porém, existe toda a questão 
ética e financeira envolvida, devendo-se avaliar 
 
 
 
os benefícios clínicos versus as considerações esta- 
tísticas no planejamento dos ensaios clínicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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o Mensuração dos resultados clínicos 
Durante o planejamento de um ensaio clínico, deve-se definir, de manei- 
ra apropriada, a forma que os resultados serão mensurados. Geralmente, 
são escolhidos efeitos clínicos objetivos e mais rápidos de serem observa- 
dos, como diminuição da pressão arterial, alteração da contagem de leucó- 
citos e melhoria da condutância das vias aéreas. 
A mensuração dos resultados clínicos pode ser: 
* Medidas fisiológicas (pressão sanguínea, testes de função hepática, 
função respiratória); 
* Resultado em longo prazo (sobrevida ou livre de recorrência); 
* Avaliações subjetivas (alívio da dor, humor); 
* Medidas de qualidade de vida global; 
* Anos de vida ajustados à qualidade (QALYs, do inglês quality-adjusted 
life years), que combinam sobrevida com qualidade de vida. 
& o Farmacocinética |: absorção de fármacos 
Os processos de absorção, distribuição, metabolismo (biotransformação) e 
eliminação dos fármacos (ADME) constituem a farmacocinética. Um adequado 
entendimento dos princípios da farmacocinética pode influenciar, de forma be- 
néfica, a terapia, reduzindo a ocorrência de reações adversas a medicamentos. 
As etapas da farmacocinética de um fármaco no organismo são dependentes 
do seu transporte através das membranas celulares. As propriedades físico-qui- 
micas, tanto das moléculas do fármaco quanto das membranas, influenciam a 
transferência e distribuição dos fármacos no organismo. 
Em relação ao fármaco, podemos citar como características que influenciam 
seu transporte e sua presença no local de ação: peso molecular, conformação 
estrutural, grau de ionização, lipossolubilidade relativa dos compostos ionizados 
e não ionizados e ligação às proteínas séricas e teciduais. 
A membrana plasmática corresponde à barreira mais comum frente à distri- 
buição do fármaco e consiste em uma dupla camada de lipídeos, com suas ca- 
deias de ácidos graxos não polares voltadas para o interior, e os grupos polares 
e hidrofílicos voltados para o exterior da membrana. As moléculas do fármaco 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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podem atravessar a membrana por transporte passivo e por transporte ativo, 
como se vê na Figura 2. 
O transporte celular consiste na transferência de substâncias através de um 
epitélio, utilizando os espaços intercelulares. Essa transferência é bastante am- 
pla; no entanto, é limitada pelo fluxo sanguíneo quando ocorre a passagem pelo 
endotélio capilar. Os capilares de diversos tecidos epiteliais, a exemplo dos ca- 
pilares do sistema nervoso central (SNC), apresentam junções estreitas que im- 
pedem a transferência de solutos com massa molecular acima de 100 a 200 Da. 
Com isso, grande parte dos fármacos lipofílicos e com grande massa precisam 
permear a membrana sem a ajuda de água. 
No transporte passivo, a molécula do fármaco geralmente permeia a mem- 
brana por difusão simples ou facilitada, seguindo um gradiente de concentração, 
possibilitada pela sua solubilidade na dupla camada de lipídeos. A velocidade de 
difusão de uma molécula depende principalmente do seu tamanho molecular, 
sendo inversamente proporcional ao peso molecular. A difusão também é de- 
pendente da amplitude do gradiente de concentração através da membrana, do 
coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco e da área da membrana exposta 
ao fármaco, sendo diretamente proporcional a todos esses parâmetros. 
 
 
 
TRANSPORTE PASSIVO 
x a 
/ a, Transporte ativo 
Transporte Difusão Difusão Transportadores ABC 
paracelular facilitada 
=” Y 
o tl a ay v. 
º q o 090 
X | A 
s > 
mB 
O 
O 
Figura 2. Mecanismos utikzados pelos fármacos para atravessar as barreiras celulares. Fonte: HILAL-DANDAN; BRUN 
TON, 2015, p, 39. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDLindd 26 28082000 OXté La
DICA 
Dois fatores que devem ser levados em consideração e influenciam 
consideravelmente a permeação do fármaco pela membrana são o pH e 
a ionização, pois muitos fármacos são ácidos ou bases fracas e podem 
ser encontrados tanto na forma ionizada quanto na forma não ionizada. 
Em ambos os casos, a espécie ionizada apresenta baixa solubilidade nos 
lipídeos da membrana e é incapaz de permeá-la, exceto em situações queapresentem um mecanismo específico de transporte. Muitos fármacos na 
forma não ionizada, porém, também não conseguem permear a membrana 
devido à baixa lipossolubilidade. 
 
 
A difusão facilitada e o transporte ativo são processos mediados por carreado- 
res, que podem ser divididos em transportadores carreadores solúveis e transpor- 
tadores de cassetes de ligação de ATP. Os transportadores carreadores solúveis 
facilitam a permeação passiva de solutos a favor de seu gradiente, e os transpor- 
tadores de cassetes de ligação de ATP são bombas ativas movidas por ATP. 
 
Absorção de fármacos 
Na maioria das situações, o fármaco necessita ser primeiramente aab- 
sorvido, para chegar ao seu local de ação e realizar seu efeito biológico. 
Esse processo não é necessário, por exemplo, para fármacos administrados 
pela via intravenosa, quando já são administrados diretamente na corrente 
sanguínea, assim como para fármacos administrados por via tópica, para os 
quais se deseja um efeito local e não sistêmico. 
As preparações sólidas, como comprimidos e cápsulas, precisam inicial- 
mente passar pela dissolução para liberar o fármaco e este ser absorvido. 
A absorção de um fármaco administrado por via oral, por exemplo, precisa 
ocorrer primeiramente no trato gastrintestinal (TG!) e é regulada por fatores 
como: 
* Conteúdo intestinal; 
* Fluxo sanguíneo esplâncnico; 
* Motilidade gastrointestinal; 
* Tamanho da partícula e formulação; 
* Concentração no local da absorção; 
* Fatores físico-químicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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A alimentação altera o conteúdo intestinal e o fluxo esplâncnico, e a 
sua influência benéfica ou não na absorção no TGI é avaliada desde os en- 
saios clínicos. A circulação esplâncnica fornece suprimento sanguíneo no 
TGI, baço e pâncreas. Muitos fármacos (como o propranolol, por exemplo), 
quando ingeridos após a refeição, são mais absorvidos pelo TGI devido ao 
aumento do fluxo sanguíneo esplâncnico pelo alimento. Por outro lado, em 
pacientes com insuficiência cardíaca, o fluxo sanguíneo esplâncnico encon- 
tra-se reduzido, o que resulta na redução da absorção de fármacos no trato 
gastrintestinal. 
A motilidade gastrointestinal também causa grande efeito na absorção 
no TGl, e alguns fármacos podem afetar essa motilidade, como a metoclo- 
pramida. O tamanho da partícula e a formulação também exercem impor- 
tantes efeitos sobre a absorção, especialmente de fármacos que são pou- 
co absorvidos, como a digoxina. Em relação à concentração do fármaco no 
TGl, quanto maior a concentração, maior será sua absorção, principalmente 
para fármacos, que são absorvidos por difusão passiva. 
O fármaco que foi absorvido no TGI passa, em seguida, pelo fígado, onde 
pode haver metabolismo e/ou excreção biliar antes que ele alcance a circu- 
lação sistêmica. Consequentemente, parte da dose administrada e absorvi- 
da será inativada ou desviada, no intestino e no fígado, antes de alcançar a 
circulação geral e ser distribuída para seus locais de ação. 
Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado para o fármaco em 
questão for grande, a quantidade do fármaco que chegará à circulação (bio- 
disponibilidade) será consideravelmente reduzida, o chamado efeito de pri- 
meira passagem. 
4 ºg 
Biodisponibilidade e bioequivalência 
A biodisponibilidade de uma dose de fármaco administrada por via intra- 
venosa é 100%, por definição. Na administração de fármacos pela via oral, a 
biodisponibilidade é menor que 100% e pode apresentar valores muito bai- 
xos para certos fármacos, chegando a 5%, em decorrência de uma absorção 
incompleta na parede intestinal e, principalmente, pelo efeito de primeira 
passagem no fígado. O metabolismo hepático de primeira passagem é o que 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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mais afeta a biodisponibilidade de um fármaco, pois, quando o fármaco é 
metabolizado rapidamente pelo fígado, a fração do medicamento inaltera- 
do que chega à circulação sistêmica é diminuída. 
O efeito de primeira passagem no metabolismo hepático pode ser evita- 
do pelo uso de formas farmacêuticas como comprimidos sublinguais, adesi- 
vos transdérmicos e supositórios retais; porém, em menor extensão. Cerca 
de 50% da drenagem retal não passa pela circulação portal, ou seja, quando 
o fármaco é administrado por essa via, ele desvia-se do sistema porta e vai 
direto para os vasos, que desembocam na veia cava inferior. Com isso, o me- 
tabolismo hepático de fármacos administrados por essa via é minimizado. 
Já os fármacos administrados por inalação não apresentam o efeito de pri- 
meira passagem no metabolismo hepático. O pulmão, no entanto, pode tam- 
bém atuar como um local de perda por excreção e diminuir a biodisponibilidade 
- eo mesmo pode ocorrer com os fármacos administrados por vias parenterais. 
Quando dois medicamentos contendo o mesmo princípio ativo, na mes- 
ma quantidade e forma farmacêutica, apresentam a mesma biodisponibi- 
lidade no organismo, sua eficácia clínica é considerada comparável, e eles 
são considerados bioequivalentes. A realização de estudos de biodisponi- 
bilidade e bioequivalência ganhou força no Brasil após o estabelecimento 
do medicamento genérico pela Lei nº 9.787/99, pois o medicamento genéri- 
co e o de referência são bioequivalentes. 
Quando dois medicamentos são considerados bioequi- 
valentes, podem ser aproveitados os estudos clínicos 
completos de um medicamento para outro. Dessa for- 
ma, diminui-se a complexidade de provas de segurança 
e eficácia que o fabricante precisa apresentar no momen- 
to do registro do medicamento. 
Farmacocinética Il: distribuição de fármacos e 
ligação às proteínas plasmáticas 
Após a absorção do fármaco na corrente sanguínea, ou após sua administra- 
ção sistêmica (no caso de injetáveis intravenosos), o fármaco passa pelo proces- 
so de distribuição para os líquidos intersticiais e intracelulares. A distribuição 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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é dependente das propriedades físico-químicas de cada fármaco, sendo que a 
taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuída aos tecidos 
são determinadas pelo débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilida- 
de capilar e volume tecidual. 
As maiores frações do fármaco são distribuídas, inicialmente, para o fígado, 
osrins e o cérebro, que são os órgãos que recebem maior fluxo sanguíneo, como 
se observa na Tabela 1. 
Uma segunda fase de distribuição libera o fármaco aos músculos, às vísceras, 
à pele e aos tecidos adiposos. No entanto, essa fase é mais lenta e pode levar 
de minutos a horas, até que a concentração do fármaco nesses tecidos esteja 
em equilíbrio com a concentração sanguínea. Essa segunda fase é responsável 
pela maior fração do fármaco distribuído ao espaço extravascular, decorrente 
do envolvimento de tecidos que apresentam uma massa corporal muito maior. 
TABELA 1. FLUXO SANGUÍNEO TECIDUAL TOTAL E NORMALIZADO PARA 
PESO NO ADULTO 
s [RD CURTE 
RICE ão) k NEO NORMAL- 
OTAN) [Pd tado) 
(mL/min/kg) 
ÓRGÃO PERFUNDIDO 
E O 
E RR O 
RC E O 
Er A O 
E PR E 
Fonte: GOLAN et al., 2010, p. 34, 
 
Em geral, a distribuição do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo 
rápido, com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, devido ao fato de a mem- 
brana endotelial dos capilares apresentar alta permeabilidade. Além da permea- 
bilidade através das barreiras teciduais, outros fatores influenciam o padrão do 
equilíbrio de distribuição, como a partição pelo pH e a partição óleo/água. 
FARMACOLOGIA BÁSICA =) 
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Barreira hematoencefálica 
Como dito anteriormente, para a distribuição do fármaco para o líquido 
intersticial, o fármaco precisa atravessar a barreira celular - e, entre elas, a 
barreira hematoencefálica (BHE) tem característicasimportantes. 
A BHE impede a acessibilidade da maioria dos fármacos ao cérebro, 
uma vez que não apresentam lipossolubilidade suficiente (p. ex.: amino- 
glicosídeos). No entanto, a inflamação pode romper a integridade da BHE, 
permitindo a entrada de substâncias no cérebro, como antibióticos para o 
tratamento da meningite bacteriana. Ademais, a barreira é permeável em 
algumas partes do SNC, como na zona quimiorreceptora do gatilho, o que 
permite o acesso de certos fármacos ao cérebro, como a apomorfina, um 
fármaco utilizado para o tratamento da doença de Parkinson. 
Podemos definir o volume de distribuição aparente V, pela fórmula: 
V,=Q/C, (1) 
A proporção do fármaco aproveitada pelo organismo como um todo é 
maior quando o fármaco é distribuído de forma ampla pelos tecidos corporais. 
Com isso, o V, é baixo para fármacos, que ficam retidos, principalmente, no 
compartimento vascular; e alto, para fármacos que são amplamente distribuí- 
dos no músculo, tecido adiposo e outros compartimentos não vasculares. 
Diversos fármacos apresentam V, muito grandes, como: cloroquina (V, 
= 9.240 L), amiodarona (V, = 4.620 litros L), fluoxetina (V, = 2.450 L), azitro- 
micina (V, = 2.170 L), amitriptilina (V, = 1.050 L), clorpromazina (1.470 L) e 
digoxina (V, = 645 L). 
Um fármaco que é captado com elevadas concentrações por tecidos 
corporais, como os músculos e o tecido adiposo será, em grande parte, 
removido da circulação no estado de equilíbrio dinâmico. Na maioria dos 
casos, para haver efeito biológico no sítio-alvo do fármaco, o 
tecido precisa estar saturado para que os níveis plasmáti- 
cos desses fármacos aumentem de forma suficiente. Com 
isso, para dois fármacos com igual potência, aquele que 
apresentar maior distribuição entre os tecidos corporais 
geralmente precisará de uma dose inicial maior para alcan- 
çar uma concentração plasmática que seja terapêutica. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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CURIOSIDADE 
Alguns fármacos, como a heparina, não conseguem atravessar a parede 
dos capilares com facilidade, pois a molécula é muito grande, ficando 
confinados no compartimento plasmático. No entanto, é mais frequente ter 
fármacos confinados no compartimento plasmático devido à ligação com 
as proteínas plasmáticas, o que é prejudicial do ponto de vista terapêutico, 
pois é a fração livre do fármaco no líquido intersticial que produz os efei- 
tos farmacológicos. 
 
 
Ligação às proteínas plasmáticas 
Alguns fármacos em concentrações terapêuticas circulam na corrente 
sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A fração da forma livre do fár- 
maco em solução aquosa, que constitui a forma farmacologicamente ativa, 
pode ser inferior a 1%, estando os 99% restantes associados a proteínas 
plasmáticas. Pequenas diferenças na fração ligada às proteínas (exemplo: 
99,0 versus 98,5%) podem resultar em diferenças consideráveis na concen- 
tração de fármaco livre, e, consequentemente, na sua eficácia. 
A albumina é a proteína plasmática mais abundante do organismo e é o 
principal carreador dos fármacos ácidos; para os fármacos básicos, o prin- 
cipal carreador é a glicoproteína ácida a1. No entanto, mesmo sendo em 
número muito menor, a albumina também pode se ligar a fármacos básicos, 
como a clorpromazina e os antidepressivos tricíclicos. Ligações inespecíficas 
de fármacos a outras proteínas plasmáticas podem ocorrer, mas em uma 
quantidade muito menor, sendo que estas geralmente são reversíveis. Ade- 
mais, alguns fármacos podem ligar-se às proteínas que atuam como carrea- 
doras de hormônios específicos. 
A quantidade da fração do fármaco ligada às proteínas plasmáticas é de- 
pendente de três fatores: (a) concentração do fármaco livre; (b) afinidade 
pelos locais de ligação; e (c) concentração de proteínas. A variação das con- 
centrações plasmáticas dentro da faixa terapêutica, para grande parte dos 
fármacos, é limitada. Com isso, tanto a amplitude de ligação quanto a fração 
do fármaco livre geralmente são constantes. 
A concentração normal de albumina no plasma é de aproximadamente 
0,6 mmol/l (4 g/100 ml); porém, devido a patologias, os níveis de albumina 
podem estar alterados (exemplo: níveis baixos de albumina podem ser in- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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dicativos de falha hepática). Com isso, a amplitude da ligação do fármaco 
às proteínas plasmáticas pode ser afetada. Outro exemplo de alteração da 
ligação às proteínas plasmáticas ocorre em doenças que causam uma rea- 
ção inflamatória aguda, como a doença de Crohn, aumentando os níveis da 
glicoproteína ácida a1 e ampliando sua ligação aos fármacos básicos. 
 
 
Local de ação farmacológica 
as 
Sing 
g Órgão de 
Ve 
 
 
Local de ação tamacelógica 
R Espaço vascular — 
[9º] 
Censo 
 
 & N (Q Fármeaxo A llgado à altureina Altumisa & À á (6 Fármeaxo B ligado à albumina 
as plasmáticas Figura 3. Ligação dos fármacos às proteínas piasmáticas. (A) Os fármacos que não se ligam às protein 
farmacológica (Fármaco AJ sofrem uma rápida difusão nos tecidos, resultando em alto nível de ligação ao local de ; 
(receptores) e numa aita taxa de eliminação (fluxo por meio de um órgão de depuração). (B) Os fármacos que exibem 
altos níveis de ligação às proteínas plasmáticas (Fármaco B) apresentam somente uma pequena fração do fármaco que 
pode sofrer difusão no espaço extravascular, com a ocupação de uma pequena porcentagem dos receptores. Fonte: 
GOLAN et al., 2010, p. 35. 
FARMACOLOGIA BÁSICA E» 
SER FARMA FARMABA UNIDl.indd 33 280182000 0MtéiA 
 
 
 
A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas reduz a sua disponibi- 
lidade em ser distribuído para o tecido-alvo, uma vez que apenas a fração 
livre é capaz de difundir-se através das membranas (Figura 4). Uma fração 
maior de fármaco ligado também pode reduzir a difusão dos fármacos para 
compartimentos não vasculares, como o músculo e o tecido adiposo. Um 
fármaco altamente ligado às proteínas plasmáticas tende a permanecer na 
circulação sanguínea. Com isso, esse fármaco apresenta um volume de dis- 
tribuição baixo, cerca de 7-8 L para um indivíduo de 70 kg. 
A filtração glomerular, o transporte e o metabolismo também são afe- 
tados pela ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas, exceto quando 
eles são altamente eficazes e quando a depuração do fármaco é superior ao 
fluxo plasmático do órgão. 
 
Farmacocinética Ill: metabolismo e eliminação 
de fármacos 
A exclusão irreversível do fármaco do corpo ocorre por meio de dois proces- 
sos: metabolismo e eliminação. O metabolismo ou biotransformação consis- 
te na construção e degradação dos fármacos pela conversão enzimática de um 
grupamento químico, enquanto a eliminação ou excreção consiste na saída dos 
metabólitos do fármaco do organismo. 
O fígado é o principal órgão de metabolismo dos fármacos, embora as enzi- 
mas metabolizadoras estejam presentes na maioria dos tecidos do corpo, sen- 
do a pele, os pulmões, TGlI e os rins considerados locais particularmente ativos. 
Deve-se destacar o TGI, uma vez que as enzimas metabolizadoras presentes nas 
células epiteliais do TGI são responsáveis pelo metabolismo inicial de muitos fár- 
macos administrados por via oral. 
No figado, pode ser encontrada uma maior diversidade de enzimas meta- 
bólicas. A capacidade das enzimas em modificar os fármacos é dependente da 
quantidade de fármaco que adentra os hepatócitos. O fígado metaboliza princi- 
palmente os fármacos lipossolúveis, que penetram mais facilmente nos hepató- 
citos. No entanto, por meio de transportadores presentes nesse órgão, fármacos 
hidrossolúveis também conseguem adentrar as células hepáticas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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Os fármacos são metabolizados para facilitar sua excreção pelo corpo. Esse 
processo, porém, também desempenha um papel importante naredução da ati- 
vidade biológica dos fármacos. 
As reações de biotransformação podem ser divididas em duas classes: as 
reações de oxidação/redução (fase 1) e de conjugação (fase Il). Ambas as fa- 
ses atuam diminuindo a lipossolubilidade e, consequentemente, aumentando 
a eliminação renal. Essas fases ocorrem frequentemente de modo sequencial e 
são independentes, sendo que as enzimas envolvidas nas reações de ambas as 
fases competem, com frequência, pelos substratos. 
Reações de oxidação/redução (fase 1) 
As reações de fase | (exemplo: oxidação, redução e hidrólise) modificam a 
estrutura química do fármaco por meio de enzimas presentes no figado, que 
facilitam cada um desses tipos de reações, sendo a via mais comum o sistema 
do citocromo P450 microssomal, responsável pelo metabolismo de grande parte 
das reações oxidativas. 
As enzimas P450 estão envolvidas na biotransformação de cerca de 75% de 
todos os fármacos atualmente utilizados, e as reações mediadas por essas enzi- 
mas correspondem a 95% das biotransformações oxidativas. 
Uma reação de oxidação comum envolve a introdução de um grupo reativo 
na molécula, o grupo hidroxila. No metabolismo do ácido acetilsalicílico, a hidro- 
xila serve de ponto de ataque para que, na fase de conjugação, ocorra a ligação 
de um substituinte, como o glicuronídeo (Figura 4). 
Reações de conjugação (fase Il) 
As reações de conjugação são sintéticas e conjugam o fármaco com uma 
molécula grande e polar, resultando, na maioria das vezes, em produtos mais 
solúveis para serem excretados na urina ou na bile - e muitos deles se tornam 
inativos. 
Muitas das reações de fase Il ocorrem no figado; porém, ou- 
tros tecidos, como pulmões e rins, estão envolvidos. Para uma 
molécula ser suscetível à conjugação, o fármaco ou metabó- 
lito resultante da fase | deve ter um grupamento adequado 
para sofrer ataque (p. ex.: hidroxil, tiol ou amino). Os grupos 
mais comumente adicionados nas reações de conjugação in- 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
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cluem glicuronato, sulfato, glutationa e acetato.
 
 
 
| 
Fase 1 
EE Oxidação 
Hidroxilação 
Desalquilação 
Desaminação 
Hidrólise 
oH 
Exemplo HO ae 
CooH cooH 0 
OCOCH, 0H 0 C00H 
Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Glicuronídeo 
Figura 4, As duas fases do metaboismo do ácido acetilsaliciico. Fonte: RANG et al., 2016, p. 116.. 
bl À 
 
Eliminação de fármacos 
Os fármacos e seus metabólitos são predominantemente eliminados do 
organismo por meio da excreção renal e biliar. A excreção renal é o meca- 
nismo mais comum, pois um número muito pequeno de fármacos é excreta- 
do de maneira primária pela bile. Ademais, alguns fármacos, em sua forma 
residual, podem ser eliminados por excreção fecal, em decorrência de uma 
absorção incompleta no TGI superior, e pelas vias respiratória e dérmica; 
porém, em quantidades mínimas. 
Alguns fármacos não são inativados pelo processo de metabolismo e, 
com isso, são eliminados praticamente inalterados na urina (Quadro 2). A ve- 
locidade de eliminação renal desses fármacos é o que determina a duração 
da sua ação no organismo, devendo esses medicamentos ser empregados 
com cautela em pacientes idosos ou naqueles com função renal diminuída. 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDL.indd 36 2818/2000 0Mtéid
QUADRO 2. FÁRMACOS ELIMINADOS PRATICAMENTE INALTERADOS NA URINA 
E 
Benzilpenicilina, cimetdina, oxitetracidina, neostigmina 
e 
Fonte: RANG et aí. 2016, p. 123. (Adaptado). 
 
 
 
Excreção renal 
A excreção renal dos fármacos e de seus metabólitos envolve três proces- 
sos independentes entre si, que são: filtração glomerular, secreção tubular ati- 
va e reabsorção tubular passiva. Quando um paciente, por exemplo, apresenta 
alterações da função renal global, significa que os três processos são alterados 
na mesma extensão, e os fármacos que são dependentes do rim para a sua 
eliminação devem ter sua dose e frequência de administração alterados. 
O fluxo sanguíneo renal representa 1/4 do fluxo sanguíneo total do corpo. 
Isso assegura que o fármaco presente na corrente sanguínea seja exposto 
continuamente aos rins. Como veremos na Figura 5, a arteríola aferente é a 
responsável por introduzir no glomérulo o fármaco presente na corrente san- 
guínea, e, embora possam ser introduzidas as formas ligada e não ligada do fár- 
maco às proteínas plasmáticas, apenas a forma livre é filtrada no túbulo renal. 
A taxa de eliminação dos fármacos pelos rins é determinada pelo equilí- 
brio das taxas de filtração, secreção e reabsorção. O fluxo sanguíneo renal, 
assim como a taxa de filtração glomerular e a ligação do fármaco às proteí- 
nas plasmáticas, influencia diretamente a quantidade de fármaco que aden- 
tra os túbulos, no nível do glomérulo. Dessa forma, um aumento no fluxo 
sanguíneo, na taxa de filtração glomerular e na concentração de fármaco 
livre aumentam a taxa de eliminação do fármaco. 
Quanto à concentração urinária do fármaco no túbulo proximal, pode 
ser aumentada em decorrência do transporte por difusão passiva das mo- 
léculas não ionizadas do fármaco, bem como por difusão facilitada de mo- 
léculas ionizadas e não ionizadas. Por outro lado, a concentração urinária 
do fármaco pode diminuir se houver reabsorção nos túbulos proximais e 
distais, sendo limitada pelo pH. Um ajuste no pH urinário pode favorecer 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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ou não a reabsorção de fármacos no túbulo e pode ser necessário do pon- 
to de vista terapêutico. 
A reabsorção de fármacos também pode ser alterada como resposta à 
variação do débito urinário. Um aumento no débito urinário diminui a reab- 
sorção, uma vez que ocorre a diluição da concentração do fármaco no túbu- 
lo e a diminuição da possibilidade de haver difusão facilitada. 
 
 
túbulo proximal, (3) reabsorvidos a partir da luz tubular e transportados de volta ao sangue e (4) excretados na urina 
Fonte: GOLAN et al., 2010, p. 38. 
Depuração (clearance) renal 
A eliminação renal de fármacos pode ser quantificada pela depuração renal 
ou clearance (CL .). O CL, pode ser calculado a partir da concentração plas- 
mática (Co). da concentração urinária (Ce da velocidade do fluxo urinário (V,), 
conforme a seguinte equação: 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
SER FARMA FARMABA UNIDt.indd 38 2808/2000 091628
Len (GXV)/C, (2) 
Os valores de CL,. variam muito para os vários fármacos disponíveis na te- 
rapéêutica, podendo chegar de menos de 1 ml/min até aproximadamente 700 
mi/min, que é considerado o máximo teórico. Alguns fármacos são depurados 
de forma muito rápida, como a penicilina, que é retirada do sangue pratica- 
mente em uma única passagem pelos rins, ou podem ser depurados de forma 
muito lenta, como a amiodarona e o risedronato; porém, a grande maioria dos 
fármacos apresenta CL. entre esses dois extremos. 
Excreção biliar 
Alguns transportadores presentes na membrana canalicular do hepatócito 
secretam fármacos e seus metabólitos na bile. Estes fármacos e seus metabóli- 
tos presentes na bile são liberados no TGl durante a digestão e podem ser reab- 
sorvidos pelo intestino de volta ao organismo, resultando em um prolonga- 
mento da permanência do fármaco no organismo, e, consequentemente, dos 
seus efeitos, antes de ser eliminado por outras vias, o que pode ser benéfico 
ou não para o paciente. 
Alguns fármacos são excretados em grande parte pela bile, a exemplo dos 
esteroides, digoxina e alguns agentes antineoplásicos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA VR 
SER FARMA FARMABA UNIDL.indd 39 28M18/2000 09:16:28
Sintetizando o, 
No âmbito da farmacologia, os conceitos de droga, fármaco e medicamento 
são importantes de serem distinguidos. A droga é o conceito mais amplo e cor- 
responde a qualquer substância que, ao interagir com o organismo vivo, é capaz 
de exercer efeito clínico ou farmacológico,com ou sem intenção benéfica. Todo 
fármaco é uma droga e este apresenta finalidade medicamentosa em benefício 
da pessoa na qual se administra. Já o medicamento é o produto farmacêutico 
que pode conter um ou mais fármacos, além de outras substâncias. 
As formas farmacêuticas são as formas físicas de apresentação do medica- 
mento após a adição ou não de excipientes apropriados - e apresentam carac- 
terísticas apropriadas a uma determinada via de administração, ou seja, ao local 
do organismo por meio do qual o medicamento é administrado. As formas far- 
macêuticas podem ser classificadas em sólidas, semissólidas, líquidas, gasosas e 
especiais. Já as principais vias de administração são: oral, sublingual, retal, inala- 
ção, parenteral e aplicação em outras superfícies epiteliais. 
Avia de administração oral é a mais utilizada por ser mais conveniente, eco- 
nômica e, geralmente, mais segura. Embora apresente diversas vantagens, o 
efeito de primeira passagem é considerado um fator limitante, uma vez que di- 
minui a biodisponibilidade do fármaco administrado. 
Os ensaios clínicos, que consistem em estudos de medicamentos em volun- 
tários humanos, apresentam como objetivos principais a avaliação da eficácia 
terapêutica e identificação e/ou confirmação das reações adversas relacionadas 
aos medicamentos. O desenvolvimento clínico de um novo medicamento é lon- 
go e dispendioso e envolve quatro diferentes fases, sendo que a fase IV com- 
preende o acompanhamento pós-comercialização do medicamento. 
A farmacocinética é constituída pelos processos de absorção, distribuição, 
metabolismo (biotransformação) e eliminação dos fármacos. O processo de 
absorção é a passagem de um fármaco de seu local de administração para o 
plasma. A absorção no TG! é regulada pelo conteúdo intestinal, fluxo sanguíneo 
esplâncnico, motilidade gastrointestinal, tamanho da partícula e formulação, 
concentração no local da absorção e fatores físico-químicos. O processo de dis- 
tribuição é a passagem do fármaco para os líquidos intersticiais e intracelulares, 
o que é determinado pelo fracionamento do fármaco entre o sangue e os tecidos 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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específicos, e é dependente das propriedades físico-químicas de cada fármaco. 
Após ser distribuído, o fármaco passa pelo processo de metabolização, a fim 
de facilitar sua excreção pelo corpo. Geralmente, também ocorre redução da 
sua atividade biológica. As reações do metabolismo são divididas em reações de 
oxidação/redução (fase |) e de conjugação (fase Il). 
Os fármacos e seus metabólitos são predominantemente eliminados do or- 
ganismo por meio da excreção renal, que envolve três processos: filtração glo- 
merular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva, sendo que a taxa 
de eliminação dos fármacos pelos rins é determinada pelo equilíbrio desses três 
processos. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Referências bibliográficas o 
o 
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RANG, H. P. et al. Rang & Dale farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
SER FARMA FARMABA UNIDi.indd 42 2808/2000 09:16:29
Ao INT o 
E FARMACOS 
AUTONÔMICOS 
 
ser 
educacional 
SER FARMA FARMABA UNIDZindd 43 2808/2000 0%1%47
Objetivos da unidade 
Descrever as principais interações farmacológicas e seus mecanismos de ação; 
Compreender o modo de ação dos fármacos, bem como a interação com os 
EOTfeS ee co 6 
Conhecer a farmacologia do sistema nervoso autônomo e periférico. 
RS RES 
Interações farmacológicas 
Interações farmacocinéticas 
Interações farmacodinâmicas 
Farmacodinâmica | - Modo de 
Elelo Ras REG es 
Receptores fisiológicos 
Especificidade das respostas aos 
E gas id o 
Farmacodinâmica |l - Teoria dos 
receptores/papel dos segundos 
Ss Pede ge) 
Teoria dos receptores 
Era b pe sf piu go 
ER se e Re ISS ES a 
so autônomo 
Divisões do sistema nervoso 
autônomo 
Funções gerais do sistema nervoso 
autônomo 
Considerações farmacológicas 
Adrenérgicos/antiadrenérgicos 
Adrenoceptores 
Agonistas e antagonistas dos 
receptores adrenérgicos 
Colinérgicos/anticolinérgicos 
Agonistas e antagonistas 
muscarinicos 
Par A o pt ERR lat ido gi- 
pita o jala ia oi 
Bloqueadores neuromusculares 
FARMACOLOGIA BÁSICA E 
 
 
Interações farmacológicas 
As interações farmacológicas podem ocorrer por diferentes mecanismos, 
classificados em: farmacocinéticos, farmacodinâmicos e interações combi- 
nadas. No entanto, pode-se afirmar que algumas interações farmacológicas 
são resultado de dois ou mais mecanismos. 
Todavia, tais interações não estão restritas à associação de fármacos: elas 
podem ainda ocorrer entre fármacos convencionais e medicamentos fitoterá- 
picos, popularmente conhecidos como “ervas medicinais”, drogas de abuso (in- 
cluindo álcool e fumo), alimentos e solventes. 
Algumas interações com fitoterápicos já estão bem descritas, como aquela 
entre a carbamazepina e a erva-de-são-joão, que promove o aumento do me- 
tabolismo da carbamazepina. No entanto, quando comparados aos medica- 
mentos convencionais, os fitoterápicos são menos estudados e, dessa forma, 
sabe-se menos sobre suas possíveis interações. 
Embora a possibilidade da ocorrência de uma interação farmacológica pos- 
sa ser prevista, nem sempre ela resultará em um efeito adverso, posto que am- 
bas dependem de fatores específicos relacionados tanto ao paciente quanto ao 
fármaco. Assim, em relação ao paciente, tem-se fatores genéticos, sexo, idade, 
dieta e doenças. Já dentre os fatores específicos do fármaco, tem-se dose, for- 
mulação, via e regime de administração. 
Dessa forma, a resposta esperada a determinado tratamento farmacológi- 
co pode ser alterada por diversos fatores. Dentre eles, tem-se a administração 
simultânea de outros fármacos, o que pode ser muito comum, principalmente 
para a população idosa, que geralmente necessita de tratamento para mais de 
uma comorbidade. 
 
Interações farmacocinéticas 
Dentre as interações farmacológicas, as interações farmacocinéticas são as 
mais frequentes, podendo ocorrerdesde o processo de absorção até a excre- 
ção do fármaco. Assim, a absorção de fármacos no trato gastrointestinal (TGI) 
pode ser afetada pelo uso simultâneo de outros fármacos que possuem as se- 
guintes características: 
FARMACOLOGIA BÁSICA O 
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* grande área de absorção no organismo; 
* capacidade de sofrer ligação ou quelação; 
* alteração do pH do estômago; 
* alteração da motilidade intestinal; 
* capacidade de afetar proteínas de transporte (como glicoproteína P e 
transportadores de ânions orgânicos). 
Aredução na extensão da absorção de um fármaco tem efeitos clínicos mais 
significativos do que a redução na taxa de absorção apenas, e pode resultar em 
concentrações subterapêuticas do fármaco na corrente sanguínea. 
Alguns exemplos de fármacos que retardam a absorção no TG! de outros 
incluem a atropina e os opioides, posto que os mesmos inibem o esvaziamento 
gástrico. Por outro lado, a metoclopramida promove o esvaziamento gástrico, 
acelerando a absorção gastrointestinal de outros fármacos administrados si- 
multaneamente. Outro exemplo é a adição de epinefrina a injeções de anes- 
tésicos locais, o que resulta em uma vasoconstrição que retarda a absorção, 
prolongando o efeito anestésico local. 
EXEMPLIFICANDO 
Um fármaco A pode interagir de modo físico ou químico com o fármaco 
B no intestino e inibir sua absorção intestinal. Por exemplo: complexos 
insolúveis podem ser formados pelos íons Ca” ou Fe? com o antibiótico 
tetraciclina, resultando em uma redução de sua absorção e na eficácia 
do cálcio/ferro. A colestiramina, um fármaco que atua se ligando ao ácido 
biliar, pode se ligar a outros diversos fármacos (como varfarina e digoxina) 
inibindo a sua absorção, se administrada concomitantemente. 
 
A distribuição de fármacos pode ser afetada por interações farmacológicas 
que promovem competição pelo sítio de ligação às proteínas plasmáticas, des- 
locamento desses sítios nos tecidos e alterações nas barreiras celulares, como 
a inibição da glicoproteína P na barreira hematencefálica. 
De acordo com Katzung e Trevor (2017), a importância clínica do desloca- 
mento da ligação às proteínas foi por muito tempo supervalorizada, sendo que 
as evidências atuais sugerem que essas interações provavelmente não resul- 
tam em efeitos adversos, visto que o aumento da concentração sanguínea do 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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fármaco deslocado é transitório.
Assim, alguns exemplos de fármacos ligados a proteínas, administrados em 
doses suficientes para atuar como agente de deslocamento, incluem muitas sul- 
fonamidas e o hidrato de cloral. 
O metabolismo dos fármacos pode ser induzido ou inibido por farmacotera- 
pia concomitante, podendo resultar em efeitos significativos para o tratamento. 
Assim, alguns fármacos, como barbitúricos, carbamazepina, efavirenz, fenitoína 
e rifampicina, podem agir induzindo as enzimas do citocromo P450, enquanto 
outros, como omeprazol, verapamil, fluconazol e fluoxetina, atuam como inibi- 
dores enzimáticos. 
Os efeitos máximos decorrentes de uma indução enzimática geralmente 
surgem com 7 a 10 dias de tratamento, sendo necessário o mesmo tempo, no 
mínimo, para retornar à normalidade após a interrupção do fármaco. Uma exce- 
ção é a rifampicina, visto que são necessárias poucas doses desse fármaco para 
produzir indução enzimática. Quanto à inibição do metabolismo, os efeitos são 
observados mais rapidamente, podendo ser notados tão logo o inibidor atinja 
uma concentração tecidual suficiente. 
A excreção renal de fármacos pode ser afetada por interações farmacológicas 
que promovem a inibição de transportadores envolvidos na secreção ativa de al- 
guns fármacos nos túbulos renais, considerados uma importante via de elimina- 
ção. Assim, alguns fármacos inibem a glicoproteína P, transportadores de ânions 
orgânicos e transportadores de cátions orgânicos, aumentando a concentração 
sérica do outro fármaco. Alguns exemplos de inibidores da glicoproteina P são: 
amiodarona, claritromicina, eritromicina, cetoconazol, ritonavir e quinidina. 
Outra forma de interação farmacológica no processo de excreção ocorre 
para fármacos que são ácidos fracos ou bases fracas, podendo a sua excreção 
ser influenciada por aqueles que afetem o pH da urina. 
 
Interações farmacodinâmicas 
De acordo com Golan et al. (2009, n.p.) “[...] surgem interações farmacodinã- 
micas quando um fármaco modifica a resposta dos tecidos-alvo ou não-alvo a 
outro fármaco”. As interações farmacodinâmicas são comuns na prática clínica, 
e, embora possam ocorrer por diferentes tipos de mecanismos, os efeitos cola- 
terais podem ser diminuídos caso sejam tomadas medidas antecipadas. 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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Para isso é de extrema importância o conhecimento do modo que os fár- 
macos envolvidos agem no organismo. Dois destes com efeitos farmacológicos 
semelhantes, que atuem ou não no mesmo receptor, ao serem administrados 
simultaneamente geralmente promovem uma resposta aditiva ou sinérgica. 
Um exemplo são os benzodiazepínicos e barbitúricos, os quais atuam no mes- 
mo receptor e produzem efeito aditivo. Já nitratos e sildenafila, assim como 
sulfonamidas e trimetoprima, atuam em receptores ou processos sequenciais 
diferentes, produzindo efeitos sinérgicos. 
Em contrapartida, fármacos que promovem efeitos farmacológicos contrá- 
rios podem diminuir a resposta do outro ou de ambos. Como exemplo, tem- 
-se os antagonistas de receptores B-adrenérgicos que diminuem a eficácia dos 
agonistas de receptores B-adrenérgicos, como o salbutamol. Outros exemplos 
de interações farmacodinâmicas, conforme discorrem Rang et al. (2016), são: 
* Muitos diuréticos, por diminuírem a concentração plasmática de K*, predis- 
põem toxicidade com digoxina e fármacos antiarrítmicos do tipo Ill; 
* Os inibidores da monoamino oxidase (IMAO) interagem de forma perigosa 
com alguns fármacos, como a efedrina ou a tiramina, promovendo a liberação 
de norepinefrina armazenada. Isso pode ocorrer também quando há a inges- 
tão de alimentos ricos em tiramina, como os queijos fermentados; 
* A varfarina compete com a vitamina K, impedindo a síntese de vários 
fatores de coagulação no fígado. Caso a produção de vitamina K no intestino 
seja inibida (como por antibióticos), a ação anticoagulante da varfarina é au- 
mentada; 
* O risco de sangramento, principalmente do estômago, causado pela varfa- 
rina é aumentado pelo ácido acetilsalicílico, o qual inibe a biossíntese do trom- 
boxano A2 plaquetário e pode danificar o estômago; 
* Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como ibuprofeno e indo- 
metacina, inibem a biossíntese de prostaglandinas e, quando administrados a 
pacientes que utilizam anti-hipertensivos, aumentam a pressão sanguínea. Os 
AINEs também causam descompensação cardíaca em pacientes tratados com 
diuréticos para insuficiência cardíaca crônica; 
* A sonolência causada pelo uso de antagonistas do receptor H1 de histami- 
na, como a prometazina, é potencializada quando esses fármacos são ingeri- 
FARMACOLOGIA BÁSICA & 
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dos concomitantemente com álcool.
Interações combinadas 
Quando há o uso combinado de dois ou mais fármacos, apresentando efei- 
tos tóxicos individuais sobre o mesmo órgão, tem-se uma toxicidade combina- 
da que pode levar a uma lesão orgânica. Como exemplo, tem-se a administra- 
ção simultânea de dois fármacos que causam nefrotoxicidade e que leva a uma 
alta probabilidade de desenvolver uma lesão renal, ainda que a dose individual 
administrada não seja suficiente para promover esse efeito tóxico. 
Ademais, alguns fármacos aumentam a toxicidade de outros, mesmo que 
esses não apresentem efeito tóxico intrínseco sobre o órgão/tecido. 
 
Farmacodinâmica | - Modo de ação dos fármacos 
A