FARMACOCINÉTICA

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FARMACOCINÉTICA
O que é?
Estudo do que o organismo faz com o fármaco.
Propriedades farmacocinéticas
● Absorção
● Distribuição
● Biotransformação
● Eliminação/Depuração
A. Absorção
Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente
sanguínea.
Os locais de administração podem ser:
➢ oral
➢ intravenoso
➢ subcutâneo
➢ intramuscular
➢ transdérmico (adesivo)
➢ retal
➢ inalatório
➢ sublingual
Características da absorção:
1. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI
a. Difusão passiva
Fármaco se move da região de alta concentração para a de baixa concentração.
Não envolve transportador, não é saturável e apresenta baixa especificidade
estrutural, e não requer energia.
Para fármacos hidrossolúveis a entrada das moléculas dar-se-á pela por poros
aquosos ou canais.
Para fármacos lipossolúveis, a entrada é através da M.P., devido sua solubilidade na
bicamada lipídica.
b. Difusão facilitada
Devido a molécula ser grande, a passagem é por meio de proteínas transportadoras
transmembranas especializadas.
Essas proteínas sofrem alterações conformacionais, que permitem a passagem de
fármacos ou moléculas endógenas para o interior da célula.
Fármaco se move da região de alta concentração para a de baixa concentração.
(não requer energia).
c. Transporte ativo
Depende de transportadores protéicos específicos que atravessam a membrana,
dependendo de energia (hidrólise de ATP) para que o fármaco se mova contra o gradiente
de concentração.
Processo saturável.
O sistema de transporte ativo são seletivos, podendo ser inibidos competitivamente
por outras substâncias transportadas.
d. Endocitose e exocitose
Transporte de fármacos excepcionalmente grandes pela M.P.
Processo de endocitose: engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e
seu transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. Ex.:
Vit. B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose)
Exocitose é o inverso. (P.ex.: norepinefrina: são armazenados em vesículas
intracelulares no terminal nervoso e liberados por exocitose.)
2. Fatores que influenciam na absorção
a. Efeito do pH na absorção de fármacos
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se não estiver ionizada.
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam
um próton (H+) formando um ânion (A-). As bases fracas (BH+) também podem liberar H-,
mas a perda de próton produz uma base não ionizada (B // sem H+).
Entretanto, para pH (do local de absorção) < PKa (constante de ionização), formas
protonadas HA e BH+ predominam.
Para pH>PKa, formas desprotonadas (A- e B) predominam.
OBS: PKa é uma medida de força de interação de um composto com um próton.
↓ PKa de um fármaco, mais ácido ele é. Quanto ↑ PKa de um fármaco, mais básico ele é.
b. Fluxo de sangue no local de absorção:
↑ irrigação sanguínea local, ↑ absorção
c. Área ou superfície disponível para absorção
↑ superfície de contato (p.ex.: microvilosidades), ↑ absorção
d. Tempo de contato com a superfície de absorção
↓ tempo de deslocamento do fármaco (logo, maior a velocidade), ↓ absorção (p.ex.: diarreia
intensa, o fármaco passa rapidamente pelo TGI. Logo, não é bem absorvido).
Entretanto, retardo no transporte do fármaco no estomago (p.ex.: presença de
alimentos de longa digestão), reduz a velocidade de absorção, ↑ tempo absorção).
e. Expressão da glicoproteína P
A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana que transporta
várias moléculas pela membrana celular.
Ela se expressa em tecidos por todo o organismo, transportando fármacos dos
tecidos para o sangue. Assim, em áreas de expressão elevada, a glicoproteína P diminui a
absorção dos fármacos (se tem muita Glicoprot. P, ela ↑ tempo fármaco dentro da célula, ↓
ação).
3. Biodisponibilidade
Definição: taxa com que um fármaco administrado alcança a circulação sistêmica. Ou seja,
quantidade “real” do fármaco disponível no sangue (muitas vezes não é equivalente à
quantidade administrada).
Fatores que influenciam a biodisponibilidade:
➢ Biotransformação hepática de primeira passagem: fármaco absorvido no TGI,
entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica. Com isso, ele é
biotransformado no fígado ou na parede intestinal, limitando a eficácia do
medicamento (↓ quantidade).
➢ Solubilidade do fármaco: para a melhor absorção do fármaco, ele deve ser
basicamente lipofílico (afinidade M.P), mas ter alguma solubilidade em solução
aquosa (para facilitar o transporte no sangue).
➢ Instabilidade química: fármacos que são instáveis em contato com pH. Dessa
forma, reduz eficácia.
➢ Natureza da formulação do fármaco: a absorção pode ser alterada por fatores
aquém da estrutura quimica, como: tamanho de partícula, tipo de sal, polimorfismo
cristalino, revestimento entérico e presença de excipientes (com agentes
aglutinantes e dispersantes). Dessa forma, podem influenciar a facilidade da
dissolução e, por isso, alterar a velocidade de absorção.
4. Bioequivalência
Para dois fármacos serem equivalentes, eles precisam apresentar biodisponibilidades
comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática.
5. Equivalência terapêutica
Dois fármacos são equivalentes quando apresentam:
● mesma dosagem
● possuem mesma substância ativa
● administradas pela mesma via
B. Distribuição
Processo em que o fármaco reversivelmente abandona o plasma sanguíneo, entra
no interstício (L.E.C) e, então, nos tecidos.
Esse processo depende de:
● Débito cardíaco
● fluxo sanguíneo regional
● permeabilidade capilar
● volume do tecido
● grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares
● lipofilicidade relativa do fármaco
Fatores que influenciam a distribuição do fármaco
1. Fluxo sanguíneo: ↑área de vascularização, ↑ fluxo sanguíneo
2. Permeabilidade capilar: decorrente da característica estrutural do capilar (↑ poros
do tecido endotelial, ↑ partícula pode passar) e natureza química do fármaco
(lipossolúveis, ionizados/polares, lipofílicos).
3. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos tecidos
3.1 ligação a proteínas plasmáticas: mantém o fármaco por mais tempo no corpo,
na forma inativa (quando ligada à proteína. Quando presente no plasma, seu trajeto
é ir para a célula do corpo).
3.2 Ligação a proteínas dos tecidos: reservatório tecidual pode prolongar ação do
fármaco ou pode levar à toxicidade local no tecido.
4. Lipofilicidade
5. Volume de distribuição - fármacos que cai no sangue e podem se ligar à proteínas,
tornando-se um fármaco inativo (não livre)
5.1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo
➢ Compartimento plasmático: fármaco que se liga à proteínas e se tornam
muito grandes, não conseguindo atravessar as fendas dos capilares (Vd
baixo)
➢ Líquido extracelular: fármaco pequeno, mas de natureza química
hidrofílica, sua passagem pela fenda ocorre mas não adentrar a bicamada
lipídica da membrana celular
➢ Água corporal total
5.2 Volume de distribuição aparente: volume no qual o fármaco se distribui
(variável cinética para calcular a dose de carga de um fármaco)
5.3 determinação da Vd: concentração do fármaco no plasma (dose) em relação ao
tempo (Constante utilizada C0 ) → 𝑉𝑑 = 𝑑𝑜𝑠𝑒/ 𝐶𝑜
5.4 Efeito de Vd na meia-vida do fármaco
C. Depuração = eliminação
Diminuição do fármaco no plasma, levando como critéria a cinética de
biotransformação.
As três principais vias de eliminação são:
● biotransformação hepática
● biliar
● urinária
1. Cinética da biotransformação
2. Reações de biotransformação de fármacos: reações que levam à inativação do
fármaco (mudança da conformação química) e, posteriormente, levando à
eliminação.
Normalmente dividido em duas fases:
2.1. Fase I:
➢ Inativa o efeito biológico do fármaco (normalmente lipofílicos que se
transformam em moléculas mais polares).
➢ Mecanismo de ação: reação enzimática presentes no R.E.L do
hepatócito.
Normalmente o sistema citocromo P450 (oxidade microssomais de função mista - CYP),
biotransformam compostos endógenos(como esteróides e lipídios) e substância exógena
(xenobióticos), sendo isoenzimas mais frequente nas células do TGI e fígado (ou seja,
grupo CYP apresenta diferentes subgrupos, que possui a mesma função enzimática, mas
estão presentes em locais distintos).
CYP são enzimas capazes de inativar a maioria dos fármacos, modificando as
estruturas dos componentes dele.
2.2. Fase II:
➢ O que ocorre: fase de conjugação, permite que metabólitos ainda não
totalmente polares, ou seja não tão hidrofílicos, passem por adição em
grupamentos que o deixem hidrofílicos.
➢ Mecanismo de ação: Fármaco + composto químico hidrossolúvel para que
ocorra a eliminação, principalmente nos rins. Enzimas adicionam
grupamentos à molécula ainda lipofílico, para que posteriormente seja
excretado. Reações com sulfotranferase/UDP-glicorosiltransferase (adição
de ácido glicurônico), conferem o caráter de conjugação