Etanol - Metabolismo

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Metabolismo do etanol
● Absorvido pelo sistema GI
● transportado para o fígado pelo sistema portal
○ menos de 10% do absorvido é eliminado
● No Hepatócito, há 3 vias capazes de oxidar o etanol a aldeído acético
○ o sistema da enzima álcool desidrogenase (ADH) na matriz citoplasmática
■ principal via de transformação do etanol
■ Possível limitante da oxidação do álcool etílico
■ 3 subunidades com alta afinidade( alfa,beta e gama). Beta(1,2,3) tem variação
racial
■ eliminação do álcool produzido pela fermentação bacteriana no
intestino
○ o sistema microssomal de oxidação do etanol (MEOS) no retículo endoplasmático
liso, funciona por citocromos
○ catalase nos peroxissomos
■ in vitro na presença de peróxido de hidrogênio
■ em condições fisiológicas, não tem papel importante
● Sempre convertido em aldeído acético e depois em acetato, que nos tecidos extra-hepáticos é
metabolizado em CO2 e água
● Enzima aldeído desidrogenase (ALDH) oxida 90% do aldeído acético formado por esse
metabolismo
○ 4 classes de isoenzimas
■ as pares na mitocôndria e as ímpares no citoplasma
■ ALDH2 pode eliminar todo o aldeído acético
● Em ambas as oxidações ocorre transferência de íons para NAD+, causando excesso de
NADH+H+ no citoplasma do hepatócito
O etanol é uma fonte energética dietética metabolizada a acetato principalmente no fígado,
com a regeneração de NADH. A principal rota do metabolismo do etanol é atráves da
álcool-desidrogenase hepática, que oxida o etanol a acetaldeído-desidrogenase a acetato,
principalmente na mitocôndria. O NADH produzido por essas reações é utilizado para a geração de
trifosfato de adenosina (ATP) por meio de fosforilação oxidativa. A maior parte do acetato que atinge
o sangue é captada pelo músculo esquelético e por outros tecidos, onde é clivado a acetil-CoA e
oxidado no ciclo TCA.
Cerca de 10 a 20% do etanol ingerido é oxidado por meio do sistema microssomal oxidante
(MEOS), o qual compreende as enzimas do citocromo P450 no retículo endoplasmático. A proporção
de etanol metabolizado por essa rota é maior em altas concentrações de etanol e após o consumo
crônico dessa substância. Efeitos agudos da ingestão de álcool surgem principalmente pela geração de
NADH, o qual aumenta bastante a fração NADH/NAD+ no fígado. Como consequência, a oxidação
de ácido graxo é inibida e pode ocorrer cetogênese. A elevada fração de NADH/NAD+ pode causar,
também, acidose láctica e inibir a gliconeogênese.
● O etanol é uma molécula pequena solúvel tanto em óleo quanto em água e, dessa forma, é
rapidamente absorvido pelo intestino por difusão passiva.
○ 0 a 5% entra na mucosa gástrica de células do trato GI alto.
○ 90 a 95% passa para o sangue → 85 a 95% são metabolizados no fígado, e 2 a 10%
são excretados pelos pulmões e pelos rins.
● A principal rota do metabolismo do etanol no fígado é através da álcool-desidrogenase, uma
enzima citosólica que oxida o etanol a acetaldeído com redução do NAD+ a NADH. Se não
for removido por metabolismo, o acetaldeído exerce efeito tóxico no fígado e pode passar
para o sangue e exercer efeitos tóxicos em outros tecidos. Cerca de 90% do acetaldeído
produzido é posteriormente metabolizado em acetato no fígado. A principal enzima envolvida
é a acetaldeído-desidrogenase (ALDH) mitocondrial com um Km baixo, que oxida
acetaldeído em acetato com formação de NADH. O acetato pode ser ativado por acetil-CoA
no fígado, entretanto a maior parte passa para o sangue e é ativada pela acetil-CoA no
músculo esquelético e outros tecidos.
○ Álcool-desidrogenase (ADH): é uma família de isoenzimas com variação específica
no comprimento da cadeia do substrato do álcool. O etanol é metabolizado de forma
não-específica por vários membros da família ADH.
■ Maior afinidade pelo etanol: álcool-desidrogenase I
● Abundante no fígado e nas glândulas adrenais. Níveis bem menores
nos rins, nos pulmões, no cólon, no intestino curto, nos olhos, nos
ovários e na circulação sanguínea. Não existe no cérebro nem no
coração.
● Km de 0,05-4 mM para o etanol: é uma medida da afinidade da
enzima pelo substrato, quanto menor o Km maior a afinidade -
constante de Michaelis-Menten - a concentração de substrato
necessária para que metade da velocidade máxima da reação seja
atingida.
● Atividade somente com o etanol + Alta capacidade tecidual.
○ Acetaldeído-desidrogenase: o acetaldeído é oxidado a acetato com a formação de
NADH pela acetaldeído-desidrogenase. Mais de 80% da oxidação de acetaldeído no
fígado humano é normalmente catalisada por acetaldeído-desidrogenase mitocondrial
(ALDH2), que apresenta alta afinidade por acetaldeído e é altamente específica.
■ A maior parte da oxidação do acetaldeído restante ocorre por meio de uma
acetaldeído-desidrogenase citosólica (ALDH1).
○ Destino do acetato: o metabolismo do acetato requer a ativação de acetil-CoA pela
acetil-Coa-sintetase, em reação similar à catalisada por acetil-CoA-sintetase graxa.
■ No fígado, a principal isoforma é a ACS I, uma enzima citosólica que forma
acetil-CoA pela rota citosólica da síntese de colesterol e ácidos graxos. A
entrada do acetato nesta rota está sob controle regulatório de mecanismos
envolvendo colesterol e insulina.
■ A maior parte do acetato formado passa para o sangue.
■ O acetato é captado e oxidado por outros tecidos, principalmente coração e
músculo esquelético, os quais têm uma alta concentração mitocondrial de
ACS II. Está enzima está presente na matriz mitocondrial e, por isso, forma
acetil-CoA, que pode entrar diretamente no ciclo TCA e ser oxidado a CO2.
Efeito tóxico do metabolismo do etanol
● Álcool: droga e alimento (7,1 kcal/g)
○ Amplo uso na sociedade
○ Seu consumo excessivo prejudica o SNC e o aparelho reprodutor
● Pessoas com mais subunidades beta oxidam mais, produzindo efeitos adversos
● Consumo crônico é associado ao aumento do RE liso e do MEOS
● Em ambas as oxidações ocorre transferência de íons para NAD+, causando excesso de
NADH+H+ no citoplasma do hepatócito
○ Aumento da lipogênese como forma de eliminar o H+ excessivo
■ Prejudica o ciclo do ácido cítrico e diminui oxidação dos ácidos graxos
■ Gera acúmulo de gordura hepática
● O metabolismo do etanol pode resultar em doenças hepáticas induzidas pelo álcool, incluindo
esteatose hepática, hepatite induzida por álcool e cirrose. O principal produto tóxico do
metabolismo do etanol inclui acetaldeído e radicais livres. O acetaldeído forma aductos com
proteínas e outros compostos. O radical hidroxietila produzido por MEOS e outros radicais
produzidos durante a inflamação causam alterações irreversíveis no fígado.
Relação álcool x medicamentos
● Antimicrobianos: Álcool aumenta pH do estômago, reduzindo absorção do medicamento,
além de aumentar peristaltismo. Efeito antabuse, inibindo ALDH.
● Antiinflamatórios: Dor no estômago, gastrite e problemas no fígado
● Inibidores do SNC: Se há falhas na oxidação, eles permanecem no sangue. Aumento de
tolerância ao fármaco e perda cognitiva
● Relaxantes musculares: sono, tontura, perda de funções motoras e dificuldade pra respirar
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