antivirais_1_2

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trossini@usp.br
2023
Fármacos com ação em infecções virais do trato respiratório 
VÍRUS Menores seres 
infecciosos Vida exclusivamente 
parasitária 
Material genético define o tipo: 
DNA ou RNA vírus 
Não possuem 
sistemas 
enzimáticos e 
membrana celular 
Dependem da 
maquinaria da 
célula hospedeira 
para se reproduzir 
Vírus - estrutura 
DNA ou RNA 
Protege o material 
genético 
Lipoprotéico 
Reconhecimento específico 
das células hospedeiras 
Transcriptase 
 reversa 
Vírion – partícula viral quando fora da célula hospedeira. 
ESPECIFICIDADE 
Terapia antiviral 
 
VIRUCIDAS (atuam na partícula viral intacta) 
ANTIVIRAIS (inibição da replicação) 
IMUNOMODULADORES (modificam a reposta imunológica) 
VACINAS QUIMIOTERÁPICOS 
Resposta Imune Seletividade 
X 
Características desejadas: 
• Amplo espectro 
• Inibição completa da replicação viral 
• Capacidade de atingir o alvo sem interferir com o sistema 
imune do hospedeiro 
• Toxicidade mínima 
• Atividade frente a mutantes resistentes 
Morens, D., Taubenberger, J., & Fauci, A. (2009). New England Journal of Medicine
O vírus de RNA Nosso organismo
Muco
Glycoproteins
Porção terminal: ácido siálico
Células epiteliais
https://pt.wikipedia.org/wiki/Trato_respirat%C3%B3rio_superior
Glicoconjugados 
com ácido siálico
• Saída do vírus x entrada do vírus
• HA e NA superfície: antígenos à vacinas?
• Tipos: A, B e C
• A: H1N1, H2N2, H3N2
Vídeo
Fármaco
Célula epitelial
¯ pH do endossomo
NH3 Cl
ClH3C NH3 NH3 Cl
H3C
CH3
Amantadina Rimantadina Memantina 
Adamantanas 
• Infecções por influenza 
(influenza A) e hepatite C 
crônica 
 
 
• Bloqueia desencapsulação do 
genoma viral e transferência 
deste para a célula hospedeira 
 
 
 
impedimento estérico 
 do canal iônico formado 
pela proteína viral M2 
 
Característica básica 
impede desencapsulação 
 
Nature Structural & Molecular Biology, (2010), v.17, p.530-538.
amantadina rimantadina
(viral ribonucleoprotein particles)
Baixa concentração 
(< 1 µg/mL)
Alta concentração 
(> 50 µg/mL)
Bloqueio eletrostático
M2 (canal iônico)
Tamponam pH 
do 
Endossomo
Mutação
A
Análogos
largura
H+ 
Proteína M2 
fagossomo 
adamantanas 
Adamantanas – Mecanismo de ação 
Adamantanas / M2 
(estrutura cristalográfica pdb:3C9J ) 
Cady et al. J. Amer. Chem. Soc., 133, 4274-4284, 2011 
Moscona, A. (2005). New England Journal of Medicine
Ácido Siálico
(Neu5Ac)
Neuraminidase
Ou Sialidase
1
2
3
45
http://medicalxpress.com/news/2013-02-flu-drug-virus-tracks.html
Ácido Siálico
(Neu5Ac)
Neuraminidase
Ou Sialidase
1
2
3
45
http://medicalxpress.com/news/2013-02-flu-drug-virus-tracks.html
• Glicoproteína tetramérica: 4 sub-unidades
• Membrana viral
• Sítio ativo: bolso profundo, 18 aa preservados
• Diferença sítio ativo mamíferos e bactérias
Neuraminidase
Cadeira à pseudo-boat
Axial à Equatorial
Trp-118 
Ile-222 
Cristalografia de raio-X
Ácido siálico no sítio ativo
Equatorial à Axial
Mudança 
permite 
mecanismo 
de hidrólise 
do substrato
• Mecanismo enzimático 
de hidrólise
• Arg-152 à lisina
• Glu-277 à aspartato
Perda atividade enzimática:
• Carga: =
• Tamanho: ¹ 
Doação de um próton por 
H2O Axial à equatorial
α-Neu5Ac β-Neu5Ac
De Fátima, et al. Quim. Nova, v.28, 306-316, 2005.
• Mecanismo enzimático 
de hidrólise
• Planejamento do zanamivir
Estado de transição
Geometria: trigonal plana
• Sem mudança conformacional
• Interação ¹ no sítio
• Vírus > mamíferos
• Grupos maiores: 
ligações H e van der 
Waals 
Seletividade
Planejamento 
racional
O CO2H
OH
OH
OH
N
H
Me
O
OH
OH
Ácido siálico
• Planejamento do zanamivir
Inalatório
zanamavir
• Planejamento do oseltamivir (tamiflu)
“half chair conformation”
• Planejamento de éteres
Intermediário
• Polarizado
• Elétron deficiente
Polaridade
Efeito indutivo retirador
Éteres
piranose
• Planejamento do oseltamivir (tamiflu)
Hidrofobicidade
Importante para atividade
Interação hidrofóbica 1. Substituição bioisostérica oxigênio 
piranose à metileno 
(ciclohexeno)
2. Glicerol à pentoxila
3. Guanidino à amina
4. Pró-fármaco
• Planejamento de inibidores com outros anéis
• Posição do anel central: não é 
crucial para atividade
• II: interações Asp-151, Glu-119, Glu-
227 (zanamivir)
Potência similar
1 2 3 
peramivir
Lame, M.M.; Massaad, E.; Zarakelame, H. Frontiers in Microbiology, v.7, p.450, 2016.
• Vírus: glicoproteínas à hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA):
ü HA: adsorção
ü NA: catálise de glicoconjugados liberando ácido siálico
• Adamantana: bloqueia M2 e alteração pH
• Ácido siálico mudança conformacional, distorção do anel, quando interage com o 
alvo 
• Catálise: formação de um intermediário catiônico
• Planejamento de inibidores, estratégias de SBDD e LBDD
ácido siálico
neu5Ac2en 4-amino-neu5Ac2en zanamivir
tamiflu (R = Et)
peramivir
O CO2H
OH
OH
OH
N
H
Me
O
OH
OH
amantadina rimantadina
O COOH
OH2
45
N
H
H3C
O
OH
OH
OH
OH
ácido siálico
O COOH
N
H
H3C
O
HN
OH
OH
OH
NH
H2Nzanamivir
O CO2R
N
H
H3C
O
O
NH2
oseltamivir
COOH
HO
HN
N
H
NH2HN
H3C
O
peramivir
• Manutenção dos 
grupos ácido 
carboxílico e 
acetoamido• Exemplo
O COOH2
45
N
H
H3C
O
OH
OH
OH
OH
O COOH
OH2
45
N
H
H3C
O
OH
OH
OH
OH
Intermediário catiônico
-OH
ácido siálico
• Manutenção da 
geometria trigonal 
plana em C-2;
• Menor número de 
ligação hidrogênio.
O COOH
N
H
H3C
O
HN
OH
OH
OH
NH
H2N
zanamivir
O COOH
45
N
H
H3C
O
OH
OH
OH
OH
+
2
• Manutenção da 
geometria trigonal 
plana em C-2
• Exemplo
O COOH2
45
N
H
H3C
O
OH
OH
OH
OH
O COOH
N
H
H3C
O
NH
OH
OH
OH
NH
H2N
O COOH2
45
N
H
H3C
O
NH2
OH
OH
OH
Neu5Acen
• Não seletivo
• Mais seletivos
O COOH
N
H
H3C
O
HN
OH
OH
OH
NH
H2Nzanamivir
O CO2R
N
H
H3C
O
O
NH2
oseltamivir
COOH
HO
HN
N
H
NH2HN
H3C
O
peramivir
trossini@usp.br
2023
Fármacos anti-herpéticos e anti-hepatite
ANTI-
HERPÉTICOS
• aciclovir
• valaciclovir
• ganciclovir
• penciclovir
• fanciclovir 
ANTI-HEPATITE
• interferonas
• ribavirina
• lamivudina
• adefovir
• tenofovir
Anti-herpéticos e Anti-hepatite
aciclovir
à Herpes simples 
e zoster
pentose
fosforilado Replicação de DNA
Inibição DNA 
polimerase
Incorporação no 
DNA crescente
X
Catalisa
aciclovir
Células infectadas
Desoxiguanosina trifosfato
HN
N N
N
H2N
O
RO
HO
O
HN
N N
N
H2N
HO
HO
O
penciclovir
C log P = -2,32
aciclovir
à Biodisponibilidade
15-30%
C log P = -2,45
valaciclovir
ganciclovir R = H
valganciclovir R = val
N
N N
N
H2N
AcO
AcO
fanciclovir
L-valina
D-valinaX
hidroximetileno
HN
N N
N
H2N
O
RO
HO
O
HN
N N
N
H2N
HO
HO
O
N
N N
N
H2N
AcO
AcO
penciclovir
C log P = -2,32
aciclovir
à Biodisponibilidade
15-30%
C log P = -2,45
valaciclovir
ganciclovir R = H
C log P = -3,0
valganciclovir R = val
fanciclovir
L-valina
D-valina
penciclovi
r
ácido glutâmico 225
glutamina 125
ácido glutâmico 83
aciclovi
r
glutamina 125
ácido glutâmico 83
Champness, J.N. et al. Proteins, v.15, p.350-361, 1998; Bennett, M.S., et al. FEBS Lett., v.443, p.121-125, 1999.
Timidina quinase
aciclovir
iodoxuridina trifuridina
vidarabina
Inibem a DNA polimerase e timidalato sintetase
TOXICIDADE
Falta de seletividade entre 
as timidinas quinases
timidina quinase
ribavirina
- Análogo sintético de guanosina
- Vírus de DNA e RNAguanosina
interferona
Interferona α2B
C860H1353N229O255S9
Tipo I Tipo II Tipo III
IFN-α IFN-β IFN-ω IFN-g IFN-λ1 IFN-λ2/3
Receptor IFNAR-1/2 IFNAR-1/2 IFNAR-1/2 IFNGR-1/2 IFNLR-1/IL-
10R2
IFNLR-
1/IL-10R2
Células produtoras Leucócitos Fibroblastos Leucócitos Células T 
e NK
Monócitos Monócitos
Chevaliez, S.; Pawlotsky, 
J.M. Advanced Drug
Delivery Reviews, v.59,
p.1222–1241, 2007;
Roisman, L.C. et al., PNAS,
v.98, p. 13231-13236,
2001.
replicação
Chill, J.H. et al. Structure,v.11, p.791–802, 2003.
Indutores de interferona
Musmuca, I. et al., J. Chem. Inf. Model., v.49, p.1777–1786, 2009.
• 176 compostos
• QSAR -3D
Mapa de contorno
Grupo farmacofórico
V.O
https://basicmedicalkey.com/sofosbuvir-sovaldi/
sofosbuvir
https://basicmedicalkey.com/sofosbuvir-sovaldi/
simeprevir
Li, J., et al. Int. J. Mol. Sci., v.14, p.22845-22856, 2013.
NS3/NS4A protease
AGENTES ANTIRRETROVIRAIS 
Prof. Dr. Gustavo Trossini 
trossini@usp.br 
AGENTES ANTIRRETROVIRAIS 
 HIV- Vírus da Imunodeficiência Humana 
AIDS – Síndrome da Imunodeficiência adquirida (SIDA) 
•Mais de 30 milhões de pessoas infectadas no mundo 
•Vírus – habilidade de mutar – rápido desenvolvimento de resistência 
TRATAMENTO paliativo 
 Inibição da transcriptase reversa (TR) 
 Inibição das proteases virais 
 Inibidores de integrases 
nucleosídicos 
 
não-nucleosídicos 
Fármacos específicos 
infecções oportunistas – fármacos variados 
Terapia combinada 
Patrick, 2009 
Inibidores de 
Transcripatase Reversa 
Inibidores da integrase 
Inibidores da 
transcritase-reversa 
Zidovudina (AZT) 
 Análogo da timidina → 
 azidotimidina 
 Potente contra HIV-1 e HIV-2, 
 Bloqueio da síntese da cadeia de DNA 
 Graves efeitos adversos 
zalcitabina - estavudina - lamivudina 
 Análogos da timidina 
incorporado ao DNA 
Didanosina (DDI) 
 Análogo da inosina (H nas posições 2’e 3’) 
 
 Bioprecursor da didesoxiadenosina trifosfato (ddATP) 
 
 Inibidor competitivo da transcritase reversa 
 
Inibidores da Trancriptase Reversa Não-Nucleosídeos 
 Obtidos por planejamento de fármacos baseado na estrutura 
do receptor 
Structure Based Drug Design (SBDD) 
nevirapina 
 infecções por HIV resistente a AZT 
 
 Uso em combinação com AZT e DDI 
 
 ↑ nas células CD4 
 
 Derivado da dipiridodiazepinona 
 
 liga-se a transcritase reversa 
 
 TR de HIV-2 e DNA polimerase humana 
não são inibidas pela neviarpina 
efavirenz 
 Potente inibidor da transcritase reversa 
em cepas resistentes e mutantes de HIV-1 
 
 
 Uso em combinação com indinavir 
 
 
 ↑ nas células CD4 
 
 
 Muito utilizado em terapias combinadas 
 
efavirenz 
 Derivado bi-heteroarilpiperazina 
 
 Ativo contra HIV-1 
 Forma complexos diretamente com a TR e com a DNA polimerase 
 
 Uso combinado com inibidores nucleosídicos da TR 
delavirdina 
INIBIDORES DE HIV PROTEASE 
 Enzima aspartílica essencial 
para o crescimento do vírus 
 
 Responsável pelas 
modificações pós-tradução 
que geram as proteínas 
estruturais 
 
protease 
proteínas ativas inibidor 
Inibidores de protease 
• Protease de HIV 
  Phe-Pro, 
 protease humana nãoreconhece (seletividade) 
 
  Simetria 
 
• Essencial para o processamento das poliproteinas gag e pol 
Mecanismo catalítico 
Inibição 
Ligação 
Peptídica 
Ligação estável 
 
Intermediário 
tetraédrico 
hidroxietilamina 
(isóstero) 
Z e tBut = Grupos protetores 
IC50=750 nM 
Inibidores de TR peptidiomiméticos 
atazanavir 
 
 
• 1o fármaco da classe aprovado para dose única ao dia 
 
• Diminuição dos efeitos colaterais 
Reyataz® 
(Bristol-Myers Squibb) 
darunavir – 
Prezista® (Tibotec) 
 
• Inibidor de protease de 2a geração 
 
• Interações “robustas” com as 
proteases 
 
• Menos toxicidade 
 
• Menos suscetível à resistência por 
mutações 
 
tipranavir – 
• Aptivus® 
(Boehringer Ingelheim) 
 
• Inibidor de protease não-
peptídico 
 
• ativo em vírus resistentes a 
outros inibidores de protease 
 
• Resitência só ocorre com 
mutações múltiplas 
enfuvirtida (peptídeo biomimético) 
FuzeonTM (Roche) 
trecovirsen 
(fosforotionato de oligonucleotídeo) 
d-(P-tio)(T-C-T-T-C-C-T-C-T-C-T-C-T-A-
C-C-C-A-C-G-C-T-C-T-C) 
raltegravir 
Integrase de HIV 
Não há proteína correspondente no ser humano 
Mecanismo catalítico dependente de Mg+2 (inserção do DNA viral) 
 sítio de interação 
 
Raltegravir 
 
• Raltegravir (2008) 
 
• inibidores de HIV integrase 
•  modelos farmacofóricos 
Mg+2 
Mg+2 
MODELO FARMOCOFÓRICO