Farmaco analgesia

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Sandy Vanessa Med 08 - UFPE-CAA
Introdução
Analgesia é a abolição da sensibilidade à dor
sem a supressão das outras propriedades sensitivas
(tato e calor), nem perda de consciência.
Dor = experiência sensorial e emocional
desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou
potencial. = Componentes fisiológico e emocional.
Nocicepção = processo neural pela qual o estímulo
térmico, mecânico ou químico é detectado ou
codificado.
Avaliação da dor
● Escalas da dor
↪ Descritores verbais
↪ Escala visual analógica
↪ Escala de Copos
↪ Escala de Faces de adultos
● Inventário da dor
↪ Caracterizar - 9 perguntas
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● 6 perguntas
↪ Localização = pode sugerir os sistemas
envolvidos
↪ Intensidade = sugere gravidade
■ Envolve a construção conceitual e
empírica complexa, pois pretende ser
capaz de caracterizar com clareza
sintoma e experiência subjetiva,
atribuindo noção de quantidade,
tornando hipoteticamente
comprovável
↪ Qualidade (tipo de dor) = permite inferir
potenciais mecanismos fisiopatológicos
■ Nociceptiva, inflamatório, neuropática
e funcional
↪ Tempo de início = permite avaliar as
características clínicas e fisiopatológicas
■ Agudo (<30 dias) ou crônico
↪ Irradiação = características fisiopatológicas
■ Pode estar relacionada ao local lesado
ou pode ser referida, quando ocorre a
convergência de fibras aferentes de
diversos tecidos na medula espinal.
↪ Agravantes/atenuantes = causalidade
Classificação da dor
(fisiopatologia)
● Nociceptiva = causada por lesão tecidual. O
estímulo tem origem nos receptores periféricos e
segue para a medula espinal, tronco encefálico,
tálamo e córtex sensitivo.
● Inflamatória = o limiar da dor é reduzido,
aumentando a sensibilidade as áreas afetadas a
estímulos que normalmente não causariam dor
(alodinia)
● Neuropática = lesão do nervo. Em queimação ou
ferroada.
● Funcional = funcionamento anormal do SN
anatomicamente íntegro. Principais causas são
fibromialgia, síndrome do intestino irritável e
cefaleia tensional.
Classificação da dor
(tempo)
● Aguda
↪ Caráter fisiológico
↪ Deflagrada por lesão corporal
↪ Tem função de alerta e defesa
↪ Curta duração (menos de um mês)
↪ Provocada por estímulos nociceptivos e/ou
inflamatório
↪ Apresenta relação causa-efeito bem
determinada
↪ Associa-se a respostas neurovegetativas
como aumento da PA, taquipneia,
taquicardia, agitação psicomotora e
ansiedade.
● Crônica
↪ Caráter patológico
↪ Não apresenta relação causa-efeito bem
definida
↪ Insidiosa, não tem função de alerta ou defesa
↪ Gradativamente incapacitante
↪ Altera os mecanismos centrais de nociepção
↪ Longa duração (mais de um mês)
↪ Permanece na ausência de lesão real
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↪ Produz alterações persistentes no
comportamento psicomotor (emocional),
podendo levar a incapacidades física e
mental.
↪ Muscular ou esquelética
↪ É criado um sistema de sensibilização no
SNC
↪ Acaba se tornando independente com o
tempo
↪ Aumento da função dos circuitos neuronais
cria uma memória da dor
↪ Percebida de forma automática, mesmo que
não haja estímulo
↪ Criado um circuito neuronal para a
percepção da dor
Escala analgésica da
OMS
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Opióides
Fármacos derivados do ópio - morfina,
codeína, papaverina.
Distribuição dos receptores: córtex cerebral;
amígdalas ; tálamo ; hipotálamo ; mesencéfalo, ;
medula espinal; periferia nervosa.
Ação agonistas com receptores opióides: ⲙ, K, 𝛿, 𝛔 e
ORI0-1:
● Inibição da transmissão ascendente
nociceptiva do corno dorsal da medula
● Ativação da via descendente inibitória
● Inibição discreta dos nociceptores
periféricos.
Efeitos: analgesia, sedação, confusão mental e
alterações de humor.
Ligantes endógenos dos receptores opióides
● Encefalina
● Endorfinas (beta)
● Dinorfina
● Neoendorfinas
● Nociceptinas/orfaninas
Indicações
● Dores agudas severas de origem traumática
(morfina e fentanil)
● Dor aguda relacionada ao câncer
● Dores leves/moderadas de origem inflamatória
(codeína, propoxifeno)
● Dores severas crônicas (morfina, oxicodona)
● Dor neuropática - pouca resposta
Mecanismos dos opióides
● Inibição da transmissão ascendente das
informações nociceptivas do corno dorsal da
medula espinhal
● Ativação da via descendente inibitória
(mesencéfalo - núcleo ventromedial rostral -
corno dorsal da medula espinhal)
● Inibição discreta dos nociceptores periféricos
Receptores opióides:
Distribuição: Áreas relacionadas à dor.
● Córtex cerebral
● Amígdala: não exercem ação analgésica, mas
influenciam o comportamento emocional
● Septo
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● Tálamo: mediadora da dor profunda, é
influenciada pela emoção.
● Hipotálamo: afetam a secreção
neuroendócrina
● Mesencéfalo
● Medula: envolvidos na recepção e integração
das informações sensoriais
Classificação dos
opióides
Alcaloides naturais, semissintéticos e sintéticos.
Análogos da morfina:
● Agonistas: morfina, heroina, codeina
● Agonistas parciais: nalorfina e levorfanol
● Antagonistas: naloxona, nalorfina, naltrexona
● Oxicodona
Derivados sintéticos:
● Fenilpiperidinas = meperidina e fentanil,
petidina;fentanila;alfentanila;sufentanila,
tramadol, remifentanila
● Metadona = metadona e dextopropoxifeno
● Benzomorfan = pentazocina,cilazocina
● Tebaina = etorfina,buprenorfna
Agonistas puros
- Preferência sobre os receptores ⲙ
- Etorfina, metadona
Classificação quanto à potência:
Agonistas parciais
- morfina (forte); codeína,
dextropropoxifeno, tramadol (fracos)
Mistos = grau de agonista k, antagonista ⲙ
- nalorfina e pentazocina
Mecanismos moleculares
● Receptores opióides pertencem à família dos
receptores acoplados à proteína G inibitória
● Inibem adenilciclase e reduzem cAMP
● Provocam abertura dos canais de potássio e
inibem os de cálcio na membrana: diminuem a
atividade neuronal ou aumentam quando
inibem sistemas inibitórios.
● Diminuem a liberação de neurotransmissores
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💡Na medula espinal a ativação dos receptores
opioides inibe a transmissão central de estímulos
nociceptivos na pré e pós-sinapse
- Pré = diminui o influxo de cálcio = inibição da
liberação de neurotransmissores
- Pós = aumenta a condutância do potássio =
hiperpolarização
Na substância cinzenta periaquedutal (PAG) =
quando ativados, os receptores opioides dos
interneuronios inibitórios ativam indiretamente a via
inibitória.
Ações farmacológicas
Analgesia:
● Dores agudas e crônicas, exceto neuropáticas
(ex. neuralgia do trigêmio)
● Age no componente afetivo (sistema
neurolimbico)
● Nalorfina e pentazocina possuem efeito
antinoceptivo, porém poucos efeitos
psicológicos.
Euforia: poderosa sensação de bem-estar e
contentamento, dependendo da situação do paciente,
é mediada por receptores Ⲙ.
Disforia: mediada por receptores K.
🚨Euforia e disforia não ocorrem com a codeína e
com a pentazocina. Com a nalorfina, ocorre disforia.
Vias responsáveis pelas propriedades gratificantes
dos opióides:
● Córtex pré-frontal + Área tegumentar
ventral estimulam núcleo accumbens por meio
do glutamato (CPV) e dopamina (ATV) =
estímulo de neurônio GABAérgico, que é
inibitório do núcleo pálido ventral, responsável
pela euforia/gratificação.
● Os opióides bloqueiam os neurõnios
dopaminégicos e os GABAérgicos, inibindo a
via inibitória, aumentando a gratificação.
Ação adversa:
Depressão respiratória = receptor ⲙ
● Ação sobre o centro do controle respiratório
bulbar.
● Doses terapêuticas diminuem a sensibilidade
do Centro Respiratório ao ↑ pCO2 =
períodos de apneia
● Não ocorre depressão concomitante da
função cardiovascular
● Sono natural = supressão da ventilação
Depressão do reflexo da tosse
● Substituição no grupo fenólico = codeína
● Doses sub-terapêuticas para a dor
● Sem correlação com efeito analgésico ou
depressor
Náusea e vômito
● Ocorre em 40% dos pacientes.
● Estimulação da zona quimiorreceptorado
gatilho emético da área postrema (ZQR) do
bulbo
● Apomorfina agonista dopaminérgico (ação
emetogênica)
● Inversamente, antagonistas dopaminérgicos
podem ser usados para tratar a emese
Miose
● Receptores ⲙ e K estimulam o núcleo
óculo-motor
● Não ocorre tolerância
● Importante sinal para diagnóstico para uso de
opióides.
TGI
● Zona quimiorreceptora bulbar
● Aumentam o tônus e diminuem a motilidade =
↓ ação colinérgica
● Constipação (40-95%)
● Aumenta pressão sobre o trato biliar
(Desconforto epigástrico e cólica biliar) →
Reduzidos pela atropina
● Ação sobre os receptores ⲙ e K
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Cardiovascular
● Podem reduzir o tônus simpático =
hipotensão ortostática . A liberação de
histamina induzida por algumas classes tbm
pode contribuir, por conta da vasodilatação.
● Vasodilatação
● Bradicardia
Outras ações
● Liberação de histamina pelos mastócitos =
ação direta
○ Efeito local = coceira
○ Efeito sistêmico = broncoconstrição e
hipotensão
● Hipotensão em altas doses (efeito medular)
● Espasmo muscular generalizados
● Imunossupressão após uso crônico
● Urgência e retenção urinária
● Sedação, confusão, tontura, euforia e
mioclonia.
● Uso excessivo = hiperalgesia paradoxal
Tolerância
● Redução dos efeitos farmacológicos
● Desenvolvimento rápido (12-24h)
● Tolerância para:
○ Euforia (rápida)
○ Analgesia, depressão respiratória
(moderada)
○ Miose e constipação (quase nenhuma)
● Efeito agudo = redução menor da [AMPc]
○ Ativação do receptor ⲙ reduz
adenilatocilase e do [AMPc], ativando
a PKC, que vai produzir
adenolatociclase.
● Efeito crônico = dessensibilização e
interiorização dos receptores
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Dependência
● No estado de tolerância, observa-se a
dependência
● Necessidade de aumentar a dose para atingir
o mesmo efeito farmacológico
● Responsável: receptores ⲙ nos sistemas
mesolímbico e dopaminérgico
● Fatores psicológicos, socioeconômicos estão
envolvidos
● Síndrome da abstinência
○ Morfina inibe a atividade da adenilato
ciclase
○ Tolerância reverte inibição
(necessidade de dose maior)
○ Retirada de morfina aumenta atividade
■ Irritabilidade, perda de peso,
febre, midríase, náuseas,
diarréia, insônia, convulsões
○ Máximo em 3 dias desaparece
○ Reverte com Metadona
Principais opióides
Morfina = metabolizada no fígado. Seu metabolismo
de primeira passagem diminui sua disponibilidade oral.
- Glicuronidação nas posições 3 ou 6, a 3 é
inativa e a 6 analgésica.
- 6 excretada pelos rins = acúmulo em
pacientes com DRC pode contribuir com a
toxicidade.
- A hidromorfona é um derivado da morfina com
propriedades semelhantes, mas com maior
potência.
- Preparações orais de liberação controlada
reduzem o número de doses diárias
necessárias para a analgesia. = Potencial de
uso abusivo
- IV ou subcutânea = analgesia controlada pelo
pct.
- Epidural ou intratecal = alcança
concentrações localmente altas no corno
dorsal = analgesia altamente efetiva.
- Neuroaxial = mais tempo para difundir do
SNC para a circulação, pela sua
lipossolubilidade = duração mais longa
Diacetilmorfina (heroína) = obtida à partir da morfina,
mais lipossolúvel, menor duração,↑dependência.
Codeína = obtida da morfina, bem absorvida por VO,
antitussígeno, baixa potência analgésica (dores de
cabeça, costas, etc.), não induz euforia, constipação
intensa (antidiarreico). Ação analgésica acontece por
meio da sua desmetilação hepática em morfina.
Análogos mais efetivos são a oxicodona e
hidrocodona, bastante utilizados em associação com o
paracetamol.
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Dextropropoxifeno = similar à codeína, com duração
mais longa, dependência discutível.
Meperidina = similar à morfina, produz agitação e não
sedação, antimuscarínica, euforia e dependência,
menor duração de efeito, dependência, útil anestésico
no parto. Se associada a iMAO, pode causar
hipertermia e convulsões.
- Atividade analgésica reduzida à metade
quando administrada VO
- Produz disforia com frequência.
- Seu metabólito tóxico (normeperidina) pode
causar aumento da excitabilidade do SNC e
convulsões. Ela é excretada pelos rins e sua ½
vida é maior do que a da meperidine = uso de
doses repetidas em pctes com DRA ou DRC
representa um problema particular de
toxicidade.
- Provoca midríase.
Fentanil = derivados da fenilpiperidina, ação similar à
morfina de curta duração. Usos em anestesia.
- 55 a 100x mais potente que a morfina.
- Ação curta
- Meia vida e eliminação comparáveis à morfina
- Alta afinidade por lipídios = biodisponibilidade
quando administrada por diversas vias.
- VO, transdérmica.
- Sufentanila + potente e alfentanila -.
Remifentanila = metabolismo e eliminação rápidos.
- Contém metade éster metilada que é
essencial para a sua atividade, mas tbm como
substrato para a ação de várias esterases
teciduais inespecíficas.
- Quando administrada em infusão contínua
durante a anestesia possibilita uma
equivalência precisa de sua dose com a
resposta clínica. Entretanto, precisa ser
administrada junto de um fármaco de ação
mais longa para manter a analgesia
pós-operatório.
Etorfina = análogo de grande potência (1000x),
utilizado para imobilizar grandes animais.
Metadona = semelhante à morfina, com menor efeito
sedativo. Longa duração (½ vida >25h), menor
dependência, síndrome de abstinência menos severa.
- Mais lipofílica que a morfina e liga-se aos
tecidos e as ptnas plasmáticas.
- Alívio prolongado da dor crônica em pacientes
com câncer terminal.
- Risco de culminar em depressão respiratória
tardia depois da tolerância de uma dose inicial
do fármaco.
- Tto de dependência química
Pentazocina = misto agonista-antagonista. Em baixas
doses potência similar à morfina, sem produzir
depressão respiratória e disforia.
Outros fármacos analgésicos:
● Tramadol (metabólito da trazodona)
○ Agonista fraco dos receptores
muscarínicos.
○ Inibidores da captura de noradrenalina
○ Ação central
○ Concentrado
○ Mais fraco que a morfina
○ Sua desmetilação produz um
metabólito que medeia um efeito
monoaminérgico no SNC e um efeito
opióide
○ Mínima tendência ao uso abusivo
○ Náuseas, tonturas e constipação
○ Em associação com paracetamol =
melhora analgesia
Agonistas parciais e mistos : mi ou K
● Butorfanol e buprenorfina
● Analgesia semelhante à morfina, com
sintomas de euforia mais discretos.
● Disforia psicológica indesejável.
Antagonistas opióides:
● Nalorfina: estrutura semelhante à morfina
○ Antagonista ⲙ, agonista parcial 𝛿, K
(disforia)
○ Antagonista analgesia, depressão
respiratória
○ Altas doses mimetizam morfina e
produzem dependência
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○ Baixas doses síndrome de abstinência
em dependentes
○ Antídoto substituído pela naloxona.
● Naloxona:
○ Antagonista puro ⲙ, 𝛿, K para todos os
agonistas
○ Antagonista da analgesia por
acupuntura
○ Reverte depressão respiratória por
opióides
○ Efeito curto (IV 1-2h) =não é seguro
deixar o paciente sem assistência
imediata apos o tto bem-sucedido de
um episódio de depressão respiratória
com naloxona.
○ O monitoramento do pct s[o pode ser
minimizado quando houver certeza que
não tem mais morfina no organismo.
○ Via parenteral
● Naltrexona:
○ Similar ao Naloxona, porém com
duração mais longa (½ vida de 10h)
○ Uso experimental, não clínico
○ Neutraliza os efeitos opiáceos =
superdosagem de morfina
○ VO
⚠ Além dos efeitos analgésicos, os opioides atuam
no controle da motilidade do TGI, reduzindo os
movimentos peristálticos. = Podem ser utilizados em
crises diarreicas não infecciosas.
● Loperamida (imosec): agonista dos receptores
μ-opioides periféricos.
○ Atua diminuindo a atividade do plexo
mioentérico = aumento do tempo de
esvaziamento gástrico= redução da
atividade pulsátil dos intestinos =
aumenta a absorção de eletrólitos e
água.
○ VO
○ Metabolização hepatica
○ Dose usual em adultos = 4mg + 2mg a
cada evacuação diarreica.Dose
máxima diária de 16 mg.
○ Não recomendado em menores de dois
anos.
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Analgésicos Não Opióides
Como se mostram efetivos para dor aguda e
podem ser comercializados sem prescrição médica, os
inibidores da COX (produção de prostaglandinas)
constituem os analgésicos mais comumente utilizados.
São bem absorvidos pelo TGI e, se usados
ocasionalmente, apresentam efeitos colaterais
mínimos.
● Com uso crônico, a irritação gástrica passa a
ser um efeito colateral comum tanto para o
ácido acetilsalicílico quanto para os AINEs,
podendo causar erosão e ulceração da mucosa
gástrica, levando ao sangramento ou à
perfuração.
● Como o AAS acetila irreversivelmente a
COX plaquetária e, dessa forma, interfere
com a coagulação sanguínea, a hemorragia
digestiva passa a ser um risco específico.
● Idade avançada e história de doença
gastrintestinal são fatores que aumentam os
riscos relacionados com o AAS e os AINEs.
● A nefrotoxicidade também é um problema
significativo.
● Os AINEs também podem elevar a pressão
arterial em alguns indivíduos e seu uso a longo
prazo exige monitoramento regular da
pressão arterial e tratamento, se necessário.
💡As prostaglandinas reduzem o limiar de ativação
nas terminações nervosas periféricas dos neurônios
nociceptores aferentes primários.
Há duas classes principais de COX: a COX-1
é expressa constitutivamente, e a COX-2 é induzida
nos estados inflamatórios. Os fármacos seletivos
para a COX-2 possuem ação analgésica semelhante
e provocam menos irritação gástrica que os inibidores
não seletivos da COX e não afetam a coagulação
sanguínea.
Os inibidores da COX-2, incluindo o
celecoxibe, estão associados ao aumento de risco
cardiovascular, incluindo morte cardiovascular,
infarto agudo do miocárdio, AVC, insuficiência
cardíaca ou evento tromboembólico. O efeito parece
ser uma propriedade da classe dos AINEs, exceto o
AAS.
Durante o processo inflamatório são
produzidas algumas prostaglandinas que estimulam
alguns receptores químicos da dor, principalmente a
PGI2 e PGE2, que possuem funções hiperalgésicas.
AINES = diminui o processo inflamatório (dor
inflamatória). Quando inibem COX-2 (inflam) e
COX-3 central (produz PGE2 álgica) atuam como
analgésicos.
Analgésico = dor nociceptiva = redução da produção
de PGE2 (prostaglandina relacionada com a dor e
febre).
● Paracetamol e dipirona = analgésicos puros
Contra-indicações
● Hipersensibilidade a pirazolonas ou
pirazolidinas
Indicações dos analgésicos
● Acetaminofen = melhora dores de cabeça e de
dente
● Aspirina = melhor para dores nas costas e
dor muscular
● Naproxeno = melhor para artrite, bursite, dor
nas articulações, tendinite e cólica menstrual
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● Ibuprofeno = dores em geral, febre e dores
musculares menores
Paracetamol
Only nível central!
O acetominofem (paracetamol) inibe a COX-3
constitutiva e a COX-2b induzida, responsáveis pela
produção de PGE2. Produz analgesia e antipirético,
porém tem pouca eficácia anti-inflamatória = diminui
a síntese de prostaglandinas centrais por meio de um
mecanismo ainda desconhecido.
● Estimula vias descendentes serotoninérgicas
inibitórias da dor (depleção de serotonina
reduz efeito do paracetamol).
● Efeito analgésico deve-se a ativação indireta
(aumenta a síntese de AM404)
● Inibição da COX-3 no SNC
A conversão de ácido araquidônico em
prostaglandinas ocorre em 2 estágios.
● O sítio peroxidase oxida a PGG2 em PGH2
reduzindo o paracetamol.
● O paracetamol reduzido se oxida reduzindo o
sítio OX, impedindo a síntese de
prostaglandinas.
● Em células intactas onde os níveis de ácido
aracdônico são baixos (SNC), o paracetamol é
um potente inibidor de PG.
● Em locais com inflamação e destruição celular,
onde a concentração de hidroperóxido é alta,
não há a necessidade de paracetamol para
promover a oxidação de PGG2 em PGH2.
● Essa inibição COX dependente de peróxido
explica a atividade do paracetamol no cérebro
onde as concentrações de peróxido são
baixas.
Ativação serotoninérgica e endocanabinoides
● Desacetilação do paracetamol em
p-aminofenol no fígado.
● Metabolismo dependente de FAAH em
AM404 no cérebro
● Envolvimento direto e/ou indireto dos
receptores supra-espinais dos sistemas
vaniloide e canabinóides além dos canais de
cálcio.
● Reforço das vias bulboespinais serotinérgicas
(via descendente inibitória).
VO, baixa ligação com proteínas plasmáticas,
parcialmente metabolizado por enzimas microssomais
hepáticas em sulfato e glicuronídeo de paracetamol.
Produz tbm o N-acetil-p-benzoquinina
(hepatotóxico).
Interações medicamentosas
● Álcool = aumenta metabolismo hepatotóxico.
● Exenatida = diminui efeito do paracetamol
● Isoniazida = aumenta efeito do paracetamol
● Pode elevar o efeito da varfarina
● Overdose (10-15g) = insuficiência hepática
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○ Carvão ativado até 4h depois =
descontaminação gástrica
○ Antídoto especifico = n-acetilcisteina
a 20% imediatamente, máximo 24h
depois.
É associado a opióides fracos para o tto de dor
moderada.
Dipirona
Derivada da pirazolona (classe de AINES), mas não é
considerado um, devido a atividade anti-inflamatória
reduzida.
Pró-fármaco indicado como antitérmico e analgésico.
Inicio de ação rápida 30 a 60 minutos apos a
administração. Sua duração é de cerca de 4h.
VO ou IV, moderada ligação com proteínas
plasmáticas, metabolismo hepático produz 4
metabólitos, sendo eles 4-MAA (+ potente que a
dipirona), 4-AAA, 4-FAA (pouco ativo) e 4-AA
(ativo), todos sendo excretados por via renal.
Efeito antinoceptivo periférico
● Ativação dos canais de potássio sensíveis ao
ATP.
● Inibição da adenilatociclase
● Bloqueio do influxo de cálcio nos nociceptores
● Inibição da enzima NO-sintase
● Bloqueio de prostaglandinas
Efeito antinoceptivo central
● Inibição da COX 1, 2 e 3
● Ações sobre a área talâmica, núcleo magno da
rafe (NMR) e substância pareaquedutal
cinzenta (PAC)
● Inibição dos receptores glutamatérgicos
metabotrópicos, opioidérgico-K e
serotoninérgico-5-HT1
● Interfere no nível de substância P, neurocinina
e via da PKC
Contra-indicações
● Hipersensibilidade a pirazolonas ou
pirazolidinas
● Rinossinusite polipossa
● Urticária crônica
● Intolerantes a corantes ou conservantes
● Bebês com menos de 3 meses ou 5kg
● Idosos debilitados
● Gestantes e lactantes
● Hepatopatias e nefropatias
● Histórico ou presença de alterações
hematopoiéticas = pode causar
agranulocitose
● Agranulocitose, aplasia medular e
trombocitopenia.
Interações medicamentosas = aumentam a toxicidade
da dipirona
● Alopurinol
● ACO
● Fármacos nefrotóxicos
● Clorpromazina
● Álcool
Posologia: indivíduos acima de 15 anos = 20 a 40
gotas em administração única ou até o máximo de 40
gotas 4x ao dia (4g/dia)
aines
- Podem causar efeitos indesejáveis,
principalmente em idosos.
- Diminuem a resposta inflamatória local e a
sensibilização periférica.
- Mais modernos = menos reações
- Efeito antinflamatório, analgésico, antipirético
e antiagregante (AAS)
- Inibem a oxidação do ácido araquidônico
através da sua atuação nas enzimas ácidos
graxos cicloxigenases (COX)
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- Prostaglandinas reduzem o limiar de
ativação nas terminações nervosas
- Atravessam a barreira hematoencefálica e
impedem a geração de prostaglandinas
neuromoduladoras no SNC
- Não seletivos = efeitos colaterais deletérios,
principalmente de mucosa gástrica e rins. =
Eficazes em dores de baixa a moderada
intensidade = dor de dente, dismenorreia
prima ́ria, dor artri ́tica, dor po ́s-operatória e
enxaqueca (+ triptanas).
Utilizados no alívio sintomático da dor:
● Fraturas
● Dores de origem muscular
● Dores de origem vascular
● Lesões teciduais
● Dores pós-operatórias
● Dores odontológicas
● Dismenorreia
● Metástases ósseas
● Cefaleias e migrâneas
Principais isoformasdas COX:
● COX-1 = manutenção da integridade da
homeostase, como na mucosa gástrica e na
função normal das plaquetas.
● COX-2 = suprarregulação seletiva no local
de inflamação, em resposta à secreção local
de citocinas, particularmente a IL-1β e o
TNF-α.
● COX-3 = encontrada no córtex cerebral,
medula e coração. Sugere-se que sua
atividade esteja envolvida na indução da dor e
febre.
Obs: Constitutiva significa fisiológico
💡A maioria dos AINES “tradicionais” inibem a
COX-1 e 2 = variação no grau de inibição
- Efeitos no TGI = COX-1
- Demais efeitos = COX 1 e 2
- Compostos seletivos COX-2 = riscos
cardiovasculares a longo prazo
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🚨Mecanismo de ação
● Fenamatos = ação antagonista aos
receptores de prostaglandinas
● As prostaglandinas reduzem o limiar de
ativação nas terminações periféricas dos
neurônios nociceptores aferentes primários =
com a diminuição das prostaglandinas, os
AINES diminuem a hiperalgesia inflamatória e
alodinia.
● Diminuem o recrutamento de leucócitos =
reduz produção de mediadores inflamatórios
derivados dos leucócitos.
● Impedem a produção de prostaglandinas que
atuam como neuromoduladores produtores de
dor no corno dorsal a partir do momento que
atravessam a barreira hematoencefálica.
Salicilatos
● Acetilação covalente do sítio ativo das COX 1
e 2.
● Promove destruição irreversível da atividade
da COX-1
● Anti-inflamatórios, analgésicos, antipireticos
e antiagregantes plaquetário (inibição COX-1
nas plaquetas)
● Uso crônico pode provocar irritação e erosão
gástrica, hemorragia, vômitos e necrose
tubular renal
● Asma sensível ao AAS = hiperreatividade das
vias respiratórias induzidas por AAS em
indivíduos asmáticos.
● Importante para o controle de dores leves ou
moderadas, além de ser utilizado em cefaleias,
mialgia, artralgia e profilaxia de AVE e IAM.
Derivados do ácido indolacético
● A indometacina é utilizada na artrite
reumatoide, osteoartrite, espondilite e outros
distúrbios musculoesqueléticos.
● Efeito adverso: ulceração gastrintestinal.
Derivados do ácido pirrol acético
● Usos clínicos: artrite reumatoide,
osteoartrite, espondilite e outros disturbios
musculoesqueleticos.
● O cetorolaco pode ser administrado por via
oral ou parenteral. Associado a anafilaxia,
IRA, síndrome de Stevens-Johnson e
sangramento gastrointestinal. Vantajoso para
o controle a curto prazo da dor -> cirurgia
ambulatorial, por exemplo.
● O diclofenaco só pode ser administrado por
via oral. Propriedades: analgésico,
antipirético e anti-inflamatório. Associado a
anafilaxia, IRA, síndrome de Stevens-Johnson
e sangramento gastrointestinal.
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Derivados do ácido propiônico
● O ibuprofeno é bastante utilizado devido ao
seu poder analgésico e anti-inflamatório.
Entretanto, pode atuar como antipirético e
apresenta menor incidência de efeitos
adversos do que o AAS. Pode interferir nos
efeitos antiplaquetários do AAS.
● O naproxeno é mais potente e tem uma
meia-vida mais longa do que o ibuprofeno.
Pode ser administrado com menos frequência,
continuando a apresentar uma analgesia
equivalente ao ibuprofeno. Provoca menos
efeitos gastrointestinais do que o AAS.
● Essas duas drogas podem causar
complicações gastrointestinais, incluindo
dispepsia até sangramento gastrintestinal.
Benzotiazinas
● O piroxicam é tão eficaz quanto o AAS e sua
meia-vida é ́ muito longa (50h). Propriedades:
analgésico , antipirético e anti-inflamatório
(inibição COX-1 e COX-2). Alta incidência de
efeitos adversos.
Inibidor enzimático da COX-2
● Celecoxibe (coxibe) é ́ importante para os
pacientes que precisam de AINE, mas que
correm alto risco de desenvolver efeitos
adversos gastrintestinais, renais ou
hematológicos. Entretanto, não há
comprovações que o coxibe reduz os riscos de
efeitos adversos GI.
Outras Opções - Dor Crônica
Antidepressivos
tricíclicos
- Dor neuropática/ tto adjuvante da dor
- Amitriptilina, nortriptilina, imipramina
- Bloqueio dos canais de sódio e aumento da
atividade das projeções noradrenérgicas e
serotoninérgicas antinociceptivas.
Amitriptilina
● Central
○ Ativação dos sistemas monoaminérgico e
GABAérgico
○ Ativação da via descendente inibitória da
dor
● Periférico
○ Diminuição do cAMP
○ Ativação dos receptores de adenosina
○ Inibição dos canais de sódio
○ Bloqueio dos receptores NMDA
● Reações adversas
○ Bloqueio de receptores muscarínicos
■ Xerostomia
■ Visão turva
■ Constipação intestinal
■ Confusão mental
■ Retenção urinária
■ Taquicardia
■ Palpitações
○ Bloqueio histaminérgio
■ Sedação
■ Ganho de peso
○ Bloqueio adrenérgico
■ Hipotensão
Distúrbios em que são úteis
● Neuralgia pós-herpética
● Neuropatia diabética
● Fibromialgia
● Cefaleia do tipo tensional
● Migrânea
● Artrite reumatoide
● Lombalgia crônica
● Câncer
● Dor central pós-AVC
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Anticonvulsivantes
Úteis na dor neuropática! + Tto adjuvante
Apenas nível central:
● Ativação de receptores GABA-A =
fenobarbital
● Inibição da liberação de glutamato =
gabapentina e pregabalina
● Bloqueio dos canais de sódio =
carbamazepina, lamotrigina
● Bloqueio dos canais de sódio e cálcio =
oxcarbazepina
Reações adversas
● Pregabalina = tontura, desequilíbrio, diplopia,
visão turva, alteração do sono.
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● Oxcarbazepina = sedação, tontura e ataxia
● Carbamazepina = anemia aplásica, hepatite,
síndrome de Steve-Johnson + as da
pregabalina.
● Lamotrigina = reações cutâneas
󰔞Oxcarbazepina diminui risco de anemia aplásica.
Gabapentina
● Desenvolvido para ser análogo estrutural do
GABA
● Não se liga ao receptor GABA e nem modula
a recaptação do mesmo
● Utilizado na neuropatia diabética, neuralgia do
trigêmio
● Dor pós-operatória
● Biodisponibilidade oral não previsível = dose
varia de um pct p oto
● Liga-se ao sítioα2δ do canal de cálcio.
● Efeitos adversos: tontura, sonolência,
confusão e ataxia.
Pregabalina
● Efeitos analgésicos e mecanismos de ação
semelhantes ao apresentado pela
GABApentina
● Fibromialgia
● Biodisponibilidade mais previsível
● Início de ação mais rápido
Inibidores da recaptação
de epinefrina
- Desipramina, maprotilina
Carbamazepina/oxcarbamazepina
● Neuralgia do trigêmio
● Efeitos adversos consideráveis
● Bloqueio dos canais de sódio
Lamotrigina
● Dores de AVC, EM, dor no membro fantasma
● Efeitos adversos, reações cutÂneas
● Bloqueios dos canais de sódio
inibição da recaptação
de serotonina
- Paroxetina, fluoxetina, citalopram
- Manutenção da via descendente
Inibidores da recaptação
de serotonina e
epinefrina
- Venlafaxina e duloxetina
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- Inibição da recaptação de serotonina e
epinefrina ao mesmo tempo tem efeito
analgésico. = Via descendente
- Dor neuropática e fibromialgia.
Antagonista do receptor
NMDA
- Tto adjuvante da dor
- Inibem tanto a indução, quanto a manutenção
da sensibilização central
- Dor pós-operatória
- Pacientes queimados (quetamina)
- Efeitos adversos significaticos (NMDA
altamente expresso) = psicotrópicos e
amnésia. Tontura, fadiga, confusão e efeitos
psicomiméticos.
- Quetamina e dextromeorfano
Glicocorticoides
- Bloqueio da fosfolipase A2
- Inibe a cascata de inflamação
- Inibe a produção enzimática
- Diminuição dos agentes
sensibilizantes
- Muito pouco especifico para a analgesia
Agonistas adrenérgicos
- Estimulo de receptores α-adrenérgicos no
corno superior da medula
- Clonidina - aplicação limitada. Utilizada por
via sistêmica, epidural, intrapeciolares e
tópica.
- Dor aguda e crônica
- Sedação e hipotensão
- Mecanismo molecular pouco elucidado
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Agonistas dos
receptores 5HT1
- Triptana, rizatriptana, sumatriptana,
electriptana
- Reduzem tanto a ativação sensorial na
periferia quanto a transmissão nociceptiva no
núcleo trigeminal do tronco encefálico, onde
diminuem asensibilização central.
- Cefaleias e enxaquecas
- Inibem 5-HT1B, 5-HT1D
Miorrelaxantes
Grupo heterogêneo de fármacos que atuam gerando
diminuição do recrutamento de fibras musculares.
⚠Miorrelaxantes atuam na musculatura ou no
controle do recrutamento das fibras musculares,
visando o relaxamento. Utilizados para aliviar dores
musculares do tipo:
● Espasmos agudos (lombalgias e cervicalgias)
● Dores crônicas de caráter miofascial
● Fibromialgias
● Espasmos de origem central
⚠ Os relaxantes musculares atuam paralisando a
musculatura, inclusive as responsáveis pela
respiração, facilitando alguns procedimentos, como a
IOT.
Mecanismo de ação
● Cada fármaco tem um mecanismo de ação
diferente e nem todos foram elucidados ainda.
● Podem agir aumentando a estimulação de
neurônios GABAérgicos com ação na inibição
de impulsos, que facilitam o tônus muscular a
partir de áreas supraespinhais para os
neurônios motoresα eγ.
● Atuação em nível central = deprimem o
reflexo poli e monossináptico = afetam o
estiramento muscular.
● Ação analgésica : pode ocorrer devido à
inibição de prostaglandinas, redução da
liberação de substância P, glutamato e
aspartato medulares. A ação noradrenérgica
e serotoninérgica auxiliam no tratamento da
dor.
🚨Antes de prescrever ciclobenzaprina é
imprescindível saber se o acidente faz uso de outro
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fármaco que aumenta a serotonina, para previnir a
síndrome serotoninérgica (ex. Amitriptilina)
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