1 - Hematopoese Humana

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ANTONIO ROBERTO LUCENA DE ARAUJO
Biologia da Hematopoese Humana
Objetivos
❑ Definição de Hematopoese
❑ Célula-tronco hematopoética e hierarquia dos precursores
❑ Microambiente e regulação da hematopoese
❑ Eritropoese, mielopoese, linfopoese e trombopoese
❑ Funções das células do sangue
Biologia da Hematopoese 
Tratado de Hematologia
Autores: Marco Antonio Zago, Roberto Passetto Falcão 
e Ricardo Pasquini.
Editora Atheneu.
• Capítulos 01 a 07.
Biologia da Hematopoese 
Literatura recomendada
Definição: Processo de origem das células do sangue
Biologia da Hematopoese 
Tecido hematopoético: mais regenerativo de todos os tecidos → produção de 
1 trilhão (1012) células/dia
❑ Origem e manutenção de um pool de células 
comprometidas com uma linhagem 
hematológica (ST-HSC, Short Term 
Hematopooetic Stem Cell): células
precursoras
❑ Renovação de um pool de células 
indiferenciadas (LT-HSC, Long Term 
Hematopooetic Stem Cell)
❑ Proliferação e diferenciação das células 
precursoras em células maduras e funcionais
Hemácias
Megacariócitos
(plaquetas)
Neutrófilos
Monócitos
Linfócitos 
(B, T, NK)
Hematopoese: Definição
▪ Período embrionário: saco vitelino (até 4ª semana de 
vida intrauterina)
▪ 5ª a 8a semana → fígado e baço
▪ 12a semana: medula óssea > fígado e baço
▪ Nascimento: medula óssea de todos os ossos até 2-3o
ano de vida
▪ Substituição progressiva da medula óssea vermelha 
por tecido gorduroso
▪ Idade adulta: epífises de ossos longos, esterno, 
costelas, vértebras, crânio e pelve.
Biologia da Hematopoese 
PROCESSO HIERARQUIZADO
Locais da Hematopoese
100x 400x
osso
adipócitos
osso
Vaso sanguíneo
osso
❑ Hematopoese organizada a partir de uma hierarquia celular derivada de
um precursor comum (Maximow, 1909)
❑ Falência da medula óssea como consequência de radiação e
recuperação após injeção de células da medula óssea ou baço de
doadores não irradiados (Lorennz et al., 1951)
❑ Conceito de CTH multipotencial (Becker et al., 1963; Till and McCulloch,
1961)
Biologia da Hematopoese 
Descoberta de anticorpos contra antígenos de superfície
das células hematopoéticas e da purificação de células
por meio de citometria de fluxo
Modelo clássico
de hierarquia
da hematopoese
Célula-tronco hematopoética (CTH)
Baixa frequência: 1 em 106 ou menos 
de 0,1% das células CD34+ da medula 
óssea humana são transplantáveis
Alta plasticidade: capacidade de 
diferenciação em todos os tipos 
celulares do sangue.
Células-tronco 
hematopoéticas
Progenitores 
multipotentes
Progenitores 
oligopotentes
Células 
maduras
Autorenovação
Expansão
Diferenciação
Biologia da Hematopoese 
Divisão celular assimétrica: 
capacidade de se autorrenovar dar 
origem a células mais diferenciadas
Propriedades das células-tronco 
hematopoéticas
Biologia da Hematopoese 
Fatores de crescimento
❑ Fator de estimulação de colônias granulocítica (G-CSF)
❑ Eritropoetima (EPO)
❑ Trombopoetina (TPO)
CTH
Ligantes
Situação fisiológica
❑ Quantidades equimolares de 
fatores de crescimento
❑ Chances iguais de 
comprometimento com uma 
determinada linhagem 
Receptores
Célula-tronco hematopoética (CTH)
Biologia da Hematopoese 
G-CSF 
EPO TPO
CTH
Situação fisiológica
CTH
Manutenção 
do pool de 
CTH
Vantagem preferencial para a 
linhagem eritróide
↓
Aumento na produção de 
hamácias
EPO
Divisão assimétrica
Unidades formadoras de colônias 
(do inglês CFU, Colony-Forming
Units)
Células quiescentes 
(fase G0 do ciclo celular)
Célula-tronco hematopoética (CTH)
Biologia da Hematopoese 
CTH + células mesenquimais
❑ componente celular + matriz extracelular
❑ secreção de fatores solúveis
❑ Interações celulares
Adaptado de: Lev Silberstein and David Scadden. Hematopoietic microenvironment. 
In: Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
▪ Fibroblastos 
▪ Osteoblastos
▪ Osteoclastos
▪ Adipócitos
▪ Macrófagos
▪ Células endoteliais
▪ Hemácias
▪ Leucócitos
▪ Plaquetas
O microambiente da medula óssea
Adaptado de: Kenneth Kaushansky, M.D. Lineage-Specific 
Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med 2006;354:2034-45. 
Biologia da Hematopoese 
Regulação da 
hematopoese
Biologia da Hematopoese 
Adaptado de: Kenneth Kaushansky, M.D. 
Lineage-Specific Hematopoietic Growth 
Factors. N Engl J Med 2006;354:2034-45. 
Regulação da 
hematopoese
Biologia da Hematopoese 
❑ Na vida intra-uterina: saco vitelino, fígado, baço e medula óssea
❑ Na vida extra-uterina: exclusivamente na medula óssea
❑ CTH: conceito funcional
❑ Baixa frequência
❑ Alta plasticidade
❑ Divisão celular assimétrica
❑ Duas grandes linhagens: mielóide x linfoide
Hematopoese: RESUMO
ERITROPOESE
ANTONIO ROBERTO LUCENA DE ARAUJO
Biologia da Hematopoese 
❑ ERITROPOESE: Produção de 200 bilhões de hemácias/dia
❑ Eritropetina (EPO): principal fator de crescimento
❑ Produção renal (90%) → teor de O2 no sangue arterial
❑ Eritropoese pode ocorrer fora da medula óssea: 
i. Resposta a um estímulo proliferativo intenso (anemias hemolíticas)
ii. Proliferação neoplásica do tecido mieloide (doenças mieloproliferativas)
❑ Anemias hemolíticas: ↑ EPO → MO amarela (gordura) → MO ativa
❑ Estímulo persistente → tecido eritróide no baço e fígado (papel 
compensatório)
Eritropoese
CTH
Cultura
14 dias
Cultura
7 dias
Pro-eritroblasto Hemácia
Biologia da Hematopoese 
- EPO
- IL-3
- Ligante do c-Kit
Unidade formadora de 
crescimento rápido-eritróide
(BFU-E = Burst-Forming Unit-
Erythroid)
Unidade formadora de colônia-eritróide 
(CFU-E = Colony-Forming Unit-Erythroid)
CMP
(mielóide)
GMP
MEP
CFU-GM
BFU-E CFU-E
Precursores eritróides apresentam duas 
características:
1.↑ Capacidade proliferativa: cada pro-eritroblasto 
origina de 8 a 32 hemácias;
2.Intensa síntese de proteica → hemoglobina
Eritropoese
▪ Receptor de Eritropoetina (EpoR)
i. Precursores: BFU-E e CFU-E
ii. Máxima expressão: Proeritroblasto e Eritroblasto Basófilo
▪ Receptor de Transferrina (CD71)
i. Todas as células do organismo.
ii. Alta expressão nos precursores eritróides, sobretudo nos
Eritroblastos ortocromáticos
▪ Presença de Glicoforina A na membrana celular das hemácias
Biologia da Hematopoese 
CARACTERÍSTICAS FUNCIONAIS DOS PRECURSORES 
ERITRÓIDES (DOIS RECEPTORES)
Biologia da Hematopoese 
RNA
Hemoglobina
Adaptado de: Thalia Papayannopoulou and Anna Rita Migliaccio. Biologia da eritropoese.In: Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
No RETICULÓCITO:
▪ 10-20% síntese Hb
▪ 0,8 a 1,6% hemácias
▪  reticulócito → resposta 
compensatória da MO
Proeritroblasto Eritroblasto
basófilo
Eritroblasto 
policromático
Eritroblasto
ortocromático
Reticulócito Eritrócito
maduro
Compartimento de reprodução Compartimento de maturação
SangueMedula óssea
Maturação eritróide
Tamanho Núcleo Cromatina Composição
1. Diminuição do tamanho 
celular
2. Citoplasma vai do azul 
para salmão/rosa
3. Núcleo vai da cor 
púrpura-vermelho para 
azul escuro
Biologia da Hematopoese 
Morfologia dos eritrócitos
Biologia da Hematopoese 
120 dias
SangueMO
7-10 dias
Adaptado de: Costa, FF. Síndrome hemolítica. Fisiopatologia e Clínica. Em: Hematologia – Fundamentos e Prática, 2001. 
Ciclo vital das hemácias
Pró-eritroblasto Eritroblasto basófilo
• Núcleo: cromatina avermelhada,
homogenia, frouxa. Relação N/C 8:1
• Citoplasma: azul por causa da
concentração de organelas
• Núcleo: cromatina começa a
condensar. Relação N/C 6:1
• Citoplasma: mais azulado que
estágio anterior.
• Núcleo: condensação reduz
tamanho do núcleo. Relação N/C
4:1
• Citoplasma: evidente vermelho
associado com a produção de Hb.
Eritroblasto policromático
• Núcleo: completamente condensado.
Relação N/C 1:2
• Citoplasma: reflete a produção quase
completamente de Hb. Perde núcleo
num processo ativo de extrusão.
Eritroblasto ortocromático
• Restos de material reticular
que não apresentam afinidade
por corante comum(coloração
panótica).
Hemácias policromáticas
• Restos de material reticular que
não apresentam afinidade por
corante comum (coloração vital)
Reticulócito
GRANULOPOESE, LINFOPOESE, 
MONOCITOPOESE E TROMBOPOESE
ANTONIO ROBERTO LUCENA DE ARAUJO
Biologia da Hematopoese 
❑ LEUCÓCITOS: Grupo heterogêneo de células
❑ FUNÇÃO: Defesa do organismo (sistema imunológico)
i. Leucócitos monocucleares (monócitos e linfócitos)
ii. Leucócitos polimorfonucleares ou granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos)
❑ ORIGEM: Precursor hematopoético comum → resposta específica a 
diferentes fatores de crescimento
❑ Granulócitos: resposta imune inata (fagócitos)
❑ Monócitos: fagócito e célula apresentadora de antígeno
❑ Linfócitos: resposta imune adaptativa
i. Resposta celular: linfócitos T (CD4/CD8)
ii. Reposta humoral: linfócitos B
LEUCÓCITOS
Biologia da Hematopoese 
❑ Neutrófilos, eosinófilos, basófilos
❑ Diferenciação na medula óssea: 7-14 dias
❑ Principais fatores de crescimento: G-CSF e GM-CSF
❑ Células maduras circulam no sangue por 3 a 12 horas e
migram para os tecidos (destino final!)
❑ Função: fagocitose e destruição de agentes patogênicos
Granulócitos
Biologia da Hematopoese 
Neutrófilo BasófiloEosinófilo
Fato interessante: Origem dos nomes dos granulócitos!
1. Álcool (metanol): fixar as células
2. Eosina (laranja): corante ácido → elementos básicos da célula
3. Azul de metileno (azul): corante básico → elementos ácidos da célula
Granulócitos
Mieloblasto Promielócito Mielócito Metamielócito
Neutrófilo
bastonete
Neutrófilo
segmentado
Proliferação ++ +++ +/- - - -
Percentual na MO 1 a 2% 2 a 4% 8 a 16% 10 a 25% 10 a 15% 6 a 12%
Grânulos
Primários +++ ++
Secundários + + ++ +++ +++
Terciários +++ ++
Biologia da Hematopoese 
Grânulos Primários Secundários Terciários
Propriedades Peroxidase positivos Peroxidase negativos Peroxidase negativos
Proteínas
Lisozima
Mieloperoxidase
Defensinas
Lisozima
Lactoferrina
Gelatinase
Lisozima
Gelatinase
Granulopoese
Biologia da Hematopoese 
❑ É o leucócito mais abundante no sangue periférico de adultos
❑ ORIGEM: medula óssea → células progenitoras multipotenciais
❑ FATORES DE CRESCIMENTO: G-CSF e GM-CSF
❑ Meia-vida: 6 a 10 horas
❑ Células altamente especializadas na fagocitose e destruição
intracelular de bactérias
❑ Grânulos → ação microbicida
OBS: Ao contrário do monócito/macrófago, o neutrófilo não reside
nos tecidos saudáveis, migrando para locais de danos teciduais;
sendo os tecidos o local de consumo.
NEUTRÓFILOS: dinâmica e função
❑ Medula óssea apresenta uma reserva de neutrófilos de 10 a 15 vezes 
maior do que no sangue periférico
❑ Distribuição dos 
neutrófilos no sangue:
i. Neutrófilos marginais 
(50%) 
ii. Neutrófilos circulantes 
(50%)
❑ DIAPEDESE →
Biologia da Hematopoese 
NEUTRÓFILOS: dinâmica e função
Biologia da Hematopoese 
❑ ORIGEM: medula óssea (3 a 5% dos leucócitos em circulação)
❑ São atraídos para tecidos onde há invasão por parasitas ou sítios
de reações alérgicas
❑ FUNÇÕES: atividade pro inflamatória e citotóxica
i. Reações alérgicas, parasitárias e neoplásicas
ii. Remoção de fibrina formada durante a inflamação
❑ Três citocinas têm um papel central na diferenciação dos
eosinófilos
i. IL-3
ii. IL-5 → estimula a produção e liberação de eosinófilos na circulação
iii. Fator estimulador de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)
EOSINÓFILOS
Biologia da Hematopoese 
❑ ORIGEM: medula óssea (~1% dos leucócitos em circulação)
❑ Os grandes grânulos são ricos em histamina, serotonina, sulfato de
condroitina e leucotrienos
❑ Principal fonte de histamina em circulação!
❑ A histamina → potente agente quimiotático para os eosinófilos
BASÓFILOS
Biologia da Hematopoese 
Promonócito Monócito Macrófago
(células ativas)
Histiócito
(células inativas)
Medula óssea Sangue Tecidos
2-3 dias 9 horas meses - anos
Monoblasto Adaptado de: Arati Khanna-Gupta and Nancy Berliner. Granulocytopiesis and 
Monocytopoiesis In: Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
▪ Células de Langerhans (epiderme)
▪ Células de Küpffer (fígado)
▪ Osteoclastos (osso)
Esterase
Não específica
Monocitopoese
❑ Origem e maturação: medula óssea
❑ Formas imaturas: monoblastos, promonócitos
❑ MO → sangue periférico (9h) → tecidos (meses/anos)
❑ Sobrevivem por alguns anos como macrófagos tissulares
❑ FUNÇÕES:
i. Remover e processar células senescentes e restos teciduais
ii. Destruir parasitas intracelulares e células tumorais
iii. Participar das reações de imunidade humoral e celular (APC, Antigen Presenting Cells)
iv. Sintetizar e secretar alguns fatores de crescimento (IL-1, TNF, Interferon, fatores de
estimulação de colônias)
Biologia da Hematopoese 
Cinética e função dos monócitos
Biologia da Hematopoese 
Órgãos linfóides 
primáriosMedula óssea
Linfonodos
Baço
Tecido linfóide das mucosas
Timo
Órgãos linfóides 
secundários
Os órgãos linfoides primários são os 
tecidos onde os linfócitos expressam, pela 
primeira vez, os receptores antigênicos e 
adquirem a maturidade fenotípica e 
funcional
Os órgãos linfoides 
secundários são os locais 
onde ocorrem as respostas 
imunes aos antígenos
Linfopoese
Biologia da Hematopoese 
Linfócitos T Linfócitos B
Linfócitos NK
(linfócito grande granular)
Pró-linfócitoLinfoblasto
Linfopoese
Biologia da Hematopoese 
i. Todos os 
linfócitos se 
originam na MO 
a partir de uma 
célula primordial 
hematopoética 
multipotente
ii. Linfócitos T 
completam seu 
processo de 
maturação no 
timo
iii. Linfócitos B e 
NK amadurecem 
na MO
MATURAÇÃO DOS LINFÓCITOS
Biologia da Hematopoese 
❑ 65 a 80% dos linfócitos circulantes
❑ Origem: medula óssea → timo
❑ Linfócitos T (CD8 ou citotóxicos) ou (CD4 ou auxiliares)
❑ Principais fatores de crescimento: IL-2, IFN-γ e IL-3
❑ Função: resposta imunológica adaptativa
Desenvolvimento dos linfócitos T
Biologia da Hematopoese 
Timo
TCR-αβ (95%)TCR-γδ (5%)
CD3
CD3
Adaptado de: Shannon A. Carty, 
Matthew J. Riese, and Gary A. Koretzky. 
T-cell immunity. In: Hoffman: Hematology: 
Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
Desenvolvimento dos linfócitos T
Biologia da Hematopoese 
❑ Linfócitos B: 5 a 15% dos linfócitos circulantes
❑ Origem e maturação: medula óssea
❑ Receptores: Imunoglobulinas
❑ Principais fatores de crescimento: IL-6 e IL-7
❑ Função: resposta imunológica adaptativa mediada pela produção
de anticorpos (resposta humoral)
Desenvolvimento dos linfócitos B
Biologia da Hematopoese 
Adaptado de: Kenneth Dorshkind and David J. Rawlings. B-cell development. In: Hoffman: 
Hematology: Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
MEDULA ÓSSEA BAÇO
Desenvolvimento dos linfócitos B
Adaptado de: Kenneth C. Anderson and Ruben D. Carrasco. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2011 
PM06CH 11-Carrasco ARI 6 December 2010 9:39
Long-lived plasma
cells (PCs): post–
germinal center (GC)
PCs that undergo
immunoglobulin
heavy-
chain–switch
recombination and
home to the bone
marrow, where they
reside as terminally
differentiated,
nonproliferating cells
M ULT IPLE M YELOM A IS A
T UM OR OF LON G-LIVED
PLASM A CELLS T H AT H OM E
T O T H E BON E M ARROW
B cell development culminateswith theproduc-
tion of plasmacells(PCs), which are terminally
differentiated, nondividing cells whose func-
tion isto secreteantigen-specific antibodies(1).
After T cell–independent antigenic exposure
and in combination with other signals, näıve
B cells in the splenic marginal zone and circu-
lating mature follicular B cells undergo prolif-
eration and differentiation into low-affinity im-
munoglobulin M–secreting PCs. PCs formed
in thisearly extrafollicular responsedo not have
somatically mutated immunoglobulin genes
Follicular B cell
Plasma cell
Apoptosis
IgM
Proliferation
and hypermutation
Antigen 
selection
and class-switch
recombination
Long-lived plasma cell
in the bone marrow
IgG, IgA,or IgE
GC
Apoptosis Apoptosis
Memory B cell
CD138– CD45+ CD38– 
CD20+ CD22+ CD19+ 
CD27+
Plasma cell
CD138+ CD45– CD38+ 
CD20– CD22– CD19– 
CD27–
Figure 1
Formation of long-lived plasma cells and the origin of multiple myeloma (MM) cells. After their initial encounter with antigen, näıve
follicular B cells differentiate into short-lived plasma cells, undergoing apoptosis in situ. Some activated follicular B cells form a
germinal center (GC), where they undergo somatic hypermutation, antigen selection, and immunoglobulin (Ig) heavy-chain-switch
recombination. Post-GC plasma cellsprogress through a memory B cell stage in the primary response or develop directly from GC B
cells. Plasma cells that arise from a GC reaction become long lived if they find survival niches, which are located mainly in the bone
marrow. T he immunoglobulin gene sequences in MM plasma cellsare somatically hypermutated and remain constant throughout the
clinical course, suggesting that the disease arises from a post-GC B cell. Recent studies indicate that MM cancer stem cells lack
CD138 and express the memory B cell markersCD19 and CD27. Adapted from Reference 1.
and are short lived, undergoing apoptosis in
situ. Subsequently, antigen andantigen-specific
T helper cells cause näıve follicular B cells
to undergo proliferation, multiple rounds of
somatic hypermutation of immunoglobulin H
(IgH ) and immunoglobulin L (IgL) V(D)J se-
quences, affinity maturation, and class-switch
recombination of immunoglobulin in a ger-
minal center (GC) reaction (Figure 1) (1, 2).
T his reaction ultimately produces memory B
cellsand terminally differentiated, nonprolifer-
ating, long-lived PCs that secrete high-affinity
antibody with predominantly switched isotype
(3). T hese PCs typically home to the bone
marrow (BM), where they receive survival sig-
nals such as interleukin (IL )-6 from stromal
cells (SCs), and live for many months to years
250 Anderson·Carrasco
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Biologia da Hematopoese 
Desenvolvimento dos plasmócitos
Biologia da Hematopoese 
❑ Minoria dos linfócitos circulantes (morfologia de LGL)
❑ Origem: precursor linfóide da medula óssea
❑ Principal fator de crescimento: IL-15
❑ Diferenciação provável no timo (expressão CD2, CD7, CD8)
❑ Imunofenótipo: CD3-, TCR-, CD16, CD56 e CD57+
❑ Função: citotoxicidade natural independente da exposição
antigênica (células tumorais)
Desenvolvimento dos linfócitos NK
Biologia da Hematopoese 
❑ Megacariócitos: células poliplóides grandes predominantes na medula óssea
❑ 0,1% das células nucleadas da medula óssea
❑ Principais fatores de crescimento: IL-3, IL-6, TPO (produzida nos hepatócitos)
❑ Função: liberação de plaquetas (extensões citoplasmáticas - pseudópodes ou
protoplaquetas)
megacarioblasto promegacariócito Megacariócito
Adaptado de: Alan B. Cantor. Trombocytopoiesis. In: Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
Trombocitopoese
Biologia da Hematopoese 
• O megacariócito amadurece por 
replicação endomitótica 
sincrônizada
• Aumentando o volume do 
citoplasma e o número de lobos 
nucleares em múltiplos de dois;
• Plaquetas: fragmentação do 
citoplasma do megacariócito, 
originando-se 1.000-
5.000/megacariócito.
Trombocitopoese
Megacarioblasto Pró-megacariócito
Megacarioblasto
Megacariócito Megacariócito
Biologia da Hematopoese 
Trombocitopoese
Biologia da Hematopoese 
Adaptado de: Alan B. Cantor. 
Trombocytopoiesis. In: Hoffman: 
Hematology: 
Basic Principles and Practice, 6th ed. 2012 
CFC-Mk
-HPP
BFU-Mk CFU-Mk PMkB PMkB PMkB Estágio I Estágio II Estágio III/IV Plaquetas
Megacariócitos em 
fase proliferative
(2N-4N)
Megacariócitos imaturos
(4N-8N)
Megacariócitos maduros
(8N-128N)
IL-3
TPO
IL-6, IL-11, c-Kit
Trombocitopoese
Biologia da Hematopoese 
Adaptado de: Alan B. 
Cantor. 
Trombocytopoiesis. In: 
Hoffman: Hematology: 
Basic Principles and 
Practice, 6th ed. 2012 
Função das plaquetas
Adaptado de: Rego, EM. Hematopoese. Regulação e microambiente. 
Em: Hematologia – Fundamentos e Prática, 2001. 
Obrigado