RESUMO DO PROBLEMA 4

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RESUMO DO PROBLEMA 4 
 
CAUSAS DA HIPERSENSIBILIDADE: 
• Autoimunidade: reações contra antígenos próprios 
• Reações contra microrganismos: As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença 
se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes. 
• Reações contra antígenos ambientais. 
 
CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE: 
• TIPO I: A hipersensibilidade imediata, causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais, é o 
tipo mais prevalente de hipersensibilidade. É comumente chamada de alergia ou atopia, é o exemplo de 
doença resultante da ativação de células TH2 produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, que estimulam a produção de 
anticorpos IgE e a inflamação. 
• TIPO II: Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema 
complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. Alguns desses 
anticorpos são específicos para antígenos de determinadas células ou da matriz extracelular e são 
encontrados ligados a essas células ou tecidos ou como anticorpos livres na circulação; as doenças induzidas 
por esses anticorpos são chamadas de hipersensibilidade do tipo II. 
• TIPO III: Outros anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação - de modo que os complexos são 
subsequentemente depositados nos tecidos, particularmente nas paredes dos vasos sanguíneos - e causar 
lesões. As doenças decorrentes de imunocomplexos também são chamadas de hipersensibilidade do tipo III. 
• TIPO IV: Mediada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo. Elas são 
causadas principalmente pela ativação de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que 
promovem a inflamação e ativam os leucócitos, especialmente neutrófilos e macrófagos. As células T 
auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem a inflamação. 
Os CTLs contribuem para a lesão de tecidos em determinadas doenças. 
 
TIPO I 
Esta reação é chamada de hipersensibilidade imediata, porque ela começa rapidamente, poucos minutos após o 
desafio antigênico. Após a resposta imediata, ocorre o desenvolvimento mais lento do componente inflamatório 
chamado de reação de fase tardia, caracterizado pela acumulação de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos. Os 
antígenos que provocam hipersensibilidade imediata são chamados de alérgenos. A maioria deles são proteínas 
comuns do ambiente, produtos de origem animal e produtos químicos que podem modificar proteínas próprias. A 
marca de doenças alérgicas é a produção do anticorpo IgE, que é dependente da ativação doas células T auxiliares 
produtoras de IL-4. A sequência típica de eventos na hipersensibilidade imediata consiste na exposição a um 
antígeno, ativação dos linfócitos (células TH2, células T foliculares auxiliares [TFH] produtoras de IL-4 e células B) 
específicos para o antígeno, produção do anticorpo IgE, ligação do anticorpo aos receptores Fc de mastócitos e 
ativação de mastócitos através da reexposição ao antígeno, resultando na liberação de mediadores a partir de 
mastócitos e a subsequente reação patológica. A ligação de IgE a mastócitos é também chamada de sensibilização, 
porque os mastócitos revestidos por IgE estão prontos para serem ativados no encontro com o antígeno. 
• Muitos dos primeiros acontecimentos e características patológicas da reação alérgica são desencadeados 
por citocinas TH2, que podem ser produzidas por células TFH nos órgãos linfoides e por células TH2 clássicas 
nos tecidos. Isso contrasta com a reação de hipersensibilidade tardia, que é em grande parte uma reação 
imunológica mediada por TH1. 
• As reações alérgicas se manifestam de formas diferentes, dependendo dos tecidos afetados, incluindo 
erupções cutâneas na pele, congestão nasal, constrição brônquica, dor abdominal, diarreia e choque 
sistêmico. Na forma sistêmica mais extrema, chamada de anafilaxia, os mediadores derivados de mastócitos 
podem restringir as vias aéreas para o ponto de asfixia e produzir colapso cardiovascular, levando à morte. 
• O desenvolvimento de alergias é o resultado das complexas e mal compreendidas interações gene-
ambiente. Existe uma predisposição genética para o desenvolvimento das alergias e parentes de pessoas 
alérgicas são mais propensos a também possuírem alergias do que indivíduos não relacionados, mesmo 
quando eles não compartilham ambientes. 
 
PRODUÇÃO DE IgE: Os indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais, 
enquanto os indivíduos normais produzem apenas pequenas quantidades de IgE. A quantidade de IgE sintetizada 
depende da propensão de um indivíduo a gerar células T auxiliares específicas de alérgenos que produzem IL-4 e IL-
13, porque estas citocinas estimulam a mudança da classe dos anticorpos de células B para IgE. O anticorpo IgE é 
responsável pela sensibilização dos mastócitos e fornece o reconhecimento de antígenos para as reações de 
hipersensibilidade imediata. A IgE é o isotipo de anticorpo que possui a cadeia pesada. Ele se liga aos receptores de 
Fc específicos em mastócitos e ativa estas células. 
• NATUREZA DOS ALÉRGENOS: Os antígenos que provocam reações de hipersensibilidade imediata 
(alérgenos) são proteínas ou produtos químicos ligados às proteínas. Os alérgenos típicos incluem proteínas 
no pólen, ácaros domésticos, pelos de animais, alimentos e produtos químicos como o antibiótico 
penicilina. Duas características importantes dos alérgenos são que os indivíduos são expostos a eles 
repetidamente e, ao contrário dos microrganismos, eles não estimulam as respostas imunológicas inatas 
pelos macrófagos e células dendríticas indutoras de citocinas. Algumas características são típicas de 
alérgenos muito comuns: baixo a médio peso molecular, a estabilidade, a glicosilação e a alta solubilidade 
em fluidos corporais. Algumas substâncias não proteicas, como o antibiótico penicilina, podem induzir 
fortes respostas de IgE. Estes fármacos reagem quimicamente com os resíduos de aminoácidos em 
proteínas próprias para formar conjugados hapteno-carreador, que induzem as respostas alérgicas. 
 ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS T AUXILIARES PRODUTORAS DE IL-4: Nas doenças alérgicas, as células TFH são necessárias 
para a diferenciação de células B produtoras de IgE e as células TH2 desempenham um papel central na reação 
inflamatória em tecidos. As células dendríticas nos epitélios através dos quais os alérgenos penetram, capturam os 
antígenos e os apresenta para as células T CD4+ imaturas. As células T diferenciam-se em seguida em células TH2 ou 
em células T foliculares auxiliares (THF) que secretam citocinas TH2. Além disso, a timo linfopoietina estromal, uma 
citocina secretada por células epiteliais na pele, intestino e pulmões, aumenta a capacidade das células dendríticas 
dos tecidos linfoides e células inatas para promover a diferenciação de TH2. As células TH2 diferenciadas migram 
para locais teciduais de exposição aos alérgenos, onde elas contribuem para a fase efetora inflamatória das reações 
alérgicas. As células TFH permanecem nos órgãos linfoides, onde auxiliam as células B. 
ATIVAÇÃO DAS CÉLULAS B E A TROCA PARA IgE: As células B específicas para os alérgenos são ativados pelas células 
TFH nos órgãos linfoides. Em resposta ao ligante de CD40 e às citocinas, principalmente IL-4, produzidos por estas 
células T auxiliares, as células B são submetidas a mudança da cadeia pesada do isotipo e produzem IgE. Esta IgE 
produzida por plasmoblácitos e plasmócitos entra na circulação e se liga a receptores Fc nos mastócitos do tecido, de 
modo que estas células são sensibilizadas e preparadas para reagir a um encontro subsequente com o alérgeno. 
PAPEL DAS CÉLULAS TH2 E LINFÓIDES INATAS NA ALERGIA: A IL-4 secretada por células TH2 induz a expressão do 
VCAM-1 endotelial que promove o recrutamento de eosinófilos e de células TH2 adicionais em tecidos. A IL-5 ativa 
os eosinófilos. A IL-13 estimulaas células epiteliais (ex: vias respiratórias) para secretar quantidades crescentes de 
muco e uma produção excessiva de muco também é característica comum dessas reações. Pacientes atópicos 
produzem mais IL-4 por célula do que indivíduos normais. 
PROPRIEDADES DOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS: Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na 
circulação. Os progenitores migram para os tecidos periféricos como células imaturas e sofrem diferenciação, em 
resposta aos sinais bioquímicos do local, incluindo o fator de células-tronco liberado por células do tecido, que se 
ligam ao receptor c-Kit nos progenitores dos mastócitos. Os mastócitos maduros são encontrados em todo o corpo, 
principalmente perto dos vasos sanguíneos e nervos, sob os epitélios e nos órgãos linfoides. Os mastócitos da 
mucosa possuem sulfato de condroitina e triptase abundante e pouca histamina nos seus grânulos, e encontram-se 
na mucosa intestinal e espaços alveolares do pulmão. Os mastócitos teciduais têm heparina abundante e proteases 
neutras nos seus grânulos, produzem grandes quantidades de histamina, e encontram-se na pele e na submucosa 
intestinal. Os mastócitos das mucosas requerem células T para o seu desenvolvimento, já os mastócitos do tecido 
conjuntivo não. 
LIGAÇÃO DO IgE AOS MATÓCITOS E BASÓFILOS: Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de Fc de alta 
afinidade específico para cadeias pesadas, denominado de FcRI, que se liga à IgE. A IgE funciona como um receptor 
de antígeno na superfície de mastócitos e basófilos, esta função é conseguida através da ligação de IgE à FcRI nestas 
células. Cada molécula de FcRI é composta por uma cadeia α que se liga a região Fc da IgE e uma cadeia β e duas 
cadeias  que são responsáveis pela sinalização. A porção extracelular aminoterminal da cadeia α inclui dois 
domínios semelhantes a Ig que formam o local de ligação para IgE. A cadeia β do FcRI contém um único 
imunorreceptor baseado em um motivo tirosina de ativação (ITAM) no domínio citoplasmático do terminal carboxila. 
Os dois polipeptídios  idênticos da cadeia estão ligados por uma ligação dissulfeto e são homólogos à cadeia  do 
complexo receptor de antígenos da célula T. A porção citoplasmática de cada cadeia  contém um ITAM. A 
fosforilação da tirosina dos ITAMs das cadeias β e  inicia a cascata de sinalização a partir do receptor que é 
necessária para a ativação dos mastócitos. 
ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS: Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de moléculas do FcRI, que ocorre 
por meio da ligação de antígenos multivalentes para as moléculas de IgE que estão ligadas aos receptores Fc. A 
exposição ao antígeno irá cruzar moléculas de IgE suficientes para desencadear a ativação dos mastócitos. A 
tirosinoquinase Lyn está constitutivamente associada à cauda citoplasmática da cadeia β do FcRI. Na ligação 
cruzada de moléculas FcRI pelo antígeno, Lyn tirosinoquinase fosforila os ITAMs nos domínios citoplasmáticos das 
cadeias β e γ de FcRI. A Syk tirosinoquinase é então recrutada para os ITAMs da cadeia γ, torna-se ativada e 
fosforila e ativa outras proteínas da cascata de sinalização. O ligante para a ativação das células T (LAT) é uma das 
proteínas adaptadoras necessárias para a ativação dos mastócitos, e uma das enzimas recrutadas para LAT é a 
fosfolipase C (PLC). Uma vez ligada ao LAT, a PLC é fosforilada e catalisa então a quebra do fosfatidilinositol 
bisfosfato para produzir inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 causa uma elevação dos níveis 
citoplasmáticos de cálcio e o DAG ativa a proteína quinase C (PKC). 
 
Estes eventos de sinalização levam a três principais respostas: 
• Degranulação. A PKC ativada fosforila o componente miosina de cadeia leve dos complexos de actina-
miosina abaixo da membrana plasmática, que conduz para a desmontagem do complexo. Isto permite que 
os grânulos citoplasmáticos entrem em contato com a membrana plasmática. A membrana granular do 
mastócito, então se funde com a membrana plasmática, um processo que é mediado pelos membros da 
família das proteínas SNARE. A formação dos complexos SNARE é regulada por várias moléculas acessórias, 
incluindo as Rab 3 guanosina trifosfatases e quinases associadas e as Rab fosfatases. Nos mastócitos em 
repouso, essas moléculas regulatórias inibem a fusão da membrana dos grânulos dos mastócitos com a 
membrana plasmática. Na ligação cruzada do FcRI, o aumento na concentração citoplasmática de cálcio e a 
ativação de PKC bloqueiam as funções reguladoras das moléculas acessórias. Após a fusão da membrana, o 
conteúdo dos grânulos dos mastócitos é liberado para o meio extracelular. 
• Produção de mediadores lipídicos. A síntese de mediadores lipídicos é controlada pela enzima fosfolipase 
A2 citossólica (PLA2). Esta enzima é ativada por dois sinais: elevação de cálcio citoplasmático e fosforilação 
catalisada por uma proteína ativada por mitógeno (MAP) quinase, tais como a quinase ativada por receptor 
extracelular (ERK). A ERK é ativada como consequência de uma cascata de quinases iniciada através das 
ITAMs do receptor. Uma vez ativada, a PLA2 hidrolisa os fosfolípidos da membrana para liberar substratos 
que são convertidos mais tarde por cascatas de enzimas para os mediadores finais. O principal substrato é o 
ácido araquidônico, que será convertido em diferentes mediadores. 
• Produção de citocinas. A secreção de citocinas por mastócitos ativados é uma consequência da a 
transcrição de genes de citocinas recém-induzida. O recrutamento e ativação de várias moléculas 
adaptadoras e quinases em resposta a ligação cruzada do FcRI levam à translocação nuclear do fator 
nuclear de células T ativadas (NFAT) e do fator nuclear kB (NF-kB), bem como a ativação da proteína de 
ativação 1 (AP-1) por proteínas quinases. Estes fatores de transcrição estimulam a expressão de diversas 
citocinas (IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, e TNF), mas não da IL-2. A ativação de mastócitos através da via do FcRI é 
regulada por vários receptores inibitórios, que contêm um imunorreceptor inibitório baseado em um 
motivo tirosina (ITIM). Tal receptor inibitório é FcγRIIB, que se agrega com FcRI durante a ativação de 
mastócitos. O ITIM de FcγRIIB é fosforilado por Lyn, e isso leva ao recrutamento da fosfatase chamada SH2 
inositol e a inibição da sinalização de FcRI. Os mastócitos podem ser ativados por uma variedade de 
substâncias biológicas independente da ligação cruzada de Fc RI, incluindo compostos polibásicos, 
peptídios, quimiocinas e anafilatoxinas derivadas do complemento (C3a, C4a, C5a). As anafilatoxinas 
derivadas do complemento, especialmente C5a, ligam-se a receptores específicos nos mastócitos e 
estimulam a degranulação. Ativação de mastócitos não é um fenômeno de tudo ou nada e diferentes tipos 
ou níveis de estímulos podem provocar respostas parciais, com a produção de alguns mediadores, mas não 
de outros. 
MEDIADORES DERIVADOS DOS MASTÓCITOS: As funções efetoras dos mastócitos são mediadas por moléculas 
solúveis liberadas das células ativadas. Esses mediadores podem ser divididos em mediadores pré-formados, os 
quais incluem aminas biogênicas e macromoléculas de grânulos, e os mediadores recém-sintetizados que incluem 
citocinas e mediadores lipídicos. 
• AMINAS: Muitos dos efeitos biológicos da ativação dos mastócitos são mediados por aminas biogênicas que 
são liberadas dos grânulos citoplasmáticos e agem sobre os vasos sanguíneos e o músculo liso. As aminas 
biogênicas (aminas vasoativas), são compostos de baixo peso molecular, que contêm um grupamento 
amina. Nos mastócitos humanos, o principal mediador dessa classe é a histamina. A histamina atua através 
da ligação a receptores de células-alvo e diferentes tipos de células expressam as classes distintas de 
receptores de histamina que podem ser distinguidos pela sua sensibilidade a inibidores farmacológicos 
diferentes. As ações da histamina são de curta duração, pois a histamina é rapidamente removida domeio 
extracelular através de sistemas de transporte específicos para aminas. Na ligação a receptores celulares, a 
histamina inicia os eventos intracelulares, tais como a quebra do fosfatidilinositol ao IP3 e DAG. A ligação da 
histamina ao endotélio causa a contração das células endoteliais, levando ao aumento de espaços 
interendoteliais, aumento da permeabilidade vascular, e vazamento de plasma para os tecidos. A histamina 
também estimula as células endoteliais para sintetizarem relaxantes do músculo liso vascular, tais como a 
prostaciclina (PGI2) e o óxido nítrico, que causam vasodilatação. Essas ações da histamina produzem a 
resposta de pápula e halo eritematoso da hipersensibilidade imediata. A histamina também causa a 
contração do músculo liso intestinal e bronquial. Deste modo, contribui para o aumento da peristalse e do 
broncoespasmo associado a alérgenos ingeridos e inalados, respectivamente. No entanto, em algumas 
doenças alérgicas, especialmente, na asma, os anti-histamínicos não são eficazes na supressão da reação. 
Além disso, a broncoconstrição na asma é mais prolongada do que os efeitos da histamina, o que sugere 
que outros mediadores derivados dos mastócitos estão envolvidos. 
• ENZIMAS E PROTEOGLICANOS DOS GRÂNULOS: As proteases neutras de serina, incluindo a triptase e 
quimase, são os constituintes de proteína mais abundantes dos grânulos de secreção dos mastócitos e 
contribuem para o dano tecidual nas reações de hipersensibilidade imediata. As funções destas enzimas in 
vivo não são conhecidas; no entanto, atividades demonstradas in vitro sugerem efeitos biológicos 
importantes. EX: a triptase cliva o fibrinogênio e ativa a colagenase, provocando, assim, danos no tecido, 
enquanto a quimase pode converter a angiotensina I em angiotensina II, degradar as membranas basais 
epidérmicas e estimular a secreção de muco. Outras enzimas encontradas no interior de grânulos de 
mastócitos incluem a carboxipeptidase A e a catepsina G. Os proteoglicanos, incluindo a heparina e o 
sulfato de condroitina, também são importantes constituintes tanto dos grânulos dos mastócitos quanto 
dos basófilos. 
• MEDIADORES LIPÍDICOS: O mais importante destes mediadores são os derivados do ácido araquidônico. O 
principal mediador derivado do ácido araquidônico pela via da ciclo-oxigenase é a prostaglandina D2 
(PGD2). A PGD2 liberada se liga aos receptores de células do músculo liso e atua como um vasodilatador e 
um broncoconstritor, também promove a quimiotaxia dos neutrófilos e sua acumulação nos locais 
inflamatórios. A síntese da PGD2 pode ser evitada através dos inibidores da ciclo-oxigenase, tais como a 
aspirina e outros agentes anti-inflamatórios não esteroidais. Os principais mediadores derivados do ácido 
araquidônico produzidos pela via da lipoxigenase são os leucotrienos. Especialmente o LTC4 e os seus 
produtos de degradação, o LTD4 e o LTE4. O LTC4 é produzido pelos mastócitos e basófilos das mucosas. Os 
leucotrienos derivados de mastócitos levam a uma broncoconstrição prolongada. Coletivamente, LTC4, 
LTD4 e LTE4 constituem o que já foi chamado de substância de anafilaxia de reação lenta (SRS-A) e são 
mediadores importantes da broncoconstrição asmática. Um terceiro tipo de mediador lipídico produzido 
pelos mastócitos é o fator de ativação plaquetária (PAF). O PAF tem ações broncoconstritoras diretas. Ele 
também provoca a retração das células endoteliais e pode relaxar o músculo liso vascular. No entanto, o 
PAF é hidrofóbico e é rapidamente destruído por uma enzima plasmática chamada PAF hidrolase, o que 
limita suas ações biológicas. 
• CITOCINAS: Os mastócitos produzem muitas citocinas diferentes, que contribuem para a reação de fase 
tardia. Essas citocinas incluem o TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4, e vários fatores estimulantes de 
colônia, tais como a IL-3 e o fator estimulante de colônia de granulócitos-monócitos (GM-CSF). O TNF ativa a 
expressão endotelial das moléculas de adesão e em conjunto com as quimiocinas contribui para a infiltração 
de neutrófilos e monócitos. 
EOSINÓFILOS: Os eosinófilos são granulócitos derivados da medula óssea abundantes nos infiltrados inflamatórios 
das reações de fase tardia e estão envolvidos em muitos dos processos patológicos em doenças alérgicas. A IL-5 é 
uma potente citocina de ativação de eosinófilos que aumenta a capacidade dos eosinófilos para liberar o conteúdo 
do grânulo, ela também amplifica a maturação dos eosinófilos a partir de precursores da medula óssea e na ausência 
desta citocina, há uma deficiência na quantidade e nas funções dos eosinófilos. Os eosinófilos são recrutados para os 
locais de reação de fase tardia, bem como para os locais de infecção por helmintos, e seu recrutamento é mediado 
por uma combinação de interações entre moléculas de adesão e quimiocinas. Os eosinófilos se ligam às células 
endoteliais que expressam E-selectina e VCAM-1. O recrutamento de eosinófilos e a infiltração nos tecidos 
dependem da quimiocina eotaxina (CCL11), que é produzida pelas células epiteliais nos locais de reações alérgicas e 
liga-se ao receptor de quimiocina CCR3, que é expresso constitutivamente por eosinófilos. Além disso, o produto C5a 
do complemento e os mediadores lipídicos PAF e LTB4 também funcionam como quimioatratores para os 
eosinófilos. O conteúdo dos grânulos dos eosinófilos inclui hidrolases lisossomais encontradas em outros 
granulócitos, bem como proteínas específicas que são particularmente tóxicas para os organismos helmintos, 
incluindo a proteína básica principal e proteína catiônica eosinofílica. 
REAÇÕES: 
• IMEDIATA: Quando um indivíduo que encontrou um alérgeno previamente e produziu o anticorpo IgE é 
desafiado por uma injeção intradérmica do mesmo antígeno, o local da injeção torna-se vermelho pela 
dilatação local dos vasos sanguíneos cheios de células vermelhas do sangue. O local em seguida 
rapidamente incha como resultado do vazamento do plasma das vênulas. Este inchaço suave é chamado de 
pápula e pode envolver uma área de vários centímetros de diâmetro de pele. Posteriormente, os vasos 
sanguíneos nas margens da pápula se dilatam e se tornam cheios de células vermelhas do sangue e 
produzem uma borda vermelha característica chamada de halo eritematoso. A reação completa da pápula e 
do halo eritematoso podem aparecer dentro de 5 a 10 minutos após a administração do antígeno e 
geralmente desaparece em menos de 1 hora. A reação da pápula e do halo eritematoso é dependente de 
IgE e de mastócitos. O exame histológico mostra que os mastócitos na área da pápula e do halo eritematoso 
liberaram mediadores pré-formados. A histamina liga-se a receptores de histamina nas células endoteliais 
venulares; as células endoteliais sintetizam e liberam PGI2, óxido nítrico e o PAF; e estes mediadores 
causam vasodilatação e vazamento vascular. Os mastócitos da pele parecem produzir apenas pequenas 
quantidades de mediadores de longa ação, tais como os leucotrienos, assim a resposta da pápula e do halo 
eritematoso desaparece rapidamente 
• TARDIA: a ativação dos mastócitos promove o recrutamento dos leucócitos para os tecidos. Os tipos de 
leucócitos que são típicos de reações de fase tardia são eosinófilos e as células T auxiliares. Embora as 
células TH2 sejam o subconjunto dominante nas reações de fase tardia sem complicações, as células T 
encontradas na dermatite atópica crônica e asma incluem células TH1 e TH17, bem como as células T que 
produzem IL-17 e IFN-. Os neutrófilos também estão frequentemente presentes nessas reações. A reação 
de fase tardia pode ocorrer sem uma reação de hipersensibilidade imediata anterior detectável. A asma 
brônquica é uma doença na qual podem ocorrer repetidos episódios de inflamação com acúmulo de 
eosinófilos e das células TH2, sem as alterações vasculares que são características da resposta imediata. 
Nestes distúrbios, pode haver uma menor ativação dos mastócitos, e as citocinas que sustentam a reação 
de fase tardia podem serproduzidas principalmente pelas células T. 
 
TIPO II 
Os anticorpos contra os antígenos celulares ou da matriz causam doenças que afetam especificamente as células ou 
tecidos onde esses antígenos estão presentes e, frequentemente, essas doenças não são sistêmicas. Os anticorpos 
contra antígenos de tecidos produzem doença por três mecanismos principais. 
 
• Opsonização e fagocitose: Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem opsonizar 
diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de proteínas do 
complemento que opsonizam as células. Essas células opsonizadas são fagocitadas e destruídas pelos 
fagócitos, que expressam receptores para as porções Fc dos anticorpos IgG e receptores para proteínas do 
complemento. 
• Inflamação: Os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que se ligam aos 
anticorpos ou às proteínas do complemento ligadas pelos receptores de Fc de IgG e do complemento. Esses 
leucócitos são ativados pela sinalização dos receptores (particularmente receptores de Fc) e produtos de 
leucócitos, incluindo enzimas lisossomais e espécies reativas de oxigênio, que são liberados e produzem 
lesão tecidual. 
• Funções celulares anormais: Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas 
podem interferir nas funções destes receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano 
tecidual. Os anticorpos específicos para o receptor do hormônio estimulante da tireoide ou o receptor 
nicotínico da acetilcolina provocam anormalidades funcionais que levam à doença de Graves e à miastenia 
grave, respectivamente. 
Os anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecido geralmente são autoanticorpos produzidos 
como parte de uma reação autoimune, mas, algumas vezes, esses anticorpos são específicos para microrganismos. 
Menos frequentemente, os anticorpos podem ser produzidos contra um antígeno estranho (p. ex., microbiano) que 
é imunologicamente reativo a um componente de tecidos próprios. Em uma rara sequela de infeção estreptocócica 
conhecida como febre reumática, os anticorpos produzidos contra as bactérias reagem de forma cruzada com 
antígenos do coração, depositam-se neste órgão e produzem inflamação e danos teciduais. 
 
TIPO III 
Os imunocomplexos que causam doença podem ser compostos por anticorpos ligados a autoantígenos ou a 
antígenos estranhos. As características patológicas das doenças provocadas por imunocomplexos refletem o local de 
deposição do complexo antígeno-anticorpo e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Dessa maneira, 
as doenças mediadas por imunocomplexos tendem a ser sistêmicas e afetar vários órgãos e tecidos, embora alguns 
sejam particularmente suscetíveis, como os rins e as articulações. 
DOENÇA DO SORO: 
Muito do nosso conhecimento atual sobre doenças causadas por imunocomplexo está baseado em análises 
experimentais da doença do soro. A imunização de um animal como um coelho com uma grande dose de um 
antígeno proteico estranho leva à formação de anticorpos contra o antígeno. Esses anticorpos ligam-se e formam 
complexos com o antígeno circulante, e os complexos são inicialmente captados por macrófagos no fígado e no 
baço. À medida que mais complexos antígeno-anticorpo são formados, alguns deles são depositados em leitos 
vasculares. Nesses tecidos, os complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela ativação da via clássica do 
complemento e pelo acoplamento a receptores de Fc em leucócitos. Como os complexos são frequentemente 
depositados em pequenas artérias, glomérulos renais e sinovia das articulações, as manifestações clínicas e 
patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite. Os sintomas clínicos são de curta duração, e as lesões se 
curam a menos que o antígeno seja novamente injetado. Esse tipo de doença é um exemplo de doença do soro 
aguda. Uma doença mais indolente e mais prolongada, denominada doença do soro crônica, é produzida por meio 
de múltiplas injeções de antígeno, o que leva à formação de complexos menores que são depositados, na maioria 
das vezes, nos rins, nas artérias e nos pulmões. 
PATOGENIA: 
Os complexos antígeno-anticorpo são gerados durante as respostas imunes normais, mas somente provocam doença 
quando são produzidos em quantidades excessivas, não são eficientemente eliminados e se depositam nos tecidos. 
Pequenos complexos muitas vezes não são fagocitados e tendem a ser mais depositados em vasos do que os grandes 
complexos. Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes negativamente 
carregados das membranas basais dos vasos sanguíneos e dos glomérulos renais. Tais complexos normalmente 
produzem lesão tecidual grave e de longa duração. Os capilares nos glomérulos renais e na sinovia são locais onde o 
plasma é ultrafiltrado (para formar a urina e o líquido sinovial), por isso esses locais estão entre os mais comuns de 
deposição de imunocomplexos. Os imunocomplexos depositados nas paredes dos vasos e nos tecidos ativam os 
leucócitos e mastócitos, que, então, secretam citocinas e mediadores vasoativos. Esses mediadores podem 
aumentar a deposição de imunocomplexo nas paredes dos vasos em razão do aumento da permeabilidade vascular 
e do fluxo sanguíneo que promovem. Muitas doenças imunológicas sistêmicas em seres humanos são causadas pela 
deposição de imunocomplexos nos vasos sanguíneos e outros tecidos (ex: lúpus eritematoso sistêmico). 
 
TIPO IV 
Os linfócitos T danificam os tecidos pelo desencadeamento de inflamação ou por matar diretamente as células-alvo. 
As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T CD4+ das subpopulações TH1 e TH17, que 
secretam citocinas que recrutam e ativam os leucócitos. Em algumas doenças mediadas por células T, os CTLs CD8+ 
matam as células hospedeiras. As células T que causam lesão dos tecidos podem ser autorreativas ou específicas 
para os antígenos proteicos estranhos que são apresentados no interior ou ligados a células ou tecidos. A lesão 
tecidual mediada por linfócitos T também pode ser acompanhada de fortes respostas imunes protetoras contra 
microrganismos persistentes, especialmente microrganismos intracelulares que resistem à erradicação pelos 
fagócitos e anticorpos. 
• DOENÇAS CAUSADAS POR INFLAMAÇÃO: Na inflamação imunomediada, as células TH1 e TH17 secretam 
citocinas que recrutam e ativam leucócitos. IL-17, produzida por células TH17, promove o recrutamento de 
neutrófilos; IFN-, produzido por células TH1, ativa macrófagos; e TNF e as quimiocinas, produzidos pelos 
linfócitos T e outras células, estão envolvidos no recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos. A 
lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas 
lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico e citocinas pró-inflamatórias. As células endoteliais 
vasculares nas lesões podem expressar níveis aumentados de proteínas de superfície, tais como moléculas 
de adesão e moléculas MHC classe II, regulados por citocinas. A inflamação associada a doenças mediadas 
por células T normalmente é crônica, mas crises de inflamação aguda podem se sobrepor em uma condição 
de inflamação crônica. As reações inflamatórias crônicas frequentemente produzem fibrose, como 
resultado da secreção de citocinas e de fatores de crescimento por macrófagos e células T. Muitas doenças 
autoimunes específicas de órgãos são causadas pela interação de células T autorreativas com 
autoantígenos, o que leva à liberação de citocinas e inflamação. Acredita-se que esse seja o principal 
mecanismo de base da artrite reumatoide (AR), da esclerose múltipla, do diabetes melito do tipo 1, da 
psoríase e de outras doenças autoimunes. Reações de células T específicas para microrganismos e outros 
antígenos estranhos também podem levar a inflamação e lesão dos tecidos. Bactérias intracelulares, tais 
como Mycobacterium tuberculosis, induzem fortesrespostas de células T e de macrófagos que resultam em 
inflamação granulomatosa e fibrose (descritas mais adiante); a inflamação e a fibrose podem causar 
destruição extensa do tecido e incapacidade funcional, característicamente nos pulmões. Uma variedade de 
doenças cutâneas que resultam da exposição tópica a produtos químicos e antígenos ambientais, chamada 
sensibilidade de contato, ocorre em decorrência de reações inflamatórias, provavelmente desencadeadas 
por neoantígenos formados pela ligação dos produtos químicos a proteínas próprias. As células T CD4+ e 
CD8+ podem ser a fonte de citocinas nas reações de sensibilidade de contato. A reação inflamatória clássica 
mediada por células T é chamada de hipersensibilidade de tipo tardio. 
o HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TARDIO: A hipersensibilidade do tipo tardio (DTH) é uma reação 
inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultantes da ativação de células T, principalmente 
CD4+. A reação é chamada tardia porque se desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o desafio 
com o antígeno. No modelo animal clássico de DTH, um porquinho-da-índia é imunizado pela 
primeira vez pela administração de um antígeno de uma proteína em adjuvante; este passo é 
chamado de sensibilização. Cerca de 2 semanas depois, o animal é desafiado por via subcutânea 
com o mesmo antígeno e a subsequente reação é analisada; este passo é chamado de fase de 
elicitação. A exposição subsequente ao mesmo antígeno (desafio) provoca a reação. Cerca de 4 
horas depois da injeção do antígeno em um indivíduo sensibilizado, os neutrófilos acumulam-se em 
torno das vênulas pós-capilares no local da injeção. Aproximadamente após 12 horas, o local da 
injeção torna-se infiltrado por células T e monócitos sanguíneos, também organizados em uma 
distribuição perivenular. As células endoteliais que revestem essas vênulas tornam-se 
intumescidas, exibem aumento da biossíntese de organelas e tornam-se permeáveis às 
macromoléculas plasmáticas. Há escape de fibrinogênio dos vasos sanguíneos para os tecidos 
circundantes, onde é convertido em fibrina. A deposição de fibrina, o edema e o acúmulo de 
células T e de monócitos no espaço extravascular do tecido em torno do local da injeção 
promovem o inchaço do tecido, que se torna firme. O endurecimento, um recurso de diagnóstico 
de DTH, é detectável por cerca de 18 horas após a injeção do antígeno e torna-se máximo 24 a 48 
horas após. A perda de resposta de DTH para antígenos universalmente encontrados (ex: antígenos 
de Candida) é uma indicação de deficiência da função das células T, uma condição conhecida como 
anergia. As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta TH1 a uma infecção 
ativar os macrófagos, mas não conseguir eliminar os microrganismos fagocitados. Se os 
microrganismos estiverem localizados em uma área pequena, a reação produzirá nódulos de tecido 
inflamatório chamados de granulomas. Nessas reações, as células T e os macrófagos ativados 
continuam a produzir citocinas e fatores de crescimento que amplificam as reações dos dois tipos 
celulares e modificam progressivamente o ambiente do tecido local. O resultado é um ciclo de 
lesão tecidual e inflamação crônica, seguido por substituição com tecido conjuntivo (fibrose). Em 
reações crônicas de DTH, os macrófagos ativados também sofrem alterações em resposta a sinais 
persistentes de citocinas. Esses macrófagos desenvolvem citoplasma e organelas citoplasmáticas 
aumentados e podem se assemelhar, histologicamente, às células epiteliais cutâneas, motivo pelo 
qual eles, às vezes, são chamados de células epitelioides. 
• DOENÇAS CAUSADAS POR CELULAS T CITOTÓXICAS: As respostas de CTLs à infecção viral podem levar à 
lesão tecidual em decorrência da morte das células infectadas, mesmo se o vírus por si só não tiver efeitos 
citopáticos. A principal função fisiológica dos CTLs é eliminar os microrganismos intracelulares, 
principalmente vírus, matando as células infectadas. Alguns vírus lesionam diretamente as células 
infectadas e são referidos como sendo citopáticos, ao passo que outros não o são. Como os CTLs podem não 
ser capazes de distinguir entre os vírus citopáticos e não citopáticos, matam células infectadas por vírus, 
não importando se a própria infecção é prejudicial para o hospedeiro. Exemplos de infecções virais, nas 
quais as lesões se devem à resposta de CTL do hospedeiro e não ao próprio vírus, incluem a coriomeningite 
linfocitária em camundongos e determinadas formas de hepatite viral em humanos. Os CTLs podem 
contribuir para a lesão de tecidos em doenças autoimunes nas quais a destruição de determinadas células 
hospedeiras é um componente importante, como acontece no diabetes melito tipo 1, onde as células ß 
produtoras de insulina nas ilhotas pancreáticas são destruídas. 
 
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE 
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos 
ambientais, como infecções e lesão local no tecido. Genes de suscetibilidade podem prejudicar os mecanismos de 
autotolerância; a infecção ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação dessas 
células, resultando em lesão tecidual. Infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os 
autoantígenos são apresentados para o sistema imunológico, levando à falha da autotolerância e à ativação dos 
linfócitos autorreativos. 
CARACTERÍSTICAS GERAIS: 
• Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos 
autoantígenos que são reconhecidos. Por exemplo, a formação de complexos imunológicos circulantes 
(compostos de autonucleoproteínas e anticorpos específicos) produz tipicamente doenças sistêmicas, como 
o lúpus eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic lupus erythematosus). Ao contrário, respostas de 
autoanticorpos ou células T contra autoantígenos com distribuição tecidual restrita levam a doenças 
específicas dos órgãos, como miastenia grave, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla. 
• Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes. 
Esses mecanismos incluem complexos imunológicos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos. 
• Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões para essas 
características são: (1) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a 
resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa 
resposta; (2) uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e 
alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e 
na exacerbação da doença. Este fenômeno, conhecido como propagação de epítopo, pode explicar por que 
uma vez desenvolvida a doença autoimune, esta pode se prolongar ou se autoperpetuar. 
 
ANORMALIDADES IMUNOLÓGICAS QUE LEVAM A AUTOIMUNIDADE: 
A autoimunidade resulta da combinação de algumas das três aberrações imunológicas principais: 
• Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, levando 
ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças 
autoimunes. A perda da autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem deletados ou 
inativados durante ou após a sua maturação; também pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de modo 
que autoantígenos sejam apresentados ao sistema imunológico de forma imunogênica. Modelos 
experimentais e estudos limitados em humanos mostram que qualquer um dos mecanismos a seguir pode 
contribuir para a falência da autotolerância: 
o Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B 
durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. 
o Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios 
o Apoptose defeituosa de linfócitosautorreativos maduros 
o Função inadequada de receptores inibitórios 
• Apresentação anormal de autoantígenos. Essas anormalidades podem incluir expressão aumentada e 
persistência de autoantígenos que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses 
antígenos, resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão celular. Inflamação ou resposta 
imunológica inata inicial. Conforme abordado em capítulos anteriores, a resposta imunológica inata é um 
forte estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para a geração de respostas imunológicas 
adaptativas. Infecções ou danos à célula podem suscitar reações imunológicas inatas locais com inflamação. 
BASES GENÉTICAS 
A partir dos primeiros estudos de doenças autoimunes em pacientes e animais experimentais, observou-se que essas 
doenças têm um componente genético muito forte. A maioria das doenças autoimunes é consequência de 
características poligênicas complexas, nas quais os indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos 
que contribuem para a suscetibilidade da doença. Estes genes agem em conjunto com os fatores ambientais para 
causarem as doenças. 
• ASSOCIAÇÃO DE ALELOS MHC: Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as associações mais 
fortes são com os genes MHC. De fato, em muitas doenças autoimunes (como o diabetes tipo 1), 20 a 30 
genes associados à doença já foram identificados; na maioria dessas doenças, o lócus do HLA sozinho 
contribui com metade ou mais da suscetibilidade genética. A genotipagem de HLA de grandes grupos de 
pacientes, com diversas doenças autoimunes, mostra que alguns alelos HLA ocorrem com maior frequência 
nesses pacientes do que na população geral. A associação dos alelos HLA-DR e HLA-DQ classe II com 
doenças autoimunes tem recebido muita atenção, principalmente porque as moléculas MHC classe II estão 
envolvidas na seleção e ativação das células T CD4+. Em muitas doenças autoimunes, os polimorfismos de 
nucleotídeos associados à doença codificam aminoácidos nas fendas de ligação de peptídeos das moléculas 
MHC. Esta observação não é de surpreender, porque os resíduos polimórficos das moléculas MHC 
localizam-se dentro e ao redor das fendas, e a estrutura das fendas é o determinante chave de ambas as 
funções das moléculas MHC. 
 
PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE: Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o 
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade. Em pacientes e em alguns modelos animais, o surgimento das 
doenças autoimunes frequentemente está associado a infecções ou é precedido pelas mesmas. Na maioria desses 
casos, o microrganismo infeccioso não está presente em lesões nem mesmo é detectável no indivíduo quando a 
autoimunidade se desenvolve. Portanto, as lesões da autoimunidade não se devem ao agente infeccioso por si só, 
mas resultam das respostas imunológicas do indivíduo, que podem ser disparadas ou desreguladas pelo 
microrganismo. As infecções podem promover o desenvolvimento da autoimunidade por meio de dois mecanismos 
principais: 
• Infecções de tecidos particulares podem induzir respostas imunológicas inatas locais que recrutam 
leucócitos para esses tecidos, resultando na ativação de APCs teciduais. Essas APCs começam a expressar 
coestimuladores e a secretar citocinas ativadoras de células T, resultando no colapso da tolerância da célula 
T. Sendo assim, a infecção resulta na ativação de células T que não são específicas para o patógeno 
infeccioso; esse tipo de resposta é denominada bystander activation. 
• Microrganismos infecciosos podem conter antígenos que têm reatividade cruzada com autoantígenos; 
então, respostas imunológicas a esses microrganismos podem resultar em reações contra autoantígenos. 
Este fenômeno chama-se mimetismo molecular, porque os antígenos do microrganismo mimetizam os 
autoantígenos. Um exemplo de reatividade imunológica cruzada entre antígenos microbianos e 
autoantígenos é a febre reumática que se desenvolve após infecções estreptocócicas, sendo causada por 
anticorpos antiestreptocócicos que têm reatividade cruzada com proteínas do miocárdio. Algumas 
infecções podem proteger contra o desenvolvimento da autoimunidade. Estudos epidemiológicos sugerem 
que a redução de infecções aumenta a incidência de diabetes tipo 1 e esclerose múltipla. 
 
OUTROS FATORES DA AUTOIMUNIDADE: 
Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação (possivelmente secundárias a infecções), lesão 
isquêmica ou trauma, podem levar à exposição de autoantígenos que normalmente são ocultados do sistema 
imunológico. Influências hormonais têm papel em algumas doenças autoimunes. Muitas doenças autoimunes têm 
maior incidência em mulheres do que em homens. Por exemplo, o SLE afeta mulheres com 10 vezes mais frequência 
do que homens.