fisiopatologia_e_farmacologia_dos_processos_inflamatorio_e_infecciosos (1)

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Brasília-DF. 
Fisiopatologia e Farmacologia dos 
processos inFlamatório e inFecciosos
Elaboração
Núbia Mantovan Fardin
Produção
Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração
Sumário
APRESENTAÇÃO ................................................................................................................................. 4
ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 5
INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 7
UNIDADE I
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ................................................................................................................ 9
CAPÍTULO 1
FISIOPATOLOGIA DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA: CELULAR E VASCULAR ....................................... 9
CAPÍTULO 2
AUTACOIDES E ANTAGONISTAS DE AUTACOIDES ...................................................................... 24
UNIDADE II
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS ............................................................................ 30
CAPÍTULO 1
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES) ...................................................................... 30
CAPÍTULO 2
ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS ......................................................................................... 44
UNIDADE III
FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS ........................................................................................... 55
CAPÍTULO 1
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIMICROBIANOS ........................................ 55
CAPÍTULO 2
ANTIBACTERIANOS: INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR E INIBIDORES DA SÍNTESE 
PROTEICA .............................................................................................................................. 62
CAPÍTULO 3
ANTIFÚNGICOS ...................................................................................................................... 82
UNIDADE IV
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS ........................................................................................................ 89
CAPÍTULO 1
FISIOPATOLOGIA DAS INFECÇÕES VIRAIS ................................................................................ 89
CAPÍTULO 2
MECANISMOS DE AÇÃO DOS PRINCIPAIS ANTIVIRAIS .............................................................. 98
CAPÍTULO 3
RISCO DO SURGIMENTO DE NOVOS VÍRUS E OS DESAFIOS DA DESCOBERTA DE NOVOS 
ANTIVIRAIS ............................................................................................................................ 106
PARA (NÃO) FINALIZAR ................................................................................................................... 110
REFERÊNCIAS ................................................................................................................................ 111
4
Apresentação
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se 
entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. 
Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela 
interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da 
Educação a Distância – EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade 
dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos 
específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém 
ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a 
evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo 
a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na 
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
5
Organização do Caderno 
de Estudos e Pesquisa
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em 
capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos 
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam tornar 
sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta para 
aprofundar seus estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, apresentamos uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos 
Cadernos de Estudos e Pesquisa.
Provocação
Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes 
mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor 
conteudista.
Para refletir
Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita 
sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante 
que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As 
reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões.
Sugestão de estudo complementar
Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, 
discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso.
Atenção
Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a 
síntese/conclusão do assunto abordado.
6
Saiba mais
Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões 
sobre o assunto abordado.
Sintetizando
Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o 
entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos.
Para (não) finalizar
Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem 
ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado.
7
Introdução
A inflamação é uma resposta de defesa a diversos agentes nocivos, como 
microrganismos, traumas, liberação de hormônios em momentos como o estresse, 
entre outros agentes. Estão divididos em fatores internos (necrose de tecidos, 
fratura de ossos) e externos, que podem ser fatores mecânicos (corte), físicos 
(queimadura), químicos (corrosão), biológicos (infecção por micro-organismos) 
e imunológicos (reação de hipersensibilidade), o que leva a respostas vasculares 
– principalmente vasodilatação local, e celulares, principalmente migração de 
leucócitos e liberação de citocinas no local da inflamação. Os principais sinais 
e sintomas clínicos da inflamação foram descritos por Celsus no século I d.C. e 
são: dor, calor, rubor e tumor (inchaço) no local, podendo haver perda de função 
tecidual. A inflamação está diretamente ligada ao processo de reparo, que começa 
nas fases iniciais da inflamação, mas geralmente só é finalizado depois que a 
influência nociva foi neutralizada (ROBBINS; COTRAN, 2005).
O objetivo final da inflamação é a eliminação da causa inicial da lesão tecidual e das 
consequências de tal lesão; entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente 
prejudiciais, razão pela qual existem vários anti-inflamatórios e antimicrobianos que, 
na melhor das hipóteses, promovem o controle das sequelas danosas da inflamação, 
sem interferir em seus efeitos benéficos. Mas lembramos que nenhum fármaco é isento 
de efeitos colaterais, e discutiremos seus benefícios e malefícios no tratamento das 
inflamações e infecções nesta apostila.
Objetivos
 » Promover ao farmacêutico o conhecimento sobre os sinais e sintomas de 
respostas inflamatórias para avaliação e acompanhamento de pacientes.
 » Compreender os processos de absorção, distribuição, biotransformação 
e eliminação de medicamentos anti-inflamatórios, antimicrobianos e 
antivirais aplicados aos cuidados farmacêuticos.
8
9
UNIDADE IPROCESSOS 
INFLAMATÓRIOS
CAPÍTULO 1
Fisiopatologia da resposta inflamatória: 
celular e vascular
Como descrito anteriormente, a inflamação é um processo de defesa do organismo 
cujo objetivo final é a eliminação dacausa inicial da lesão celular e das consequências 
de tal lesão. Essas respostas consistem em dois componentes principais: uma reação 
vascular e uma reação celular, ambas ativadas por mediadores derivados das proteínas 
plasmáticas e de várias células. As etapas comuns das respostas inflamatórias são (1) o 
reconhecimento do agente lesivo; (2) o recrutamento dos leucócitos; (3) a remoção do 
agente; (4) a regulação (controle) da resposta; e (5) a resolução (reparo). 
A inflamação pode ser dividida em aguda e crônica. A inflamação aguda inicia-se 
rapidamente e tem uma duração curta, podendo ser de minutos até dias; suas principais 
características são a exsudação de fluidos e proteínas plasmáticas (edema) e a migração 
de leucócitos, principalmente neutrófilos, no foco da inflamação – nesse caso, pode 
evoluir para a cura total com reparo do tecido, cicatrização, ou até mesmo persistir e se 
tornar crônica. A inflamação crônica tem duração mais longa e está associada à presença 
de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose celular 
e pode ser a evolução de um quadro agudo.
Inflamação aguda 
A inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo, responsável por levar 
mediadores de defesa ao local da lesão e pode ser desencadeada por vários estímulos, 
como: infecções (bacterianas, virais e parasitárias) e toxinas microbianas; trauma; 
agentes físicos e químicos; necrose tissular; corpos estranhos (farpas, terras, suturas); 
reações imunológicas (reações de hipersensibilidade). Cada um desses estímulos pode 
induzir reações com características distintas, porém todas as reações imunológicas 
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UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
apresentam características comuns (ROBBINS; COTRAN, 2005). Descreveremos a 
seguir os eventos característicos da inflamação aguda e, em seguida, seus mediadores 
químicos.
Eventos vascular e celular na inflamação aguda
Alterações vasculares 
Os vasos sanguíneos são o meio de transporte de diversas células e hormônios para todo 
o corpo; e, por isso, durante os processos inflamatórios, eles sofrem diversas alterações 
com o objetivo de facilitar o movimento de proteínas plasmáticas e células sanguíneas 
para o local da lesão. Essas alterações iniciam-se logo após a lesão ou infecção, mas 
desenvolvem-se em velocidade variável, dependendo da natureza e da gravidade 
do estímulo inflamatório original. Descreveremos a seguir as principais alterações 
vasculares:
	» Vasodilatação: principalmente nas arteríolas, que resulta em aumento do 
fluxo sanguíneo para o local e abertura dos leitos vasculares, responsável por 
causar o calor e o rubor característicos da inflação. Os principais indutores da 
vasodilatação são a histamina e o óxido nítrico (NO).
	» Aumento da permeabilidade vascular: leva à perda de proteínas do plasma 
para o interstício, levando a diminuição da pressão osmótica intravascular e a 
aumento da pressão osmótica intersticial, ocorrendo, assim, extravasamento 
de fluido para o tecido, causando o edema. Esse evento é induzido pela 
histamina, cininas e outros mediadores que produzem (1) aberturas entre as 
células endoteliais; (2) lesão endotelial direta ou induzida por leucócitos; (3) 
aumento da passagem de líquidos através do endotélio. Com o aumento da 
permeabilidade vascular, ocorre a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas 
nos locais da infecção ou da lesão do tecido, o que vai iniciar os processos 
celulares que serão descritos a seguir.
	» migração e acúmulo de leucócitos no local da lesão: os leucócitos aderem ao 
endotélio e, a seguir, migram através da parede vascular para o interstício, esse 
processo será descrito detalhadamente adiante.
A Figura 1 demonstra esquematicamente esse processo de alteração vascular.
11
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Figura 1. Esquema demonstrativo dos processos de alteração vascular na inflamação (aumento do fluxo 
sanguíneo; deposição de proteínas plasmáticas no interstício; migração de neutrófilos; aumento da pressão 
hisdrostática) comparado ao normal.
 
 
Normal 
Matriz extracelular 
Linfócito ou macrófago 
Residente eventual 
Arteríola Vênula 
Inflamado Fluxo sanguíneo aumentado 
Dilatação 
da arteríola 
Expansão do leito capilar Dilatação 
da vênula 
Emigração de 
neutrófilos 
Extravasamento de proteínas 
plasmáticas → edema 
Fonte: adaptado de ROBBINS et al. (2008).
 Eventos celulares: extravasamento de leucócitos e 
fagocitose 
Uma importante função da resposta inflamatória é transportar os leucócitos para 
o local da lesão e ativá-los. Os leucócitos destroem os agentes ofensivos através de 
processos de fagocitose, por exemplo, e eliminam os tecidos necróticos e as substâncias 
estranhas; porém, com isso, podem causar lesão tecidual e prolongar a inflamação, 
pois os produtos dos leucócitos que destroem micróbios podem também lesar o tecido 
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UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
normal do hospedeiro. O recrutamento de leucócitos para o local da inflação pode ser 
dividido nas seguintes etapas:
Marginalização e rolagem: devido à vasodilatação e ao aumento da permeabilidade 
vascular, que leva a perda de líquido para o interstício e acúmulo de células e proteínas 
no interior dos vasos, o fluxo sanguíneo fica mais lento; e como as hemácias são menores 
e tendem a se mover mais rápido, os leucócitos são empurrados para a periferia dos 
vasos (marginalização). Em seguida, os leucócitos rolam pela superfície endotelial, 
anexando-se transitoriamente ao longo do caminho às moléculas de adesão (rolagem), 
que nada mais são que proteínas de membrana dos leucócitos que se ligam a proteínas 
na superfície endotelial, o que promove esse processo.
Adesão e transmigração: após o processo de rolagem dos leucócitos, eles se aderem 
firmemente a um ponto da superfície endotelial; essa adesão é mediada pelas 
integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos que interagem com 
seus ligantes nas células endoteliais. As integrinas são glicoproteínas presentes na 
membrana plasmática dos leucócitos. Em estados normais, essas glicoproteínas 
possuem baixa afinidade e não aderem a seus ligantes até que os leucócitos sejam 
ativados pelas quimiocinas liberadas, por exemplo, nos processos inflamatórios. 
As quimiocinas são citocinas quimioatraentes secretadas por várias células, nos 
locais da inflamação; possuem a capacidade de promover mudança conformacional 
e aumento da afinidade das integrinas presentes nos leucócitos. Depois de aderirem 
à parede vascular, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-se entre 
as células nas junções intercelulares, processo que recebe o nome de diapedese. 
Essa migração dos leucócitos é orientada pelas quimiocinas produzidas nos tecidos 
extravasculares, as quais promovem a movimentação dos leucócitos em direção a 
seus gradientes químicos.
Quimiotaxia: após o extravasamento, os leucócitos migram em direção ao local da lesão 
ou infecção, devido ao gradiente químico gerado por substâncias exógenas e endógenas 
liberadas no processo inflamatório, que são provenientes de (1) produtos bacterianos; (2) 
citocinas, particularmente as quimiocinas; (3) componentes do sistema complemento, 
principalmente a C5a; e (4) produtos da via lipoxigenase do metabolismo do ácido 
araquidônico, principalmente o leucotrieno B4.
A Figura 2 resume todos esses processos de marginalização, rolagem, adesão, 
transmigração e quimiotaxia dos leucócitos.
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PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Figura 2. Esquema demonstrativo dos processos de marginalização, rolagem, adesão, transmigração e 
quimiotaxia dos leucócitos em um processo inflamatório
 
 
Rolagem Ativação de integrinas por 
quimiocinas Adesão estável 
Migração através 
do endotélio 
Leucócito Glicoproteína modificada de Sialyl-Lewis X 
Integrina (estado de baixa afinidade) 
Integrina (estado de alta afinidade) 
PECAM-1 
(CD31) 
P-selectina 
E-selectina Proteoglicano 
Ligante de integrina 
(ICAM-1) 
Quimiocinas Citocinas 
(TNF,IL-1) 
Macrófago 
com micróbios Fibrina e fibronectina 
(matriz extracelular) 
Fonte: adaptado de Robbins et al. (2008).
Depois de serem recrutados para o local da inflamação, os leucócitos devem ser 
ativados para exercerem sua função; os estímulos para essa ativação são provenientes 
de microrganismos, produtos de células necróticas e vários mediadores. A ativação 
leucocitária resulta em muitas funções:
	» Fagocitose de partículas: essa é uma etapa inicial na eliminação de substâncias 
nocivas, realizada principalmente pelos neutrófilos e pelos macrófagos.
	» Produção de substâncias que destroem os micróbios fagocitados e removem 
tecidos mortos, sendo eles: enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio 
e de nitrogênio.
	» Produção de mediadores que amplificam a reação inflamatória, como as citocinas 
e os metabólitos do ácido araquidônico.
Mediadores químicos
Como descrito anteriormente, os mediadores químicos estão presentes nos eventos 
vasculares e celulares da inflamação. O conhecimento desses mediadores é importante 
para que sejam desenvolvidas drogas anti-inflamatórias. Os mediadores podem ser 
produzidos no local da inflamação pelas células ou pelo fígado, os quais ficam circulando 
no plasma como precursores inativos e são ativados somente no local da inflamação. 
A maioria dos mediadores promove seus efeitos por meio da ligação a receptores 
14
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
específicos presentes nas células-alvo, e suas ações são estreitamente reguladas. A 
seguir, detalharemos os principais mediadores químicos presentes no processo de 
inflamação.
Aminas vasoativas 
A histamina e a serotonina são duas aminas importantes, pois são os primeiros 
mediadores a serem liberados durante a inflamação, e são armazenadas nas células.
	» Histamina: sua principal fonte são os mastócitos, normalmente presentes no 
tecido conjuntivo e próximo aos vasos sanguíneos. A histamina pré-formada 
encontra-se nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela degranulação dessas 
células em resposta a vários estímulos: lesão física (como trauma), frio ou 
calor; reações imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos aos mastócitos; 
fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a); proteínas 
leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídeos (substância P); e citocinas 
(IL-1, IL18) (ROBBINS; COTRAN, 2005). Ela causa dilatação das arteríolas, 
aumenta a permeabilidade das vênulas (mas causa constrição das artérias de 
maior calibre) e age na microcirculação, principalmente por meio da ligação aos 
receptores H1 nas células endoteliais.
	» Serotonina (5-hidroxitriptamina): além de ser um importante 
neurotransmissor, a serotonina é liberada também por células imunes no local 
da inflamação, e suas ações são semelhantes às da histamina. Está presente 
nas plaquetas e nas células enterocromafim. Sua liberação das plaquetas é 
estimulada quando ocorre agregação plaquetária após contato com colágeno, 
trombina, difosfato de adenosina (ADP) e complexos antígeno-anticorpo.
Proteínas plasmáticas 
As proteínas plasmáticas são mediadoras de vários efeitos da inflamação e pertencem a 
três sistemas inter-relacionados: o complemento, as cininas e a coagulação.
 » Sistema do complemento: consiste em 20 proteínas (e os produtos de sua 
clivagem), presentes em maior concentração no plasma na forma inativa 
e são numeradas de C1 a C9. Esse sistema atua tanto na imunidade 
natural quanto na adquirida contra agentes microbianos. Suas funções 
biológicas se enquadram em duas categorias: lise celular pelo complexo 
de ataque à membrana (MAC) e os efeitos dos fragmentos proteolíticos 
do complemento. Seus fragmentos estão presentes em vários fenômenos 
da inflamação:
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PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
 › Fenômenos vasculares: através das proteínas C3a, C5a e em menor 
quantidade pela C4a (anafilatoxinas), que estimulam a liberação de 
histamina pelos mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade 
vascular e causando vasodilatação. O C5a também ativa a via da 
lipoxigenase do metabolismo do ácido araquidônico nos neutrófilos e 
monócitos, provocando a liberação de mais mediadores da inflamação.
 › Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos: através da proteína C5a.
 › Fagocitose: a proteína C3b serve como opsonina quando ligado à 
parede bacteriana.
 » Sistema das cininas: a ativação desse sistema resulta na liberação da 
bradicinina, que aumenta a permeabilidade vascular, a contração do 
músculo liso, a dilatação de vasos sanguíneos e a dor quando injetada 
na pele; seus efeitos são semelhantes aos da histamina. Ela é inativada 
rapidamente pela enzima cinase.
 » Sistema da coagulação: esse sistema está intimamente relacionado com a 
inflamação. A trombina é a principal ligação entre o sistema de coagulação 
e a inflamação; ela é a enzima que cliva o fibrinogênio solúvel circulante 
para gerar um coágulo insolúvel de fibrina, e é a principal protease da 
coagulação.
Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandinas, 
leucotrienos e lipoxinas
O ácido araquidônico é um ácido graxo poli-insaturado derivado da dieta ou da 
conversão do ácido graxo essencial (ácido linoleico). Não se encontra livre nas células, 
somente na forma estratificada nos fosfolipídios da membrana, sendo liberado pela ação 
das fosfolipases celulares (p. ex. fosfolipase A2), que podem ser ativadas por estímulos 
mecânicos, químicos e físicos ou por outros mediadores (p. ex. C5a). Os metabólitos 
do ácido araquidônico (também chamados de eicosanoides) são sintetizados por duas 
classes de enzimas: as ciclo-oxigenases que produzem as prostaglandinas e tromboxanos 
e as lipoxigenases que produzem os leucotrienos e lipoxinas.
 » Via da ciclo-oxigenase: é iniciada principalmente por duas enzimas 
diferentes, a COX-1 (constitutivamente expressa) e a COX-2 (uma 
enzima induzida), que leva a geração de prostaglandinas, sendo as mais 
importantes na inflamação as PGE2, PGD2, PGF2A, PGI2 (prostaciclina) 
e a TXA2 (tromboxano). Suas ações específicas são descritas a seguir.
16
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
 › COX-1: é produzida em condições fisiológicas; tem a função de 
promover a síntese de prostaglandinas em situações fisiológicas; regula 
também processos celulares normais, como a citoproteção gástrica, a 
homeostase vascular, a agregação plaquetária e a função renal.
 › COX-2: produzidas nas situações de inflamação, é uma enzima 
induzida, produzida apenas em células inflamatórias.
 › PGI2 (prostaciclina): é produzida no endotélio vascular; sua função 
fisiológica é controlar o fluxo sanguíneo, pois, quando produzidas, 
levam a um quadro de vasodilatação, aumentando o fluxo sanguíneo 
no local, provocando rubor e calor e, consequentemente, provocando 
dor.
 › PGE2: também está presente no endotélio vascular; possui a mesma 
função fisiológica da prostaciclina; promove o aumento da produção 
de citocinas, principalmente a interleucina-1 (IL-1), que age no centro 
do controle da temperatura, localizada no hipotálamo, provendo o 
aumento da temperatura e produzindo febre.
 › TXA2 (tromboxano A2): é produzido pelas plaquetas, promove 
agregação plaquetária (aglutinação) e vasoconstrição.
Recentemente foi descoberto mais três isoformas de enzima COX: 
a ciclo-oxigenase parcial 1a (PCOX-1a), a 1b (PCOX-1b) e a COX-
3, variantes da COX-1 por apresentarem a mesma sequência de 
aminoácidos, das quais a COX-3 difere apenas por conter 30 
aminoácidos extras. As duas primeiras isoformas foram encontradas 
em cachorros. A COX-3, por sua vez, foi encontrada também em 
humanos; é uma enzima constitutiva, expressa principalmente no 
cérebro e no coração. Alguns estudos indicam que a atividade biológica 
de alguns fármacos para efeito analgésico e antipirético se deve a sua 
inibição da biossíntese de PGs por meio do bloqueio da COX-3 no 
sistema nervoso central (SNC) (MONTEIRO, 2008; VESGA, 2004), o 
que discutiremos no capítulo sobre anti-inflamatórios não esteroidais 
(AINEs).
 » Via dalipoxigenase: seus produtos iniciais são gerados por três 
lipoxigenases diferentes que só estão presentes em alguns tipos de células.
17
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
 » Lipoxinas: suas principais ações são a inibição do recrutamento 
leucocitário e dos componentes celulares da inflamação, inibindo a 
quimiotaxia dos neutrófilos e sua adesão ao endotélio.
A Figura 3 mostra esquematicamente a geração de metabólitos do ácido araquidônico 
e seus papéis na inflamação.
Figura 3. Esquema da geração de metabólitos do ácido araquidônico e seus papéis na inflamação.
 
 
Fosfolipídios da membrana 
celular 
Ácido 
araquidônico 
Fosfolipas
es 
Ciclo-oxigenase 5-Lipoxigenase 
12-Lipoxigenase 
Outras 
lipoxigenases
s 
HPETE
s 
HETE
s 
Prostaglandina G2 
(PGG2) 
Prostaglandina H2 
(PGH2) 
Prostaciclina 
PGI2 
Tromboxano 
A2 (TXA2) 
Lipoxina 
A4 (LXA4) 
Lipoxina 
B4 (LXB4) PGD2 PGD2 
5-
HPETE 
5-
HETE 
Leucotrieno A4 
(LTA4) 
Leucotrieno C4 
(LTC4) 
Leucotrieno D4 
(LTD4) 
Leucotrieno E4 
(LTE4) 
Leucotrieno 
B4 
Quimiotaxia 
Vasoconstrição 
Broncoespasmo 
Aumento da 
permeabilidade 
vascular Causa vasodilatação, 
inibe a agregação 
plaquetária 
Causa vasoconstrição, 
promove agregação 
plaquetária 
Vasodilatação 
Aumento da permeabilidade 
vascular 
Inibe adesão e quimiotaxia 
de neutrófilos 
Fonte: adaptado de Robbins (2008).
Fator de ativação plaquetária (PAF)
O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios. Ele pode desencadear a 
maioria dos principais acontecimentos da inflamação; é produzido por vários tipos 
celulares, como plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos 
e células endoteliais. Ele pode promover a estimulação de plaquetas, vasoconstrição 
e broncoconstrição. Em doses extremamente baixas, estimula a vasodilatação e o 
aumento da permeabilidade vascular. Pode promover também o aumento da adesão 
leucocitária ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação e surto oxidativo.
18
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Citocinas e quimiocinas
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares, principalmente 
linfócitos e macrófagos. Elas têm a capacidade de modular a função de outros tipos 
celulares. As duas principais citocinas que participam do processo inflamatório são o 
fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina-1 (IL-1), produzidas principalmente 
pelos macrófagos ativados. A secreção dessas citocinas pode ser estimulada por 
endotoxinas e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários 
tipos de estímulos inflamatórios. Elas induzem as respostas sistêmicas da fase aguda 
associadas a infecções ou traumas.
As quimiocinas são uma família de proteínas pequenas que agem, a princípio, como 
quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos; elas estimulam o recrutamento 
leucocitário na inflamação e controlam a migração normal de células através de vários 
tecidos.
Outros mediadores
1. Óxido nítrico (NO): ele desempenha um papel importante nos 
componentes vasculares e celulares das respostas inflamatórias. É 
um potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular; 
também é capaz de reduzir a agregação e a adesão plaquetária; e funciona 
como regulador endógeno do recrutamento leucocitário. A produção 
de NO é mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas 
inflamatórias, mas também pode ser mediador de defesa do hospedeiro 
contra infecções, pois, juntamente com seus derivados, tem efeitos 
microbicidas.
2. Componentes lisossomais dos leucócitos: os neutrófilos e monócitos 
possuem grânulos lisossomais que, quando liberados, podem contribuir 
com reações inflamatórias. Essas diversas enzimas granulares têm 
funções diferentes, por exemplo, as proteases ácidas degradam bactérias 
e fragmentos dentro dos fagossomos, já as proteases neutras são capazes 
de degradar vários componentes extracelulares. Devido a seus efeitos 
destrutivos, o infiltrado leucocitário inicial, se não for controlado, pode 
aumentar mais ainda a permeabilidade vascular e o dano tecidual.
3. Radicais livres derivados do oxigênio: eles podem ser liberados pelos 
leucócitos no meio extracelular após a exposição a micro-organismos, 
quimiocinas e complexos imunes. Eles promovem as seguintes reações: 
19
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
lesão à célula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade 
vascular; inativação de antiproteases; lesão a outros tipos de células.
4. Neuropeptídeos: eles participam da deflagração propagação da resposta 
inflamatória, juntamente com as aminas vasoativas e os eicosanoides.
O Quadro 1 resume os principais mediadores químicos da inflamação e sua fonte.
Quadro 1. Resumo dos principais mediadores químicos da inflamação.
  Mediadores Fonte
Derivados de células Mediadores pré-formados em 
grânulos secretores
Histamina Mastócitos, basófilos, plaquetas
Serotonina Plaquetas
Recém-sintetizados Prostaglandinas Todos os leucócitos, mastócitos
Leucotrienos Todos os leucócitos, mastócitos
Fator ativador plaquetário Todos os leucócitos, células 
endoteliais
Espécies reativas de oxigênio Todos os leucócitos
Óxido nítrico Macrófagos, células endoteliais
Citocinas Macrófagos, linfócitos, células 
endoteliais, mastócitos
Neuropeptídeos
Derivados de proteínas plasmáticas 
(fígado como principal fonte)
Ativação do complemento C3a (anafilatoxina)
C5a (anafilatoxina)
C3b
C5b-9 (complexo de ataque à membrana)
Ativação do fator XII (fator de 
Hageman)
Sistema de cininas (bradicinina)
Coagulação/sistema de fibrinólise
 
Fonte: adaptado de Robbins (2008).
Febre
A febre é um mecanismo de defesa contra microrganismos, promovida por substâncias 
consideradas pirógenas, ou seja, citocinas liberadas pelas células de defesa e por 
algumas toxinas liberadas principalmente por bactérias, que atuam no hipotálamo, o 
centro de controle da temperatura, elevando-a no corpo como um todo. A princípio, a 
febre é desencadeada para ser mais um mecanismo de combate aos microrganismos, 
entretanto, as altas temperaturas também afetam as células do organismo, 
desencadeando desnaturações proteicas, o que pode levar a prejuízos sérios. Devido 
a isso, são utilizados agentes antipiréticos que impedem o aumento da temperatura 
corporal.
A principal interleucina que promove a febre é a interleucina-1 (IL-1), pela indução da 
formação de prostaglandinas, principalmente a PGE2, ou substância similar, que atua 
no hipotálamo para desencadear a reação da febre. Sabe-se que o início do estado febril 
20
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
é desencadeado pela formação de PGs induzida pelas COX-1 e COX-3, que são enzimas 
constitutivas; e a segunda fase é desencadeada pela formação de PGs pela COX-2, 
que é uma enzima induzida. As isoenzimas COX-1 e COX-2 se encontram em baixa 
concentração em tecidos cerebrais, enquanto que a COX-3 está distribuída em altas 
concentrações nessas regiões, incluindo o hipotálamo, sendo assim, existem hipóteses 
de que as isoenzimas COX-1 e COX-2 cumprem a função de disparar a liberação de PGs 
pela COX-3 presente nesta região (VESGA, 2004).
A inibição não seletiva da COX promove a diminuição da temperatura corporal e a 
diminuição da dor central. Estudos indicam que esse mecanismo aconteça pela ação direta 
de alguns medicamentos, como o paracetamol, que promovem inibição diretamente 
na enzima COX-3, com ação antipirética e analgésica (CHANDRASEKHARAN et al., 
2002; VESGA, 2004). Discutiremos a seguir esses mecanismos dos anti-inflamatórios 
não esteroidais (AINEs) não seletivos.
Dor
A dor é uma sensação ruim que sentimos quando algo está errado em nosso organismo; 
é um mecanismo de defesa contra agentes agressores ou situações que possam 
comprometer nossa saúde. Entretanto, a dor é um estado muito subjetivo, que pode ser 
sentido por diferentes pessoas de diferentes formas, de acordo com a idade, sexo, raça, 
hora do dia, privação de sono, estresse, gravidez, depressão, e experiências vividas. 
Por isso é muitodifícil a mensuração da dor no indivíduo, mas uma coisa é certa: essa 
sensação é desagradável, e cada vez mais buscamos medicamentos para aliviar os 
sintomas.
A percepção da dor se inicia na periferia, através da ativação de nociceptores, que estão 
espalhados por todo o corpo, e são classificados em três subtipos:
 » Receptores mecânicos de alto limiar: são receptores que detectam 
pressão, ações mecânicas. São fibras nervosas mielinizadas do tipo Aδ e 
Aβ, que são fibras mais calibrosas e, portanto, possuem uma transmissão 
nervosa mais rápida.
 » Receptores mecanotermais de baixo limiar: detectam pressão (ação 
mecânica) e calor. São fibras nervosas mielinizadas do tipo Aδ e Aβ, que 
como dito anteriormente, são as fibras mais calibrosas com transmissão 
nervosa mais rápida.
 » Receptores polimodais: detectam pressão, calor e fatores químicos como 
as citocinas liberadas por patógenos ou até mesmo pelos leucócitos 
21
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
(bradicinina, prostaglandinas, serotonina, histamina, etc.) que migram 
para o local. Nesse caso, são fibras nervosas do tipo C mais delgadas e 
sem bainha de mielina e, portanto, possuem a transmissão nervosa mais 
lenta em comparação com as fibras do tipo A.
Essas fibras nervosas caminham em direção a áreas centrais que codificarão a sensação, 
essa via de condução ocorre da seguinte maneira: os neurônios de primeira ordem, 
que são os neurônios do tipo Aδ, Aβ e C (nociceptores) fazem sinapse com neurônios 
de segunda ordem localizados na medula espinhal, que fazem mais uma sinapse com 
outros neurônios na região encefálica, que chegarão aos núcleos talâmicos e ao córtex 
somatossensorial. Esse processo é ativado por canais e receptores presentes nas fibras 
e que podem sofrer influências de diversos agentes, como representado na Figura 4 a 
seguir.
Figura 4. Canais, receptores e mecanismos de transdução de terminações aferentes nociceptivas.
 
 
Bradicinina Prostaglandina
s 
Opiáceo
s 
Canabinoides 
Norepinefrina 
ATP 
NGF 
Capsaicina 
Endovalinoide
s 
Calor 
nocivo 
Prótons 
ASIC Receptor 
P2X 
Canal de Na 
controlado 
por V 
Canais de 
K 
Aumento da 
expressão 
TRPV
1 
Receptor 
B2 
Receptor 
prostanoide 
Outros 
GPCRs 
inibitórios 
DESPOLARIZAÇÃO EXCITAÇÃO 
TrkA 
PK
C 
PK
A 
Fonte: adaptado de Rang e Dale (2007).
Existem alguns agentes endógenos que promovem a analgesia naturalmente, são 
os considerados opioides endógenos, como a endorfina, a encefalina e a dinorfina, 
todos eles atuam em receptores opioides presentes nas fibras nociceptivas, que, como 
demonstrado na Figura 4, levam a inibição da despolarização e impedem a transmissão 
do impulso nervoso. Alguns anti-inflamatórios que serão discutidos ao longo da apostila 
também se beneficiam desse mecanismo para promover a analgesia.
Como discutiremos a seguir, para minimizar a dor, os anti-inflamatórios são amplamente 
utilizados, principalmente os da classe dos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs). 
A Figura 5 mostra de maneira resumida essa transmissão nervosa da dor, e em que 
22
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
ponto os AINEs podem atuar para minimizar essa sensação, o que discutiremos 
detalhadamente a seguir.
Figura 5. Resumo dos mecanismos modulatórios da via nociceptiva e atuação dos AINEs.
 
 
5-HT, NE 
ENCEFALINAS, 
GABA LIBERAÇÃO DE 
NEUROPEPTÍDEOS 
(SP, CGRP) 
LIBERAÇÃO DE 
MEDIADOR 
(BK, 5-HT, PGs etc.) 
PRODUÇÃO 
DE NGF 
AUSÊNCIA DE 
INFORMAÇÕES 
EXCITAÇÃO DE 
NEURÔNIO DE 
TRANSMISSÃO 
ATIVIDADE DE 
FIBRAS C 
ESTÍMULO 
NOCICEPTIVO 
DOR 
Opiáceos 
Opiáceos 
AINEs 
Inflamação 
Interneurônios 
locais 
VIA 
NOCICEPTIVA 
VIAS 
INIBITÓRIAS 
DESCENDENTE
Fonte: adaptado de Rang e Dale 2007).
Resultados da inflamação aguda
Apesar de a resposta da inflamação aguda ser dependente da natureza e intensidade 
da lesão, bem como da habilidade do hospedeiro em responder a essa agressão, ela 
geralmente possui três resultados comuns:
 » Resolução: quando a lesão é limitada ou breve, quando há pouca 
destruição tecidual, e quando o tecido tem a capacidade de substituir 
qualquer célula lesada com restauração e normalidade funcional. Nesse 
caso, ocorre a restauração do local da inflamação com degradação dos 
mediadores químicos, retorno da permeabilidade vascular ao normal, 
término da inflamação leucocitária, morte dos neutrófilos e remoção de 
líquidos, edemas, leucócitos, agentes estranhos e fragmentos necróticos.
 » Cicatrização ou fibrose: ocorre após uma grande destruição tecidual ou 
quando a inflamação atinge tecidos que não são capazes de se regenerar; 
23
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
com isso, ocorre a formação de tecido fibroso com substituição do tecido 
original, o que pode causar perda de função no local.
 » Progressão para inflamação crônica: ocorre quando não há remoção do 
agente nocivo, ou devido a alguma interferência no processo normal de 
cicatrização. Dependendo da extensão da lesão inicial, da sua continuidade 
e da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica 
pode ter como resultado a restauração da estrutura e de funções normais, 
ou pode resultar em cicatrização.
Inflamação crônica 
A inflamação crônica é uma inflamação com duração prolongada (semanas, 
meses ou anos), em que inflamação ativa, destruição tecidual e reparação 
ocorrem simultaneamente. Diferente da inflamação aguda, que é caracterizada 
por alterações vasculares, edema e infiltrado leucocitário, a inflamação crônica 
possui outras características: infiltração de células mononucleares, como os 
macrófagos; destruição tecidual e reparo envolvendo proliferação de novos vasos 
(angiogênese); e fibrose. Essa inflamação pode originar-se tanto devido a infecções 
persistentes por micro-organismos difíceis de erradicar – um importante exemplo 
é a tuberculose –, como também por doenças inflamatórias imunomediadas 
(distúrbios de hipersensibilidade), ou ainda por exposição prolongada a agentes 
potencialmente tóxicos.
Inicialmente, na inflamação crônica ocorre a liberação dos mesmos mediadores 
químicos descritos anteriormente na inflamação aguda, porém sua característica 
principal é a persistência da inflamação, que resulta das interações complexas entre 
as células que são recrutadas para o local da inflamação e que são ativadas nesse local; 
ou seja, resumidamente, ocorre grande migração de macrófagos no local da inflamação 
crônica, com depósito dessas células, grande liberação de citocinas e necrose tecidual.
24
CAPÍTULO 2
Autacoides e antagonistas de 
autacoides
As prostaglandinas, a histamina e a serotonina são denominadas autacoides e são 
formadas pelos tecidos nos quais agem, funcionando, assim, como hormônios locais; 
porém diferem dos hormônios circulantes pelo fato de serem produzidos por vários 
tecidos, e não apenas em glândulas endócrinas específicas. A palavra autacoide deriva 
do grego autos (próprio) e akos (agente medicinal ou medicamento) (HOWLAND, 
2007).
Prostaglandinas 
As prostaglandinas são ácidos graxos insaturados que atuam nos tecidos nos quais 
são sintetizados, sendo rapidamente metabolizados em produtos inativos no local 
da ativação. A administração sistêmica de prostaglandinas provoca um conjunto de 
efeitos, o que limita a utilidade terapêutica dessas substâncias. Um dos usos é no aborto; 
no tratamento da úlcera péptica, é utilizado para inibir a secreção de ácido gástrico e 
para aumentar a resistência à mucosa em pacientes que fazem tratamento com AINEs 
(misoprostol).
Histamina 
A histamina (ver Figura 6) é um mensageiro químico que intermedeia várias respostas 
celulares, como as reações alérgicas e inflamatórias, a secreção de ácido gástrico e a 
neurotransmissão em algumas partes do cérebro. Ela não possui aplicação clínica, atua 
somente como diagnóstica, para avaliar a hiper-reatividade brônquica inespecífica 
em indivíduos asmáticos, e como controle positivo injetável durante testes cutâneos 
de alergia, porém os fármacos que interferemem sua ação, os anti-histamínicos, 
apresentam importantes aplicações terapêuticas – falaremos deles mais adiante.
25
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Figura 6. Estrutura química da histamina.
 
 
CH2CH2NH
2 
NH N 
Fonte: adaptado de Goodman e Guilman (2007).
O mastócito é o principal local de armazenamento de histamina (em grânulos). 
A histamina é encontrada na maioria dos tecidos, porém distribuída de forma 
desigual, sendo encontrada em grande quantidade nos pulmões, na pele e no 
trato gastrintestinal, que são locais com grande concentração de mastócitos. Ela 
é formada pela descarboxilação do aminoácido histidina, pela ação da enzima 
L-histidina descarboxilase.
Na maioria das vezes, a histamina é apenas um de vários mediadores químicos 
liberados. Ela é liberada a partir de estímulos, como a destruição de células por frio 
intenso, toxinas bacterianas, venenos de ferrão de abelhas ou traumatismos, além das 
alergias e anafilaxias. Ela exerce seus efeitos ligando-se a um ou mais dos quatro tipos 
de receptores específicos (H1, H2, H3, e H4), todos eles são receptores acoplados a 
proteína G, mas somente os receptores H1 e H2 são alvos de fármacos com utilidade 
clínica; e os receptores H3 e H4 ainda não têm suas ações farmacológicas muito claras. 
Os receptores H1 são receptores acoplados à proteína Gq/11 e ativam a via PLC-
IP3-Ca2+, e muitas das possíveis continuações dessa via, como a ativação da 
proteinocinase C (PCK), as enzimas dependentes de Ca2+-calmodulina (eNOS e 
várias proteinocinases) e a PLA2. Os receptores H2 são receptores acoplados a 
proteínas Gs que ativam a via de proteína A adenililciclase-AMP cíclico-cinase 
(PKA); e os receptores H3 e H4 são receptores acoplados a proteínas Gi/0 que 
inibem a adenililciclase. São receptores responsáveis pelos sintomas de doenças 
alérgicas, como por exemplo o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração 
da musculatura lisa intestinal.
Os receptores H2 são receptores acoplados a proteína Gs, os quais estão presentes 
em alguns locais como células neurais, músculo cardíaco, músculo liso vascular e vias 
aéreas, endotélio, condrócitos, células epiteliais, mastócitos, neutrófilos, linfócitos T 
e B, hepatócitos, entre outros. Promovem secreção gástrica; e respostas de dilatação 
vascular são mediadas pelo estímulo desses dois receptores (H1 e H2). 
26
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Os receptores H3 são receptores acoplados a proteína Gi/Go e funcionam como 
autorreceptores em neurônios histaminérgicos de forma muito semelhante aos 
receptores α2 pré-sinápticos, inibindo a liberação de histamina e modulando a liberação 
de outros neurotransmissores. Esses receptores estão localizados principalmente no 
SNC, nos gânglios da base, hipocampo e córtex, e promovem a vigília.
Os receptores H4 são receptores acoplados a proteína Gi/Go. Estão presentes em células 
com atividade imune, como os eosinófilos, e em células do trato gastrintestinal e do 
SNC. Sua ativação em eosinófilos promove alteração na forma da célula à quimiotaxia 
e incremento na regulação de moléculas de adesão; ou seja, a histamina liberada pelos 
mastócitos age nos receptores H4 para recrutar eosinófilos. Os antagonistas H4 podem 
ser úteis em inibir as respostas alérgicas e inflamatórias.
O Quadro 2 resume as características dos quatro tipos de receptores de histamina 
descritos anteriormente.
Quadro 2. Descrição dos diferentes tipos de receptores de histamina.
Receptor de 
histamina
Expressão em células/tecidos
Sinais intracelulares de 
ativação
Proteína G
H1
Células neurais, músculo liso vascular e vias aéreas, 
endotélio, hepatócitos, células epiteliais, neutrófilos, 
eosinófilos, dendrócitos, monócitos, LT e LB.
Principal sinalizador: aumento de 
Ca2+. Outros: PhLC, PhLD, GMPc, 
PhLA, NFκB. 
Gq/11
H2
Células neurais, músculo liso vascular e vias aéreas, 
endotélio, hepatócitos, condrócitos, células epiteliais, 
neutrófilos, eosinófilos, dendrócitos, monócitos, LT 
e LB.
Principal sinalizador: aumento do 
AMPc. Outros: adenilciclase, c-Fos, 
c-Jun, PKC, p70S6K.
Gs
H3
Neurônios histaminérgicos, eosinófilos, dendrócitos, 
monócitos, baixa expressão nos tecidos periféricos. 
Inibe a liberação e síntese da histamina.
Principal sinalizador: inibição do 
Gi/o AMPc. Outros: aumento de 
Ca2+, MAP kinase.
Gi/o
H4
Alta expressão na medula óssea e células 
hematopoiéticas periféricas, eosinófilos, neutrófilos, 
dendrócitos, LT, basófilos, mastócitos; baixa 
expressão em tecidos periféricos, hepatócitos, 
baço, timo, pulmões, intestino e coração. Estimula 
quimiotaxia de eosinófilos e mastócitos.
Aumento de Ca2+, inibição de 
AMPc.
Gi/o
 
LB, linfócito B; LT, linfócito T; PKC, proteína cinase C; AMPc, adenosina monofosfato cíclico; PhLC, fosfolipase C; PhLD, 
fosfolipase D; PhLA, fosfolipase A; NFκB, fator nuclear de transcrição kappa.
Fonte: adaptado de Criado et al. (2010).
Anti-histamínicos H1
O termo anti-histamínico refere-se somente aos bloqueadores clássicos dos receptores 
H1; eles não influenciam a formação ou a liberação de histamina, apenas bloqueiam a 
resposta mediada pelo receptor no tecido-alvo. Eles podem ser divididos em fármacos de 
primeira e segunda geração. A maioria dos fármacos de primeira geração pode penetrar 
27
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
no SNC, causando sedação, podendo também agir em outros receptores, produzindo 
uma variedade de efeitos adversos, como sonolência e boca seca; os fármacos de 
segunda geração, por sua vez, são específicos para receptores H1 e não atravessam a 
barreira hematoencefálica, apresentando, assim, menor toxicidade ao SNC do que os 
de primeira geração.
Esses fármacos são úteis no tratamento de alergias causadas por antígenos que agem 
nos mastócitos sensibilizados por anticorpos imunoglobulina E (IgE) e são usados 
principalmente para o controle dos sintomas da rinite alérgica e da urticária, pois a 
histamina é o principal mediador.
O Quadro 3 resume as diferenças existentes entre os anti-histamínicos de primeira e de 
segunda geração.
Quadro 3. Principais diferenças entre os anti-histamínicos de primeira e de segunda geração
Anti-histamínicos de primeira geração Anti-histamínicos de segunda geração
Geralmente administrados em 3 ou 4 tomadas ao dia. Geralmente administrados em 1 ou 2 tomadas ao dia.
Cruzam a barreira hematoencefálica (em decorrência de sua lipofilicidade, do 
seu baixo peso molecular e do fato de não serem substratos do sistema da 
bomba de efluxo da glicoproteína P).
Não cruzam a barreira hematoencefálica (em decorrência da sua 
lipofobicidade, do seu alto peso molecular e do fato de serem substrato 
da bomba de efluxo da glicoproteína P).
Causam diversos efeitos adversos como sedação, hiperatividade, insônia e 
convulsões.
Não causam efeitos adversos relevantes na ausência de interações 
medicamentosas.
Relatos de casos de toxicidade regularmente publicados. Virtual ausência de relatos de toxicidade grave.
Ausência de estudos clínicos, placebo controlados, randomizados e duplo-
cegos.
Alguns estudos clínicos, placebo controlados, randomizados e duplo-
cegos, inclusive em crianças.
Dose letal identificada em lactantes e crianças. Sem relatos de fatalidade em superdosagens.
 
Fonte: adaptado de CRIADO et al. (2010)
Antagonistas H1 disponíveis no mercado
a. Dibenzoxazepina tricíclicas (doxepina): é comercializado principalmente 
como um antidepressivo tricíclico, porém é também um potente 
antagonista H1. Causa sonolência e associa-se a efeitos anticolinérgicos.
b. Etanolaminas (protótipo: difenidramina): possuem significativa 
atividade antimuscarínica e induzem sedação; seus efeitos colaterais no 
trato gastrintestinal são extremamente baixos neste grupo.
c. Etilenodiaminas (protótipo: pirilamina): esta classe inclui alguns 
dos antagonistas H1 mais específicos; provoca sonolência e os efeitos 
colaterais do trato gastrintestinal são incomuns.
28
UNIDADE I │ PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
d. Alquilaminas (protótipo: clorfeniramina):são os mais potentes 
antagonistas H1 e menos propensos a produzir sonolência, sendo mais 
adequados para o uso diurno. Seu efeito colateral mais comum é a 
estimulação do SNC.
e. Piperazinas de primeira geração: um dos membros mais antigos desse 
grupo, a clorciclizina, tem ação prolongada e baixa sonolência. A 
hidroxizina é usada para alergias cutâneas. A ciclizina e a meclizina já 
foram utilizadas para controlar enjoo de movimento.
f. Piperazinas de segunda geração (cetirizina): possui efeitos 
anticolinérgicos mínimos, sua penetração no SNC é mínima, porém 
tem uma incidência mais alta de sonolência em comparação ao outros 
antagonistas H1 de segunda geração.
g. Fenotizinas (protótipo: prometazina): a maioria dos fármacos dessa 
classe possui atividade anticolinérgica, além de antagonistas do receptor 
H1. É utilizada principalmente pelos seus efeitos antieméticos.
h. Piperidinas de primeira geração (ciproeptandina, fenindamina): 
a ciproeptadina tem propriedades anti-histamínicas e 
antisserotoninérgicas igualmente. Elas causam sonolência e têm efeitos 
colinérgicos também.
i. Piperidinas de segunda geração (protótipo: terfenadina): os fármacos 
atualmente existentes dessa classe são a loratadina, a desloratadina e 
a fexofenadina; eles são altamente seletivos para os receptores H1, têm 
baixa ação anticolinérgica e dificilmente penetram no SNC, possuindo, 
assim, baixa incidência de efeitos colaterais.
j. Loratadina (nomes comerciais diversos entre eles Atinac®, Loratamed®, 
Loremix®, etc): anti-histamínico de segunda geração, geralmente 
indicado para rinites alérgicas para melhorar quadros de coriza, espirros, 
prurido nasal, ardência e pruridos oculares.
Bloqueadores dos receptores histamínicos H2
Os bloqueadores dos receptores H2 apresentam baixa ou nenhuma afinidade 
pelos receptores H1; sua utilização é principalmente como inibidor da secreção 
de ácido gástrico no tratamento de úlceras. Os fármacos dessa classe existentes 
29
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
no mercado são dimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina e não serão 
discutidos neste capítulo por não ter ações anti-inflamatórias.
Bloqueadores dos receptores histamínicos H3 e H4
Já foram desenvolvidos antagonistas específicos dos receptores H3 e H4, porém nenhum 
foi aprovado para uso clínico. Os antagonistas H3 têm capacidade de melhorar a atenção 
e o aprendizado, estimulam a vigília e são usados também como agentes antiepilépticos. 
Já os antagonistas de receptores H4 são promissores candidatos para o tratamento 
de condições inflamatórias como rinite alérgica, asma e artrite reumatoide, devido à 
localização e à função inusitada desse receptor nas células de origem hematopoiética.
Bradicinina, calidina e seus antagonistas 
Alguns fatores, como lesões tissulares, reações alérgicas, infecções virais e outros 
eventos inflamatórios, ativam uma série de reações proteolíticas que geram 
bradicinina e calidina nos tecidos. Esses peptídeos agem como autacoides, 
produzindo dor, vasodilatação e maior permeabilidade vascular no local de sua ação. 
Sua atividade ocorre principalmente devido à liberação de potentes mediadores como 
prostaglandinas, NO ou fator hiperpolarizante derivado do endotélio.
Os antagonistas de bradicinina estão atualmente sendo investigados em diversas 
áreas, como dor, inflamação, doenças inflamatórias crônicas, sistema cardiovascular 
e reprodução. Sabe-se que as cininas participam de uma variedade de doenças 
inflamatórias e causam dor; e a bradicinina excita os neurônios sensoriais primários e 
provoca a liberação de neuropeptídeos, como substância P, neurotoxina A e peptídeos 
relacionados com o gene da calcitonina.
30
UNIDADE II
FARMACOLOGIA 
NOS PROCESSOS 
INFLAMATÓRIOS
CAPÍTULO 1
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
Os AINEs são um grupo de diferentes agentes químicos que possuem atividade 
antipirética, analgésica e anti-inflamatória; atuam principalmente inibindo as enzimas 
ciclo-oxigenases (responsáveis por catalisar a biossíntese de prostanoides), levando 
à redução da síntese de prostaglandinas, com efeitos benéficos e indesejáveis. Todos 
os AINEs, exceto a nabumetona, são ácidos orgânicos fracos. Esses anti-inflamatórios 
geralmente são altamente metabolizados, alguns por meio de mecanismos de fase I 
seguidos de fase II, e outros por mecanismos de fase II apenas. Seu metabolismo ocorre, 
geralmente, mediante famílias CYP3A ou CYP2C das enzimas P450 do fígado.
Atualmente, existem mais de 50 AINEs no mercado e, como não é necessária a 
apresentação de prescrição médica aqui no Brasil, esses fármacos são utilizados 
extensamente e muitas vezes indevidamente. Estão disponíveis como comprimidos, 
injeções e géis. Aliviam os sintomas de dor e edema, como artrite reumatoide; dores 
agudas, como trauma, dor pós-parto e pós-operatória, além de dor dental, menstrual 
e cefaleia. A escolha de um AINE requer consideração de sua eficácia, seu custo, sua 
segurança e de numerosos fatores pessoais, por exemplo, se o paciente está utilizando 
outros fármacos – desse modo, não existe um AINE melhor para todos os pacientes, 
mas pode haver um ou dois AINEs mais apropriados para um determinado indivíduo. 
A seguir, descreveremos detalhadamente os principais AINEs encontrados no mercado, 
bem como seus mecanismos de ação e efeitos colaterais.
Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos
O ácido acetilsalicílico (AAS) foi o precursor dos AINEs tradicionais, é o fármaco com o 
qual os outros anti-inflamatórios são comparados, sendo o mais comumente utilizado, 
sobretudo pelo baixo custo. Porém, sua longa história e disponibilidade sem prescrição 
médica diminuem seu apelo em comparação com o dos AINEs mais novos. Hoje ele é 
31
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
raramente utilizado como anti-inflamatório, tendo sido substituído pelo ibuprofeno e 
pelo naproxeno.
Os salicilatos não acetilados, por sua vez, são fármacos anti-inflamatórios efetivos, 
mas analgésicos menos efetivos que o ácido acetilsalicílico. Esses fármacos incluem o 
salicilato de colina magnésio, o salicilato de sódio e o salicilsalicilato (KATZUNG, 2010). 
Como são menos eficazes em inibir a COX, seu uso pode ser preferível quando não se 
deseja essa inibição, como no caso de pacientes com asma, pacientes com tendências 
hemorrágicas e pacientes com disfunção renal.
Mecanismos de ação
O ácido acetilsalicílico é um ácido orgânico fraco e o único AINE capaz de acetilar 
irreversivelmente a ciclo-oxigenase, além de inibir a agregação plaquetária. Já os 
salicilatos são inibidores reversíveis das duas isoformas da COX apenas.
Ação anti-inflamatória
Devido a sua inibição da atividade da COX, ocorre a diminuição da formação de 
prostaglandinas, modulando, assim, os aspectos da inflamação nos quais ela age como 
mediadora, que foram descritos na Unidade I desta apostila.
Ação analgésica
A PGE2 é capaz de sensibilizar as terminações nervosas à ação da bradicinina, da 
histamina e de outros mediadores químicos liberados localmente pelo processo 
inflamatório; portanto, o ácido acetilsalicílico, ao inibir a atividade da COX, diminui a 
síntese de PGE2, diminuindo, assim, a sensação de dor.
Ação antipirética
A febre ocorre quando o “ponto de referência” do centro termorregulador hipotalâmico 
anterior é elevado, sendo causado principalmente pela síntese de PGE2 estimulada, 
por exemplo, pela citocina. Portanto, o efeito antipirético do ácido acetilsalicílico é 
possivelmente mediado pela inibição da COX no SNC, provavelmente a isoforma COX-
3, mais abundante nesse tecido, com diminuição da produção de PGE2, e ainda pela 
inibição da IL-1 que é liberada pelos macrófagos durante episódios de inflamação. 
Essa ação do ácido acetilsalicílico sobre o controle da temperatura ocorre somente em 
indivíduos febris, não havendo efeitos sobre a temperatura normal do organismo.
32
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Usos clínicos
O ácido acetilsalicílico e os salicilatossão utilizados como antipiréticos e analgésicos no 
tratamento de gota, febre reumática e artrite reumatoide, e em condições comumente 
tratadas como cefaleia, artralgia e mialgia. Eles têm sido associados a opioides para 
o tratamento da dor de câncer, na qual os efeitos anti-inflamatórios atuam de modo 
sinérgico com os opioides, intensificando a analgesia.
Pode ser utilizado também topicamente no tratamento de calosidades, calos ósseos e 
epidermofitose (erupção causada por fungos), além de serem utilizados para inibir a 
aglutinação plaquetária, reduzir a incidência de ataques isquêmicos transitórios e angina 
instável em homens, como, também, para tratar de trombose da artéria coronária, ou 
seja, no dito popular, pode ser utilizado para “afinar o sangue”, por ser um importante 
inibidor da agregação plaquetária.
Efeitos adversos
a. Gastrintestinais: normalmente a prostaciclina (PGI2) promove a 
inibição de ácido gástrico, enquanto a PGE2 e a PGF2a estimulam a 
síntese de muco protetor no estômago e no intestino delgado, devido à 
ação do ácido acetilsalicílico inibindo a COX de maneira não específica 
e, consequentemente, diminuindo a formação desses prostanoides; 
ocorre portanto um aumento da secreção gástrica e diminuição da 
proteção da mucosa, causando, assim, irritação epigástrica, náuseas 
e vômitos. Com isso, o ácido acetilsalicílico deve ser administrado 
acompanhado de alimentos e grande volume de líquido para reduzir os 
distúrbios gastrintestinais, além de ser administrado juntamente como o 
misoprostol, por exemplo, um análogo sintético da PGE1 que auxilia na 
produção de muco gástrico, prevenindo os efeitos adversos dos salicilatos.
b. Sangue: o TXA2 é responsável por aumentar a aglutinação plaquetária, 
já a PGE2 provoca sua redução. O ácido acetilsalicílico inibe 
irreversivelmente a produção de tromboxano nas plaquetas, resultando 
na inibição da agregação plaquetária e no prolongamento do tempo de 
sangramento. Como as plaquetas não possuem núcleo, não podendo 
sintetizar enzimas, e a acetilação da ciclo-oxigenase é irreversível, essa 
falta de tromboxano persiste durante toda a vida da plaqueta (3 a 7 
dias); porém, nas células endoteliais, não ocorre o mesmo, pois elas 
possuem núcleo e podem produzir novas ciclo-oxigenases. Assim, 
o ácido acetilsalicílico não deve ser administrado por, no mínimo, 
33
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
uma semana antes de alguma cirurgia. Fato interessante: quando há 
suspeita de dengue, esse é um dos medicamentos contra indicados, pela 
incerteza de poder ser uma dengue do tipo hemorrágica; a utilização de 
qualquer salicilato, ou um AINE não seletivo (falaremos mais adiante), 
pode levar ao agravamento do quadro do paciente devido a inibição 
direta da agregação plaquetária.
c. Respiração: em doses terapêuticas, eles podem aumentar a ventilação 
alveolar; em doses mais elevadas, podem agir diretamente sobre o 
centro respiratório no bulbo, resultando em hiperventilação e alcalose 
respiratória; em doses tóxicas, podem causar depressão respiratória, 
com acidose respiratória e metabólica não compensada.
d. Ação nos rins: eles impedem a síntese de PGE2 e PGI2, que são 
prostaglandinas responsáveis pela manutenção do fluxo sanguíneo 
renal na presença de vasoconstritores circulantes. Essa diminuição da 
síntese de prostaglandinas pode resultar na retenção de sódio e água, 
causando edema e hiperpotassemia em alguns pacientes, podendo 
ocorrer, também, nefrite intersticial.
Interações farmacológicas
Existem alguns fármacos que podem interagir com os salicilatos, causando alguns 
efeitos indesejados:
 » Antiácidos: provocam a redução da velocidade de absorção do ácido 
acetilsalicílico, devido a alteração do pH, e ionização da molécula.
 » Heparina ou anticoagulantes orais: provocam hemorragia, como 
discutido anteriormente, devido a sua ação direta sobre a inibição da 
agregação plaquetária juntamente com a ação da heparina de interagir 
com a antitrombina, e inativar várias enzimas da cascata de coagulação.
 » Probenecida sulfinpirazona: provoca a diminuição da excreção de urato 
(contraindicado em pacientes com gota).
 » Bilirrubina, fenitoína, naproxeno, sulfinpirazona, tiopental, tiroxina e tri-
idotironina: provocam o aumento da concentração plasmática, fazendo 
com que a meia-vida seja mais longa, com maiores efeitos terapêuticos e 
maior toxicidade também.
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Inibidores seletivos da COX-2 (coxibes)
O local de ligação do substrato nas duas formas de COX (1 e 2) são estruturalmente 
diferentes: a COX-2 apresenta um canal de substrato maior e mais flexível do que o 
da COX-1 e um maior espaço disponível no sítio onde se ligam os inibidores, sendo 
a principal diferença a presença do aminoácido valina na COX-2 e do aminoácido 
isoleucina na COX-1 conforme demonstrado na Figura 7. Essa diferença em sua 
estrutura permitiu a produção de fármacos específicos para a COX-2, com o intuito 
de inibir a síntese de prostaglandinas por essa isoenzima sem, no entanto, afetar a 
isoenzima COX-1 “de manutenção”, encontrada no trato gastrintestinal, nos rins e nas 
plaquetas, sendo esta uma tentativa de minimizar os efeitos colaterais gastrintestinais 
e de coagulação.
Figura 7. Diferenças estruturais dos sítios ativos de COX-1 e COX-2. A COX-2 possui um canal maior e mais flexível 
do que a COX-1, apresentando maior espaço no local de ligação dos inibidores, isso devido à presença do 
aminoácido valina na COX-2 e do aminoácido isoleucina na COX-1.
 
 
COX-1 COX-2 
Phe 
Isso 523 
Val 523 
Leu More 
flexible 
roof 
Side-pocket 
Wider 
Fonte: adaptado de Mengle-Gaw e Schwartz (2002).
Os inibidores seletivos da COX-2 exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-
inflamatórios semelhantes aos dos AINEs não seletivos, mas com a metade dos efeitos 
adversos gastrintestinais; porém não apresenta efeitos cardioprotetores, o que levou 
alguns pacientes a utilizarem o ácido acetilsalicílico em pequenas doses para manter 
esses efeitos.
Celecoxibe
O celecoxibe (Figura 8), de nome comercial Celebra®, é um inibidor seletivo 
da COX-2, cerca de 10 a 20 vezes mais seletivo para COX-2 do que para COX-
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FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
1, com meia-vida de 11 horas, é um dos AINEs seletivos mais conhecidos e 
utilizados atualmente. Sua principal vantagem é possuir menos efeitos colaterais 
gastrintestinais, mas financeiramente, ele costuma ser mais caro que os não 
seletivos e, portanto, menos utilizado de forma indiscriminada que outros AINEs 
descritos a seguir.
Figura 8. Estrutura química do celecoxibe.
Fonte: Katzung (2010).
Ele também é efetivo no tratamento da artrite reumatoide e da osteoartrite, 
provocando menos úlceras endoscópicas do que a maioria dos outros AINEs, e não 
afeta a agregação plaquetária nas doses habituais. Pode interagir com a varfarina 
(conforme esperado de um fármaco metabolizado através da CYP2C9). Seus efeitos 
adversos podem ser dor abdominal, diarreia e dispepsia. Como ocorre com outros 
AINEs, pode ocorrer toxicidade hepática.
Embora o celecoxibe possa ser utilizado em conjunto com o ácido acetilsalicílico 
(AAS), como comentado anteriormente, sua combinação com esse fármaco pode 
aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, pois, apesar do celecoxibe ser 
específico para a COX-2, em altas doses e de uso contínuo, ele pode causar inibição 
também da COX-1, que, em conjunto com o AAS (que é um inibidor não seletivo), 
gera esse efeito colateral exagerado.
Etoricoxibe
O etoricoxibe (nomes comerciais: Arcoxia®, Hetori®) é um derivado bipiridínico, 
inibidor seletivo da COX-2 de segunda geração, sendo sua seletividade à COX-2 
superior a qualquer outro coxibe. Sofre extenso metabolismo pelas enzimas P450 
hepáticas, com excreção renal e meia-vida de eliminação de 22 horas. Possui eficácia 
semelhante aos AINEs tradicionais para o tratamento da osteoartrite, artrite gotosa 
aguda edismenorreia primária.
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Meloxicam
O meloxicam (nomes comerciais: Bioflac®, Cicloxx®, Loxam®, Melocox®, Movacox®, 
Movatec®, Movamox®) é uma enolcarboxamida relacionada com o piroxicam que 
inibe preferencialmente a COX-2, pois não é tão seletivo quanto os outros coxibes. 
Ele possui menos complicações gastrintestinais do que o piroxicam, o diclofenaco e o 
naproxeno. Da mesma forma que os outros AINEs, o meloxicam inibe o TXA2, porém 
sabe-se que, mesmo em doses supraterapêuticas, essa inibição não atinge níveis que 
resultam em diminuição da função plaquetária in vivo; entretanto, é contra indicado 
seu uso em conjunto com anticoagulantes, especialmente a varfarina, devido ao risco 
de sangramentos. Sua utilização pode levar a alterações nos exames laboratoriais de 
provas da função hepática.
Valdecoxibe
O valdecoxibe (Figura 9) é um isoxazol com substituição diaril e um novo inibidor 
altamente seletivo da COX-2, com meia-vida de 8 a 11 horas. Sua dose analgésica é 
de 20mg, 2 vezes ao dia. Não possui nenhum efeito sobre a agregação plaquetária e o 
tempo de sangramento.
Figura 9. Estrutura química do valdecoxibe.
Fonte: Katzung (2010).
Inibidores não seletivos da COX
Os inibidores não seletivos da COX são a classe de AINEs mais utilizada, 
principalmente porque boa parte deles não necessita de receita médica para serem 
adquiridos – são considerados medicamentos isentos de prescrição médica (MIPs), 
de acordo com o Ministério da Saúde, utilizados para tratar males menores com 
segurança e eficácia, desde que ingeridos de maneira adequada. Entretanto, são 
os medicamentos mais consumidos de forma indiscriminada, por serem baratos 
e de fácil acesso à população, e, como sabemos, qualquer medicamento por mais 
37
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
seguro e eficaz que seja, pode promover efeitos adversos, além de interações 
medicamentosas. 
Um dos principais efeitos adversos encontrados nessa classe de medicamentos é o 
desconforto gastrintestinal, como gastrites e até sangramentos. Isso se deve à inibição 
da isoenzima COX-1, que, como descrito anteriormente, é a enzima responsável pela 
produção de prostaglandinas produtoras de muco protetor gástrico, além do aumento 
da produção de suco gástrico, o que leva a agressão da região. A seguir, discutiremos 
os principais mecanismos de ações e indicações para os principais AINEs não seletivos 
disponíveis no mercado.
Diclofenaco
O diclofenaco (nomes comerciais: Cataflam®, Diclonil®, Lisopan®, Reumadil®, 
Voltrix®) é um derivado do ácido fenilacético, relativamente não seletivo como 
inibidor da COX; possui meia-vida de aproximadamente 1 hora. Cerca de 20% dos 
pacientes apresentam efeitos adversos, como desconforto gastrintestinal, sangramento 
gastrintestinal oculto e ulceração gástrica. Devido a isso, o diclofenaco é geralmente 
administrado juntamente com o omeprazol ou misoprostol, evitando, assim, o 
sangramento e o desconforto gastrintestinal. Ele pode comprometer o fluxo sanguíneo 
renal e a taxa de filtração glomerular, além de promover a elevação dos níveis séricos 
das aminotransferases. Pode promover alterações cardiovasculares, como palpitações, 
dor toráxica, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia e hipertensão arterial.
Diflunisal
O diflunisal é um derivado do ácido salicílico, porém não é metabolizado em ácido 
salicílico nem em salicilato. Ele sofre um ciclo êntero-hepático, com reabsorção de seu 
metabólito glicuronídio, seguida de clivagem do glicuronídio, liberando novamente o 
componente ativo. Sua meia-vida é de 13 horas. Ele é efetivo para o alívio da dor do 
câncer com metástases ósseas e para o controle da dor na cirurgia dentária (terceiro 
molar).
Etodolaco
O etodolaco (nome comercial Flancox®) é um derivado racêmico do ácido acético, com 
meia-vida intermediária de 6,5 horas. Ele é ligeiramente mais seletivo para COX-2. 
Produz alívio satisfatório da dor pós-operatória após cirurgia de derivação da artéria 
coronária; é indicado também para o uso agudo ou prolongado no controle dos sinais e 
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UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
sintomas da osteoartrite e artrite reumática. Pode causar reações adversas no sistema 
nervoso central como tontura, sonolência, insônia, cansaço, fadiga, zumbido nos 
ouvidos e visão embaçada. Pode ocorrer diminuição da eficácia de anti-hipertensivos se 
combinados com o etodolaco.
Fenoprofeno
O fenoprofeno (nome comercial Nalfon®) é um derivado do ácido propiônico, porém é 
pouco utilizado devido a seu efeito colateral mais comum, o desenvolvimento de nefrite 
intersticial, além dos efeitos tóxicos comuns de todos os AINEs.
Flurbiprofeno
O flurbiprofeno (nomes comerciais: Ocufen®, Tarfus Lat®) é um derivado do ácido 
propiônico, porém seu mecanismo de ação é mais complexo do que o de outros AINEs. 
Ele inibe a COX de modo não seletivo; e estudos experimentais comprovaram que ele 
pode afetar também a síntese de TNF-α e de óxido nítrico. Não apresenta circulação 
êntero-hepática, e seus enantiômeros são metabolizados de forma diferente, não 
sofrendo conversão quiral. Sua eficácia é comparável à do ácido acetilsalicílico e à de 
outros AINEs em estudos clínicos de pacientes com artrite reumatoide, espondilite 
ancilosante, gota e osteoartrite. Suas apresentações são na forma de soluções 
oftálmicas e adesivos transdérmicos, sendo indicado para o tratamento local de 
diversas condições que requeiram atividade anti-inflamatória e/ou analgésica.
Ibuprofeno
O ibuprofeno é um derivado simples do ácido fenilpropiônico, com meia-vida de 2 
horas. Ele é adquirido como fármaco de venda livre em baixas doses com vários nomes 
comerciais (Advil®, Alivium®, Artril®, Capsfen®, Dalsy®, Ibuprofan®, Motrin®, 
Uniprofen®). Provoca irritação e sangramento gastrintestinal, porém com menos 
frequência do que com o ácido acetilsalicílico. É contraindicado para indivíduos com 
pólipos nasais, angioedema e reatividade broncoespástica ao ácido acetilsalicílico. 
Pode provocar insuficiência renal aguda, nefrite intersticial, síndrome nefrótica e 
desenvolvimento de hepatite.
Indometacina
A indometacina (nomes comerciais: Indocin®, Indocid®) é um potente inibidor 
não seletivo da COX, além de poder inibir a fosfolipase A e C, reduzir a migração dos 
39
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
neutrófilos e diminuir a proliferação das células T e B. Suas indicações e seus efeitos 
colaterais são ligeiramente diferentes dos outros AINEs. Suas principais indicações são 
para afecções reumáticas, em casos de gota e espondilite ancilosante. O uso de doses 
mais altas de indometacina promove o aparecimento de reações adversas exigindo a 
interrupção do tratamento, sendo seus efeitos adversos mais comuns dor abdominal, 
diarreia, hemorragia gastrintestinal e pancreatite. Pode provocar diminuição do efeito 
anti-hipertensivo dos fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos, captopril e enalapril.
Cetoprofeno
O cetoprofeno (nomes comerciais: Profenid®, Artrinid®, B-Profenid®, Cetoprofeno®) 
é um derivado do ácido propiônico, que inibe tanto a COX (de modo não seletivo) 
quanto a lipoxigenase. Sua meia-vida é de 1,8 horas. É utilizado frequentemente no 
tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, gota, dismenorreia e outras afecções 
dolorosas. Seus principais efeitos colaterais afetam o trato gastrintestinal, promovendo 
constipação, diarreia, dispepsia, náusea, vômito, desconforto abdominal e flatulência, 
além de afetar também o SNC, promovendo anorexia, cefaleia e tonturas.
Cetorolaco
O cetorolaco (nomes comerciais: Acular®, Cetrolac®, Softalm®, Neocular®, 
Optilar®, Terolac®, Toragesic®, Toradol®) é um AINE indicado principalmente 
como analgésico, e não como fármaco anti-inflamatório, mesmo tendo as propriedades 
típicas dos AINEs. Sua meia-vida é de 4 a 10 horas. Ele é um analgésico efetivo, utilizado 
para substituir a morfina em algumas situações que envolvem dorpós-cirúrgica leve 
ou moderada. Seus efeitos tóxicos são semelhantes aos de outros AINEs, embora a 
toxicidade renal seja mais comum com seu uso crônico e em associação a outros AINEs.
Nabumetona
A nabumetona é o único AINE não ácido de uso corrente, convertida no derivado do 
ácido acético ativo no corpo. Sua meia-vida é de mais de 24 horas, o que permite sua 
administração na forma de dose única ao dia. Seus efeitos adversos assemelham-se aos 
dos outros AINEs, porém, muitas vezes, são necessárias doses mais altas. Seu custo é 
muito alto, devido a isso não é utilizado com frequência.
40
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Naproxeno
O naproxeno (nomes comerciais: Flanax®, Naprox®, Naprosyn®) é um derivado do 
ácido naftilpropiônico. Sua meia-vida é de 14 horas. É indicado principalmente para 
casos de reumatismo. Além de seus efeitos adversos comuns a todos os outros AINEs, 
foram observados casos raros de pneumonite alérgica, vasculite leucocitoclástica e 
pseudoporfiria. Quando administrado em conjunto com o lítio, pode aumentar os níveis 
sanguíneos desse fármaco e aumentar a toxicidade também.
Oxaprozina
A oxaprozina (nome comercial Daypro®) é derivada do ácido propiônico, sua principal 
diferença em relação aos outros membros desse subgrupo reside na sua meia-vida muito 
longa, de 50 a 60 horas, e por não sofrer circulação êntero-hepática. Ela apresenta os 
mesmos benefícios e riscos associados a outros AINEs. É potencialmente mais útil no 
tratamento da gota.
Piroxicam
O piroxicam (nomes comerciais: Feldene®, Farmoxicam®, Anartrit®, Feldox®, 
Flamadene®, Inflamene®, Inflanan®, Inflax®, Lisedema®, Piroxene®, Piroxil®) é 
um inibidor não seletivo da COX e, em altas concentrações, também inibe a migração 
dos leucócitos polimorfonucleares, diminui a produção de radicais de oxigênio e inibe 
a função dos linfócitos. Sua meia-vida longa, de 57 horas, permite a administração 1 
vez/dia. É utilizado para as indicações reumáticas habituais. Seus principais efeitos 
colaterais são sintomas gastrintestinais, tontura, zumbido, cefaleia e exantema cutâneo. 
Quando utilizados em conjunto com betabloqueadores, pode causar diminuição dos 
efeitos anti-hipertensivos; e, em combinação ao lítio, induz o aumento dos níveis séricos 
e maior risco de toxicidade por essa droga.
Sulindaco
O sulindaco é um pró-fármaco sulfóxido. Além de suas indicações semelhantes 
aos outros AINEs, ele pode suprimir a polipose intestinal familiar, pode inibir o 
desenvolvimento de câncer de cólon, mama e próstata. Suas reações adversas mais 
graves são a ocorrência de síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica, 
trombocitopenia, agranulocitose e síndrome nefrótica.
41
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
Tiaprofeno
O tiaprofeno é um derivado do ácido propiônico racêmico que não sofre estereoconversão. 
Possui uma meia-vida curta de 1 a 2 horas, que pode ser aumentada em indivíduos 
idosos para 2 a 4 horas. Esse fármaco diminui ligeiramente os níveis séricos de ácido 
úrico por inibir sua reabsorção renal. Sua eficácia e seus efeitos adversos assemelham-
se aos de outros AINEs.
Paracetamol
O paracetamol (nomes comerciais: Dôrico®, Fervex®, Termol®, Trifen®, Tylenol®, 
Unigrip®; e disponível em associações como Tandrilax® e Mioflex A®) é um 
medicamento considerado AINE, entretanto ele possui baixo poder anti-inflamatório, 
mas alto poder analgésico e antipirético, além disso, possui menos efeitos colaterais 
gastrintestinais que os demais AINEs listados anteriormente, isso se deve a sua ação 
preferencial sobre a isoenzima COX-3 em relação às demais isoformas, lembrando que 
essa isoforma está presente em tecidos cerebrais e coração, e não se encontra no trato 
gastrintestinal como as demais.
Estudos indicam que a isoenzima COX-3, presente principalmente no hipotálamo, 
centro regulador térmico, é muito sensível a analgésicos e antitérmicos que tenham 
baixa atividade anti-inflamatória, que é o caso do paracetamol, além disso, seus efeitos 
analgésicos ocorrem com doses mais baixas do que as necessárias para inibir uma 
inflamação (CHANDRASEKHARAN et al., 2002).
Além de sua inibição preferencial pela isoenzima COX-3, seus efeitos analgésicos e 
antipiréticos se devem principalmente aos metabólitos obtidos após metabolização do 
paracetamol no fígado. Em sua metabolização inicial, é convertido em para-aminofenol, 
que, por sua vez, sofre conjugação intracelular com o ácido araquidônico pela ação da 
amino-hidrolase do ácido graxo no sistema nervoso central, gerando o N-araquidonoil-
fenolamina, mais conhecido como N-acilfenolamina ou AM404. Esse último metabólito 
promove o aumento da concentração do endocanabinoide anandamida, e potencializa 
seus efeitos fisiológicos analgésicos (como explicado na sessão de dor anteriormente). 
Além de suas ações analgésicas, a anandamida também tem ações antipiréticas por 
ação em receptores canabinoides tipo 1, que são receptores acoplados a proteínas Gi 
presentes no hipotálamo (MÜHLBAUER, 2016).
Dipirona
A [(2,3-dihdro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino] metanosulfonato, ou 
dipirona, cuja fórmula química está apresentada na Figura 10, é um analgésico, antipirético e 
anti-inflamatório sintético, utilizado em larga escala em diversas composições farmacêuticas, 
42
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
recebendo diversos nomes comerciais (Anador®, Baralgin M®, Conmel®, Magnopyrol®, 
Maxiliv®, Novalgina®). Seus efeitos ocorrem em função da dosagem empregada: 
 » baixa dosagem (10 mg/Kg): grande efeito antipirético;
 » mediana dosagem (15 a 30 mg/Kg): grande efeito analgésico;
 » alta dosagem (>50 mg/Kg): efeito antiespasmódico e anti-inflamatório.
Figura 10. Fórmula química da dipirona.
 
 
([(2,3-dihdro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfanato) ou dipirona 
Fonte: Vale (2011).
Em ratos, foi verificado que doses muito elevadas (200 mg/Kg) apresenta também efeito 
anticonvulsivante. Estudos indicam que a dipirona controla a hiperalgesia decorrente 
da lesão tecidual, por ativação dos canais de potássio sensíveis a ATP e por inibição da 
ativação da adenilciclase por substâncias hiperalgésicas como por bloqueio direto do 
influxo de cálcio no nociceptor, também contribui a interferência de uma via arginina-
óxido nítrico/GMPc/proteino cinase G/canais de K+ ATP sensíveis ao ATP (bloqueio 
da enzima NO-sintase). Como anti-inflamatório, por ser um AINE não seletivo, ela 
bloqueia as isoenzimas COX-1 e COX-2, levando à redução da síntese de PGs (VALE, 
2011).
Existem ainda indícios de que a dipirona cause analgesia central através da inibição 
da COX-3, principalmente no hipotálamo, devido a seus dois metabólitos: a 4-metil-
amino-antipirina (4-MAA) e a 4-amino-antipirina (4-AA). Alguns estudos atribuem à 
dipirona ação sobre áreas talâmicas, sobre o núcleo magno da rafe no bulbo, sobre a 
substância periaquedutal cinzenta e no corpo dorsal espinhal, por meio da ativação 
de circuitos opioidérgicos, pois foi verificada uma ação reversível pela naloxona, um 
antagonista de receptores opioides (VALE, 2011).
A maioria dos países do hemisfério norte como a Suécia, os Estados Unidos, a 
Austrália e o Japão não utilizam mais esse medicamento devido à toxicidade associada 
à agranulocitose (suspensão da formação de glóbulos brancos, principalmente os 
granulócitos) que pode ocorrer com seu uso. Entretanto, aqui no Brasil, ele é utilizado 
43
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
em larga escala, pois o que se alega é que esse efeito tóxico não é intenso, mesmo em 
comparação com outros fármacos. 
A partir de 1980, foi realizado o International Study on Agranulocytosis and Aplastic 
Anemia (IAAAS), no qual se verificou a real incidência da agranulocitose na população. 
O estudo demonstrou que é uma doença extremamente rara, com uma incidência de 
3,4 novos casos por milhão de habitantes por ano, independentemente da utilização 
ou não dadipirona. No entanto, quando verificado o risco relativo de agranulocitose 
associada à dipirona, ou seja, quantas vezes é mais provável o surgimento da doença em 
usuários de dipirona em comparação com não usuários do medicamento, isso variou 
muito entre os diversos centros participantes da pesquisa. O que ficou claro é que o 
risco parecia ser menor justamente nos locais onde a dipirona era mais utilizada . Uma 
das hipóteses levantadas é de que diferenças genéticas entre as populações ou a forma 
do uso de medicações, por exemplo fármacos associados ou doses maiores de dipirona, 
poderiam justificar as diferenças no risco (HAMERSCHLAK, 2005).
Interações medicamentosas
As principais interações clinicamente documentadas dos AINEs são as seguintes:
 » Fenitoína: ocorre na maioria dos pacientes aos quais se administra a 
combinação; promove diminuição do metabolismo hepático da fenitoína.
 » Furosemida: ocorre na maioria dos pacientes aos quais se administra 
a combinação, diminuindo as respostas diuréticas, natriuréticas e anti-
hipertensivas à furosemida.
 » Hidralazina: é uma interação não estabelecida, em que se dispõem de 
dados insuficientes para estimar a previsibilidade. Diminui a resposta 
anti-hipertensiva à hidralazina.
 » Inibidores da enzima conversora de angiotensinogênio (ECA): ocorre 
na maioria dos pacientes aos quais se administra a combinação, ocorre 
diminuição da resposta anti-hipertensiva.
 » Metotrexato: é uma interação não estabelecida para a qual não se 
dispõem de dados suficientes para estimar a previsibilidade, ocorrendo 
possível aumento da toxicidade do metotrexato (particularmente com 
doses antineoplásicas).
 » Triantereno: é uma interação não estabelecida para a qual não se 
dispõem de dados suficientes para estimar a previsibilidade. Diminui a 
função renal observada com o triantereno mais indometacina, tanto em 
indivíduos sadios quanto em pacientes.
44
CAPÍTULO 2
Anti-inflamatórios esteroidais
Esse grupo de fármacos é representado pelos esteroides, que são moléculas complexas, 
solúveis nas gorduras, com quatro anéis fundidos e de alta massa molecular. Os 
esteroides que ocorrem naturalmente incluem o colesterol, os sais biliares e muitos 
hormônios liberados pela região cortical da glândula adrenal (ou glândula suprarrenal), 
como o cortisol, que está envolvido nos processos inflamatórios e que é utilizado 
como fármaco anti-inflamatório esteroidal – será estudado mais adiante neste 
capítulo. Os esteroides hormonais podem ser classificados em esteroides com efeitos 
importantes sobre o metabolismo intermediário e a função imune (glicocorticoides); 
em esteroides onde a atividade principal é a retenção de sal (mineralocorticoides); e 
nos que apresentam atividade androgênica e estrogênica.
Glândula adrenal e seus hormônios
As glândulas adrenais estão localizadas na região superior de cada rim e são divididas 
em duas porções (córtex e medula). O córtex é subdividido em três zonas: zona 
glomerulosa, zona fasciculada e zona reticular. A medula da adrenal, por sua vez, é 
a região central da glândula que secreta os hormônios chamados catecolaminas. A 
Figura 11 representa esquematicamente a glândula adrenal, indicando suas porções 
bem como suas zonas distintas.
Figura 11. Figura esquemática da glândula adrenal, demonstrando suas porções, córtex e medula, bem como 
suas zonas distintas.
 
 
Cápsula 
Córtex 
Medula 
Cápsula 
Córtex 
Medula 
Zona gromerulosa 
Zona fasciculada 
Zona reticular 
Fonte: http://drmateusendocrino.blogspot.com/2017/11/avaliacao-hormonal-dos-incidentalomas.html. Acesso em: 24 jul. 
2020.
http://drmateusendocrino.blogspot.com/2017/11/avaliacao-hormonal-dos-incidentalomas.html
45
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
Mais de 30 esteroides são sintetizados pelo córtex da adrenal, classificados em duas 
classes principais: mineralocorticoides, glicocorticoides. 
Os mineralocorticoides são sintetizados na zona glomerulosa (aldosterona é o 
principal) e promovem a retenção do Na+ e a perda de K+ pelos rins, promovendo, 
assim, o equilíbrio salino no organismo, a alteração da volemia e, consequentemente, a 
alteração da pressão arterial. Outra classe de esteroides da adrenal cortical compreende 
os glicocorticoides, dos quais o cortisol é o mais importante. Os glicocorticoides são 
sintetizados na zona fasciculada da adrenal. Dentre os hormônios produzidos pela 
glândula adrenal, os glicocorticoides apresentam acentuada importância como anti-
inflamatórios.
A síntese de glicocorticoides é dependente de colesterol, suas etapas estão especificadas 
na Figura 12 e sua produção é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. 
Nesta mesma figura, já estão indicados em quadros de contorno vermelho, os principais 
fármacos que iremos discutir a seguir e seus locais de ação, observe que eles têm ações 
seletivas em diferentes tipos de células corticais.
Figura 12. Etapas de formação dos hormônios adrenocorticosteroides.
 
 
Colesterol Via dos mineralocorticóides Via dos glicocorticóides Via dos hormônios sexuais 
ACTH 
Angiotensina 
II 
Aminoglutetimid
a 
HO 
A B 
C D 
HO 
CH
3 C O 
HO 
HO 
HO 
CH
3 
C O O 
Pregnenolona 17-α-Hidroxipregnenolona Desidroepiandrosteron
a 
Trilostan
o 
3-β-des. 3-β-des. 3-β-des. 
17-α-
hidrox. 
17-α-
hidrox. 
CH
3 C C O 
O O 
O 
CH
3 O 
O 
HO 
Progesterona 17-α-Hidroxiprogesterona Androstenedion
a 
Testosteron
a 
Estradiol 
Estriol 
Estrona 
CH2O
H 
CH2O
H 
HO 
O O 
O O 
C C 
21-β-
hidrox. 
21-β-
hidrox. 
17-α-
hidrox. 
11-β-
hidrox. 
11-
Desoxicorticosterona 
11-Desoxicortisol 
11-β-
hidrox. 
Metirapona 
Angiotensina 
II 
17-α-
hidrox. 
Metirapona 
CH2O
H CH2O
H 
CH2O
H 
HO 
HO HO 
HO 
C 
C C O 
O O 
O 
O 
O CHO 
Aldosterona 
Corticosteron
a 
Hidrocortisona 
(cortisol) 
Fonte: adaptado de Rang et al. (2007).
O eixo hipotálampo/hipófise, que controla a liberação de cortisol, corresponde a um 
sistema de controle que integra funções endócrinas e neurológicas. O hipotálamo 
secreta o fator de liberação da corticotropina (CRH); e a arginina vasopressina (AVP), 
46
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
na microcirculação, na adeno-hipófise ou hipófise anterior. Elas estimulam a liberação 
do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), que promove, no córtex da suprarrenal, a 
liberação do cortisol. Esse hormônio é liberado de forma rítmica e cíclica, seguindo o 
ciclo circadiano, ou seja, para indivíduos que tem o hábito diurno, dormindo no período 
da noite, ocorre um pico de liberação por volta das 8 horas da manhã, e a mínima 
liberação deste hormônio ocorre pouco antes de dormir, por volta das 18 horas até as 
24 horas. Em indivíduos de hábito noturno, ou seja, que trabalham a noite e dormem 
durante o dia, esse pico ocorre por volta das 18 horas até 24 horas.
O próprio cortisol tem a função de controlar o eixo e sua liberação, através do que 
chamamos de feedback negativo, quando em grande quantidade, esse hormônio atua 
em receptores no hipotálamo e na hipófise, provocando a inibição da liberação de CRH 
e ACTH. Sem a estimulação desse hormônio sobre a glândula adrenal não ocorre a 
síntese e liberação de cortisol, e, desta maneira, ele está se autorregulando. Entretanto, 
o hormônio antidiurético (ADH), a ocitocina e as catecolaminas podem influenciar o 
ritmo circadiano de secreção de ACTH, o que pode influenciar na liberação aumentada 
de cortisol. Por exemplo, em situações de estresse crônico, ocorre uma maior liberação 
de adrenalina, o que induz a liberação de ACTH, independentemente do eixo, levando a 
uma maior produção e liberação de cortisol. A Figura 13 ilustra esse eixo e liberação do 
hormônio cortisol pela glândula adrenal.
Figura 13. Eixo hipotálamo/hipófise/glândula adrenal e autorregulação do hormônio cortisol.
 
 
Hormônio liberador de 
corticotrofina (CRH) 
Hipotálamo 
Hipófise 
CRH do hipotálamo estimula a 
liberação de corticotrofina da 
hipófise (ACTH) 
A ACTHestimula a secreção de cortisol 
nas suprarrenais 
Córtex da suprarrenal 
Cortisol 
O aumento do 
cortisol no sangue 
inibe a secreção 
do CRH 
O aumento do 
cortisol no sangue 
inibe a secreção da 
própria 
corticotrofina 
Corticotrofina 
(ACTH) 
Fonte: http://psiqweb.net/index.php/estresse-2/estresse-alteracoes-hormonais/. Acesso em: 24 jul. 2020.
http://psiqweb.net/index.php/estresse-2/estresse-alteracoes-hormonais/
47
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
O cortisol, portanto, é o produto final do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e 
desempenha funções centrais e periféricas mediadas via dois tipos de receptores 
específicos: o tipo 1, ou receptor mineralocorticoide (MR); e o tipo 2, ou receptor 
glicocorticoide (GR). Os efeitos mais conhecidos dos glicocorticoides são mediados 
principalmente pelos GRs, amplamente distribuídos. Esse tipo de receptor interage 
com os promotores de genes-alvo e regulam a sua transcrição. Quando não estão 
ligados aos hormônios, esses receptores são citoplasmáticos, presentes em complexos 
oligoméricos com proteínas de choque térmico (Hsp). O hormônio, por ser lipossolúvel, 
penetra facilmente na célula e liga-se ao seu receptor presente no citoplasma, induzindo 
a alterações conformacionais que permitem a sua dissociação das proteínas de choque 
térmico. Em seguida, o complexo ligante-receptor é transportado ativamente até o 
núcleo, onde interage com o DNA e com proteínas nucleares.
O receptor de glicocorticoide é formado por aproximadamente 800 aminoácidos e 
pode ser dividido em três domínios funcionais, conforme demonstrado na Figura 14. 
O domínio de ligação dos glicocorticoides se encontra na extremidade carboxiterminal 
da molécula; já o domínio de ligação do DNA localiza-se no meio da proteína e contém 
9 resíduos de cisteína. Essa região, por sua vez, dobra-se em uma estrutura em “dois 
dedos”, estabilizada por íons zinco conectados com as cisteínas, formando dois 
tetraedros. Os “dedos” de zinco são a estrutura básica nos quais o domínio de ligação 
do DNA reconhece sequências específicas do ácido nucleico. O domínio aminoterminal 
está envolvido na atividade de transativação do receptor e aumenta sua especificidade.
48
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Figura 14. Receptor de glicocorticoide e seus mecanismos.
 
 
Domínio de 
ligação ao 
ligando hsp9
0 
hsp9
0 
Domínio 
transcrição-
ativação 
Domínio de 
ligação ao 
DNA 
Transcrição 
alterada de genes 
específicos 
Esteroide 
Fonte: adaptado de Katzung (2010).
Portanto, o cortisol é um hormônio que atua em receptores que estão dispostos por todo 
o organismo, promovendo a transcrição gênica e alterações moleculares em diversos 
locais, sendo um dos seus efeitos provocar imunossupressão; portanto, os fármacos 
considerados anti-inflamatórios esteroidais, ou corticoides, utilizam dos mesmos 
receptores para sua ação anti-inflamatória desejada.
Corticoides exógenos – Farmacologia
Basicamente, os glicocorticoides promovem uma imunossupressão através de sua ação 
gênica, que reduz a concentração, distribuição e função dos leucócitos periféricos, 
bem como seus efeitos supressores sobre citocinas e quimiocinas inflamatórias e 
outros mediadores da inflamação. A administração de um glicocorticoide de ação 
curta em dose única promove aumento da concentração circulante de neutrófilos e 
redução do número de linfócitos (células T e B), monócitos, eosinófilos e basófilos. Os 
glicocorticoides também podem inibir as funções dos macrófagos teciduais e de outras 
49
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
células apresentadoras de antígenos. Eles também influenciam na resposta inflamatória 
ao reduzir a síntese das prostaglandinas, leucotrienos e fator de ativação das plaquetas, 
resultando na inativação da fosfolipase A2. Promovem também redução da expressão da 
COX-2, nas células inflamatórias, com consequente redução da quantidade de enzimas 
disponíveis para a formação de prostaglandinas e diminuem a permeabilidade capilar 
ao reduzirem a quantidade de histamina liberada dos basófilos e mastócitos.
Como os receptores em que os corticoides atuam são os mesmos em que o cortisol 
endógeno atua, quando administramos esses fármacos com o intuito anti-inflamatório 
e/ou imunossupressor, estamos amplificando seus mecanismos de ação fisiológica 
e, portanto, promovendo efeitos como: aumento da glicose sérica e do glicogênio 
hepático, resistência à insulina, redução da síntese proteica e aumento do catabolismo 
muscular, depressão da função tireoidiana, depressão da função reprodutiva e síntese 
de hormônios sexuais, etc. Todos esses efeitos são considerados efeitos colaterais, 
que podem levar a complicações pelo uso prolongado desses medicamentos, o que 
discutiremos a seguir.
Mecanismos de ação dos glicocorticoides
Os glicocorticoides atuam praticamente sobre todos os órgãos e tecidos. Seus 
mecanismos de ação são divididos em três grupos principais: ações dependentes de 
modificações do genoma; ações não dependentes de modificações no genoma e que são 
mediadas por receptores; ações não dependentes de modificações no genoma e que são 
medidas de maneira físico-química.
Ação dependente da modificação do genoma
É o mecanismo mais conhecido. Devido à lipossolubilidade dos glicocorticoides, 
eles passam facilmente pela membrana das células indo se ligar a receptores 
intracitoplasmáticos, que são de duas formas: alfa e beta. O receptor alfa, na sua forma 
inativa, está ligado a uma proteína de choque térmico que impede sua ação. Quando o 
glicocorticoide se liga ao receptor, desfaz-se a ligação com a proteína de choque térmico, 
e o conjunto (ligante-receptor) migra para o núcleo celular onde irá se ligar ao DNA, 
iniciando a transcrição de genes e a síntese de várias proteínas. 
No DNA existem pontos específicos para a ligação com o glicocorticoide, que são 
chamados de elementos de resposta ao glicocorticoide, esses passos de interação do 
glicocorticoide com o receptor e a transcrição gênica estão demonstrados na Figura 
15. A inibição da síntese de proteínas efetoras nem sempre é feita por mecanismos de 
50
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
ação diretos sobre o DNA; podem ocorrer, também, em nível de pré-transcrição e pós-
transcrição.
Muitos mediadores inflamatórios agem sobre a proteína G e outros receptores, que 
levam a ativação de várias cinases e que, por sua vez, ativam o fator de transcrição 
AP-1. Esse fator se desloca para o núcleo e promove a indução da transcrição gênica de 
várias outras proteínas pró-inflamatórias. Os receptores de glicocorticoides, quando 
ativados, podem se ligar a AP-1 e, assim, impedir sua ação. Os glicocorticoides podem 
inibir também outro fator de transcrição chamado NF-κβ. Esse fator é responsável por 
mediar a ação de várias citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral 
alfa (TNF-α). Os glicocorticoides inibem a ação do NF-κβ por aumentar a produção de 
proteínas inibidoras.
Além disso, os glicocorticoides possuem ação a nível de pós-transcrição sobre a 
estabilidade do RNA mensageiro (RNAm) formado. Por exemplo, os glicocorticoides 
podem desestabilizar o RNAm para a síntese de COX-2, que leva à diminuição de sua 
ação. Os glicocorticoides podem, também, afetar o transporte e a secreção de proteínas 
recém-formadas. A ação dos glicocorticoides sobre a transcrição genética pode ser 
negativa também. Os componentes que têm sua síntese reduzida pelos glicocorticoides 
são várias citocinas, como interleucina 1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, interferon gama 
(INF-γ) e TNF-α.
Ou seja, a ação genômica dos glicocorticoides pode ser feita diretamente sobre o DNA 
ou em nível de pré-transcrição genética por meio da ação sobre AP-1 e NF-κβ ou, ainda, 
em nível de pós-transcrição, sobre RNAm, transporte e secreção de proteínas.
Mecanismo de ação não genômica mediada por 
receptor
Para que esse mecanismo ocorra, são necessárias doses mais altas deglicocorticoides, e 
seus efeitos aparecem mais rapidamente do que os efeitos genômicos, por não precisar 
de síntese de novas proteínas, levando de segundos a minutos para serem notados. 
Ocorrem mediante receptores de membrana, diferentes dos intracitoplasmáticos 
já comentados anteriormente. Em humanos, esses receptores foram encontrados 
em células leucêmicas e de linfoma, participando da lise celular induzida pelos 
glicocorticoides.
Entre os efeitos mediados por este mecanismo, podemos citar: feedback negativo do 
hormônio ACTH, supressão da prolactina, efeitos sobre estabilização de membranas, 
efeitos cardiovasculares e de comportamento, indução de apoptose e a ação 
antianafilática dos glicocorticoides.
51
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
Mecanismo de ação não genômica mediada por ações 
físico-químicas
Esse mecanismo de ação exige doses muito altas de glicocorticoides e é o que aparece 
mais rapidamente. Ele é responsável por uma diminuição no transporte de sódio e de 
cálcio através da membrana citoplasmática, ocorrendo queda no consumo de ATP e 
diminuição do cálcio citosólico. O cálcio citoplasmático é essencial para proporcionar e 
manter a ativação linfocitária, assim, esse mecanismo explica o sucesso obtido com as 
chamadas terapias de pulso utilizadas para tratamento de doenças imunologicamente 
mediadas, nas quais se somam, mais tarde, os efeitos genômicos que prolongam e 
completam a ação terapêutica desses medicamentos.
Parâmetros farmacocinéticos e 
farmacodinâmicos dos glicocorticoides
Os glicocorticoides podem ser classificados de acordo com sua meia-vida, sua potência 
e sua duração de ação. Quanto a sua duração de ação, pode ser dividido em fármacos de 
duração curta, intermediária e longa, tendo como base a duração da supressão do ACTH 
após dose única, com atividade anti-inflamatória equivalente a 50mg de prednisona. 
São consideradas glicocorticoides de ação curta a cortisona e a hidrocortisona, por 
suprimirem a ACTH por 8 a 12 horas; os glicocorticoides de ação intermediária são 
a prednisona, a prednisolona, a metilprednisolona e a triamcinolona, que suprimem 
o ACTH por 12 a 36 horas; e os glicocorticoides de ação longa são a dexametasona e 
a betametasona, que promovem a supressão do ACTH por 36 a 72 horas. A potência 
dos glicocorticoides é avaliada pela sua afinidade aos receptores citoplasmáticos e pela 
duração de sua ação.
Atualmente, várias apresentações e formas farmacêuticas de glicocorticoides estão 
disponíveis no mercado. São absorvidos por via oral ou parenteral – alguns dos principais 
estão descritos no Quadro 4. Sua metabolização ocorre no fígado, podendo aumentar 
a velocidade de metabolização através de administração de indutores enzimáticos e 
diminuída em casos de insuficiência hepática. Sua excreção é através da urina e da bile.
52
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
Quadro 4. Principais corticosteroides naturais e sintéticos prescritos para uso geral.
Fármaco
Atividade (em relação a hidrocortisona) Dose oral 
equivalente 
(mg)
Formas 
disponíveisAnti-inflamatória Tópica
De retenção de 
sal
Glicocorticoides de ação curta a média
Hidrocortisona (cortisol)
nomes comerciais: Cortisonal®, 
Cortiston®, Cortizol®, 
Hidrocortex®, Hidrosone®, 
Solu-Cortef®, Succinato Sódico de 
Hidrocortisona®.
1 1 1 20 Oral, injetável, tópica
Cortisona 0,8 0 0,8 25 Oral
Prednisona
nomes comerciais: Meticorten®, 
Predson®.
4 0 0,3 5 Oral
Prednisolona
nomes comerciais: Acetato de 
Prednisolona®, Predfart®, 
Prednild®, Oftpred®.
5 4 0,3 5 Oral, injetável
Metilprednisolona
nomes comerciais: Alergolon®, 
Unimedrol®, Acetato de 
Metilprednisolona®, Solupren®.
5 5 0 4 Oral, injetável
Meprednisona 5   0 4 Oral, injetável
Glicocorticoides de ação intermediária
Triacinolona
nomes comerciais: Theracort40®, 
Airclin®, Nasocort®, Oncilon-
Aemorabase®.
5 5 0 4 Oral, injetável, tópica
Parametasona 10   0 2 Oral, injetável
Fluprednisona 15 7 0 1,5 Oral
Glicocorticoide de ação longa
Betametasona
nome comercial: Celestone®.
25 a 40 10 0 0,6 Oral, injetável, tópica
Dexametasona
nomes comerciais: Deflaren®, 
Dexaden®, Deamex®, Dexazona®.
30 10 0 0,75 Oral, injetável, tópica
Mineralocorticoides
Fludrocortisona 10 0 250 2 Oral
Acetato de desoxicorticosterona 0 0 20   Injetável, pílula
 
Fonte: Ktzung (2010).
Toxicidade
Os benefícios obtidos com o uso de glicocorticoides variam consideravelmente; em 
todos os pacientes a utilização desses fármacos deve ser cuidadosamente avaliada em 
relação a seus efeitos disseminados, observados em todas as partes do organismo. 
Como eles atuam de forma semelhante ao cortisol, como mencionado anteriormente, 
53
FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE II
todos os efeitos fisiológicos desse hormônio são evidenciados, mas seus principais 
efeitos indesejáveis são resultados de suas ações hormonais no longo prazo (acima de 
duas semanas) e em altas doses, que levam ao quadro clínico de síndrome de Cushing 
iatrogênica. 
Quando os glicocorticoides são administrados por um período curto de menos de duas 
semanas, mesmo em doses razoavelmente altas, é difícil verificar efeitos adversos, 
porém, verifica-se em certos casos a ocorrência de insônia, alterações do comportamento 
(principalmente hipomania) e úlceras pépticas agudas mesmo depois de alguns dias 
de tratamento. Pode também ocorrer pancreatite aguda crônica em alguns casos de 
tratamento de altas doses de glicocorticoides.
Nos casos de desenvolvimento de síndrome de Cushing iatrogênica, geralmente o 
rosto torna-se arredondado, observam-se tumefações, deposição de gordura e pletora 
(face em configuração de lua cheia); a gordura tende a ser redistribuída dos membros 
para o tronco, nuca e fossa supraclavicular. Ocorre maior crescimento de pêlos finos 
na face, coxas e tronco, verifica-se aparecimento de acne, insônia e aumento do 
apetite. Ocorre também aumento de peso corporal, deposição visceral de gordura, 
miopatia, adelgaçamento da pele com estrias e equimoses, hiperglicemia e, por 
fim, desenvolvimento de osteoporose, diabetes e necrose asséptica do quadril, com 
comprometimento da cicatrização nestes casos.
Outros efeitos colaterais graves consistem no aparecimento de úlceras pépticas e suas 
consequências. Pode ocorrer, também, hipomania ou psicose aguda, principalmente 
em pacientes que recebem doses muito altas de corticosteroides. Também é comum 
ocorrer elevação da pressão intraocular, podendo desenvolver glaucoma. Quando 
administrados em doses superiores às fisiológicas, os esteroides, como a cortisona e a 
hidrocortisona, provocam retenção de sódio e líquidos, bem como perda de potássio. Em 
pacientes com funções cardiovasculares e renais normais, esses efeitos levam à alcalose 
hipoclorêmica hipopotassêmica e à elevação da pressão arterial. Em pacientes com 
hipoproteinemia, doença renal ou hepatopatia, pode ocorrer edema, já em pacientes 
com cardiopatia, pode resultar em insuficiência cardíaca.
Portanto, os pacientes que receberem o tratamento com glicocorticoides devem ser 
cuidadosamente monitorados. Os glicocorticoides devem ser utilizados com muita 
cautela, principalmente em pacientes com úlcera péptica; cardiopatia ou hipertensão 
com insuficiência cardíaca; com certas doenças infecciosas, como varicela e tuberculose; 
psicoses; diabetes; osteoporose ou glaucoma.
A interrupção do tratamento de longo prazo com qualquer corticoide deve ser realizada 
da maneira de desmame, ou seja, não se pode retirar de uma vez essa medicação, 
54
UNIDADE II │ FARMACOLOGIA NOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS
devido à grande inibição do eixo hipotálamo/hipófise/glândula adrenal causado por 
esse fármaco, o que inibe a liberação de cortisol endógeno; sendo assim, uma retirada 
abrupta desse medicamento pode levar a insuficiência da glândula adrenal, com 
consequente deficiência de cortisol sistêmico. Portanto, a retirada gradual irá auxiliar 
na reativação do eixo e da síntese de cortisol novamentepela glândula adrenal.
55
UNIDADE III
FARMACOLOGIA 
DOS 
ANTIMICROBIANOS
CAPÍTULO 1
Classificação e mecanismos de ação 
de antimicrobianos
Depois da Segunda Guerra Mundial, houve uma revolução na medicina para encontrar 
compostos com atividade antimicrobiana, por causa da grande incidência de mortes 
causadas por infecções bacterianas, que durante a guerra era causa de baixas em tropas 
que nela lutaram. Na década de 1930, eram realizados diversos estudos para buscar 
moléculas antimicrobianas, porém apenas em 1941 foi fabricada quantidade suficiente 
de penicilina para seu emprego na clínica.
A penicilina foi descoberta em 1929 pelo bacteriologista inglês Alexander Fleming, 
por observar que placas de meios de cultura foram contaminadas com uma espécie 
de fungo em seu laboratório. Onde esse fungo cresceu, não cresceu nenhuma bactéria. 
Isso foi um marco na era dos antibióticos, tanto que existe até hoje uma estátua em 
homenagem ao médico em frente à Plaza de Toros, uma arena de touradas em Madri 
na Espanha.
O tratamento antimicrobiano age nas diferenças bioquímicas que existem entre micro-
organismos e seres humanos; assim, os fármacos antimicrobianos são eficazes no 
tratamento de infecções, pois são seletivamente tóxicos – têm a capacidade de lesar 
ou matar os micro-organismos invasores sem prejudicar as células do hospedeiro. Ou 
seja, o objetivo da terapia farmacológica antimicrobiana é a toxicidade seletiva. Essa 
seletividade pode ser obtida ao atacar alvos seletivos do patógeno que não estejam 
presentes no hospedeiro, como a parede bacteriana, que não é um componente 
presente em células de mamíferos; alvos presentes no patógeno que são semelhantes, 
mas não idênticos aos do hospedeiro, como por exemplo os fármacos que atuam sobre 
a membrana plasmática; alvos no patógeno que são compartilhados com o hospedeiro, 
mas que variam quanto a sua importância entre o patógeno e o hospedeiro, como a 
síntese de algumas proteínas, conferindo assim uma seletividade.
56
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Alvos farmacológicos
A relação entre a dose tóxica e a dose terapêutica de um fármaco é denominada índice 
terapêutico, ou janela terapêutica; portanto, um fármaco altamente seletivo, como 
a penicilina, pode ser prescrito com segurança, devido à grande diferença entre sua 
concentração terapêutica e sua concentração tóxica. Os fármacos podem ser divididos 
em três tipos de seletividade a alvos:
 » Exclusivo: o fármaco tem como alvo uma via genética ou bioquímica que 
é exclusiva do patógeno. Como exemplo, temos os inibidores da parede 
celular bacteriana.
 » Seletivo: o fármaco tem como alvo uma isoforma de determinada 
proteína que é exclusiva do patógeno. Como exemplo, temos o inibidor 
da diidrofolato redutase (DHFR).
 » Comum: o fármaco tem como alvo uma necessidade metabólica específica 
do patógeno. Como exemplo, temos a 5-fluoruracila.
Alvos exclusivos de fármacos
Os alvos exclusivos de fármacos são as vias metabólicas, enzimas, genes que sofrem 
mutação e produtos gênicos que estão presentes no patógeno, mas ausentes no 
hospedeiro. Os agentes antibacterianos, por exemplo, têm como alvo comum a parede 
celular de peptidoglicano bacteriana. A penicilina e outros antibióticos betalactâmicos 
(ou β-lactâmicos) inibem as enzimas transpeptidases que catalisam a etapa final de 
ligação cruzada na síntese de peptidoglicanos; na ausência deles, a síntese da parede 
celular bacteriana é comprometida, com consequente lise celular.
Os fungos, por sua vez, carecem de parede celular, estando apenas envelopados 
por uma dupla camada lipídica semelhante àquelas das células humanas, 
tornando a seletividade dos fármacos, nesse caso, mais complicada. Porém existe 
um componente comum na membrana dos fungos que não está presente na 
membrana das células do hospedeiro, é o ergosterol, que constitui um dos poucos 
alvos exclusivos dos fármacos antifúngicos. Existem, atualmente, duas classes de 
fármacos cujo alvo é o ergosterol: os azólicos, que bloqueiam a síntese de ergosterol 
nas células fúngicas; e os polienos, que quelam o ergosterol na membrana dos 
fungos. As duas classes de fármacos são responsáveis por alterar a permeabilidade 
da membrana e provocar a morte da célula fúngica.
57
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Inibição seletiva de alvos semelhantes
Muitos micro-organismos possuem vias metabólicas semelhantes às dos seres 
humanos, porém, possuem isoformas diferentes, sendo assim, os fármacos podem 
apresentar especificidades quantitativamente diferentes de ligação com base nessas 
diferenças bioquímicas. Um exemplo importante são os inibidores da enzima DHFR e 
os inibidores da síntese de proteínas bacterianas.
Todos os seres humanos, bactérias e protozoários utilizam a DHFR para a síntese de 
DNA, porém suas isoformas são genética e estruturalmente distintas entre espécies, 
servindo de alvo seletivo de diversos fármacos. Já o mecanismo de síntese de proteínas 
das bactérias é diferente do mecanismo observado nos seres humanos, pois são 
utilizados ribossomos de tamanho diferentes e diferentes RNA ribossomais e proteínas. 
Várias classes de fármacos agem inibindo a síntese de proteínas bacterianas.
Alvos comuns
Quando o hospedeiro e o patógeno compartilham vias bioquímicas e fisiológicas 
comuns, é possível encontrar uma base para a seletividade se o patógeno necessitar 
de uma atividade metabólica ou se for afetado pela sua inibição em maior grau do que 
o hospedeiro. Para isso, é muito importante o estudo da biologia celular, da biologia 
molecular e da bioquímica dos micróbios para identificar alvos específicos para inibição 
seletiva.
Escolha do antimicrobiano
A escolha de um antimicrobiano mais apropriado requer o conhecimento: 1) da 
identidade do micro-organismo; 2) da sua suscetibilidade para um fármaco em 
particular; 3) do local da infecção; 4) dos fatores do paciente; 5) da segurança do 
fármaco; e 6) do custo do tratamento. Porém alguns pacientes criticamente doentes 
não podem esperar a identificação do patógeno para aí receber o tratamento, assim, 
precisam de tratamento empírico (administração imediata de fármacos antes da 
identificação bacteriana e dos testes de suscetibilidade).
A identificação do micro-organismo é decisiva na seleção do fármaco apropriado. Ela 
pode ser feita por meio de uma avaliação rápida, como na coloração de Gram, porém, 
geralmente, é necessário cultivar o micro-organismo para chegar a um diagnóstico 
conclusivo e determinar a suscetibilidade da bactéria aos antimicrobianos, o que leva 
no mínimo cinco dias para conclusão.
58
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Idealmente, o fármaco antimicrobiano deve ser escolhido após a identificação do micro-
organismo e de sua suscetibilidade ao remédio, porém, em pacientes criticamente 
doentes, como no caso de paciente neutropênico (que apresenta redução na contagem de 
neutrófilos, possivelmente indicando infecção bacteriana), ou um paciente com intensa 
cefaleia, rigidez no pescoço e sensibilidade à luz brilhante (sintomas característicos de 
meningite), esse atraso no início pode ser fatal, sendo o tratamento empírico indicado 
imediatamente. A escolha do fármaco na ausência de informações sobre a suscetibilidade 
é influenciada pelo local da infecção e pela anamnese do paciente; inicialmente, pode 
ser necessário um fármaco de amplo espectro (antibióticos que atingem grande número 
de microrganismos nas doses terapêuticas).
Para a escolha do antibiótico, devem-se levar em consideração as condições do paciente, 
como situação do sistema imune, rins, fígado, circulação e idade. Na mulher, a gestação 
e a amamentação também afetam a escolha do antimicrobiano.
A via oral de administração é escolhida contra infecções leves e que podem ser tratadas 
ambulatorialmente. Já a via parenteral é usada para fármacos mal-absorvidos no trato 
gastrintestinal e para o tratamento de pacientes com infecções graves, nos quais é 
necessário manterconcentrações séricas elevadas de antimicrobianos que poderiam 
ser obtidas de forma confiável por via oral.
Micro-organismos e fármacos utilizados
Como mencionado anteriormente, o mecanismo de ação de qualquer antimicrobiano 
está ligado às diferenças existentes entre o patógeno e o hospedeiro para minimizar 
os efeitos colaterais. Assim, precisamos entender melhor a microbiologia 
desses patógenos antes de saber o mecanismo de ação dos fármacos. A seguir, 
apresentaremos os principais micro-organismos (bactérias, fungos e vírus) e seus 
alvos farmacológicos, e em capítulos subsequentes serão especificados cada tipo 
farmacológico (antibacterianos, antifúngicos e antivirais).
Bactérias
As bactérias apresentam uma estrutura simples, são organismos procariotos 
(unicelulares que não apresentam membrana nuclear, mitocôndria, complexo de 
Golgi, ou retículo endoplasmático) e se reproduzem por divisão assexuada. A Figura 16 
mostra esquematicamente e uma imagem real das principais estruturas de uma célula 
procariótica. 
59
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Figura 16. Estrutura típica de uma célula procariótica.
 
 
Pilus 
Inclusão 
Cápsula 
Cápsula 
Parede 
celular 
Parede 
celular 
Membrana 
plasmática 
Membrana 
plasmática 
Fímbria
s 
Plasmíde
o 
Flagelo 
Citoplasma 
Ribossomo
s 
Membrana plasmática 
Núcleo 
contendo 
DNA 
0,5µm 
Fonte: Murray et al. (2009).
O corpo humano é habitado por milhares de diferentes espécies bacterianas, algumas 
das quais vivem de forma transitória e outras numa relação parasítica permanente. 
Da mesma maneira, as bactérias estão presentes no ambiente que nos cerca, incluindo 
o ar que respiramos, a água que bebemos, a comida que comemos; há bactérias não 
virulentas bem como aquelas capazes de produzir doenças que ameaçam a vida, 
resultantes do efeito tóxico de produtos bacterianos (p. ex. toxinas); ou bactérias 
que invadem sítios anatômicos que são normalmente estéreis, levando a respostas 
inflamatórias que já foram discutidas anteriormente nesta apostila.
Os antibióticos são desenvolvidos para atuar em alvos exclusivos que encontramos nas 
bactérias, como a presença de parede celular, flagelos, algumas proteínas específicas 
na membrana, alguns genes específicos em seu DNA; dessa maneira, não promoverem 
agressões ao hospedeiro, apenas auxiliam na inativação do microrganismo. Os fármacos 
disponíveis atuam interrompendo a replicação e o reparo do DNA bacteriano, bem como 
a transcrição, a tradução e a síntese da parede celular. A Figura 17 ilustra os principais 
alvos de fármacos antibacterianos.
60
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Figura 17. Principais alvos de fármacos antimicrobianos.
 
 
Parede celular de 
peptidoglicano PABA 
Plasmídio 
Pteridina 
Proteína 
Ribossomo 
Purina
s 
Pirimidina
s 
DHF THF 
DNA 
mRN
A 
Inibidores da síntese 
da parede celular 
Inibidores da 
síntese da 
integridade do 
DNA 
Inibidores da 
transcrição e 
tradução 
Fosfomicina 
Ciclosserina 
Vancomicina 
Penicilinas 
Cefalosporinas 
Monobactâmicos 
Carbapenêmicos 
Etambutol 
Pirazinamida 
Isniazida 
Rifampicina 
Aminoglicosídios 
Espectinomicina 
Tetraciclinas 
Macrolídios 
Cloranfenicol 
Lincosamidas 
Estreptograminas 
Oxazolidinonas 
Sulfonamidas 
Trimetoprim 
Quinolonas 
50S 
30S 
Fonte: adaptado de Golan (2009).
Os antibacterianos são classificados como bacteriostáticos e bactericidas. 
Os bacteriostáticos são fármacos que inibem o crescimento do patógeno sem causar a 
sua morte; enquanto isso, o sistema imune do paciente age para eliminar a infecção. 
Esses fármacos são dirigidos contra alvos de vias metabólicas necessárias para o 
crescimento das bactérias, mas não para sua sobrevivência. Sua eficiência clínica 
baseia-se na integridade do sistema imune do hospedeiro para eliminar as bactérias 
que não crescem, mas que permanecem viáveis. 
Os fármacos bactericidas matam as bactérias, diminuindo, assim, o número total de 
micro-organismos viáveis. Por exemplo, os inibidores da síntese da parede celular 
(penicilinas e cefalosporinas) provocam lise bacteriana quando as bactérias crescem 
em meios hipertônicos ou hipotônicos, ou quando são expostas a esses ambientes. 
Essa classificação, porém, é muito simplista, pois um mesmo antibiótico pode ser 
bacteriostático para um micro-organismo e bactericida para outro. Por exemplo, o 
cloranfenicol é bacteriostático contra bacilos gram-negativos e bactericida contra 
outros micro-organismos, como o S. pneumoniae.
Portanto, as infecções bacterianas em indivíduos imunocompetentes podem ser 
geralmente tratadas com agentes bacteriostáticos, enquanto que o tratamento de 
infecções bacterianas em indivíduos imunocomprometidos geralmente é com fármacos 
bactericidas. Entretanto, a associação de um fármaco bacteriostático com um fármaco 
bactericida pode resultar em efeitos antagonistas. Já a associação de dois fármacos 
61
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
bactericidas pode ser sinérgica, isto é, o efeito da associação é maior do que a soma dos 
efeitos de cada fármaco isoladamente, com as mesmas doses de ambos os fármacos.
Fungos e parasitas
Todas as células fúngicas são eucarióticas, portanto, possuem núcleo com membrana 
nuclear; em sua maioria, são aeróbios obrigatórios; além disso, os fungos se originam de 
uma única célula ou de um fragmento da hifa, e estas unidades apresentam estruturas 
variadas. Os fungos de interesse médico, agentes de micoses, apresentam-se sob dois 
tipos morfológicos: as leveduras (provavelmente unicelulares) e os bolores ou fungos 
filamentosos (multicelulares). Devido à grande semelhança entre as células humanas, 
fúngicas e dos parasitas, é mais difícil combater as infecções causadas por esses 
microrganismos do que as infecções causadas por bactérias.
Os agentes antifúngicos disponíveis no momento são divididos em três classes 
principais: os polienos (p. ex. anfotericina, nistatina); os azólicos (p. ex. miconazol, 
fluconazol) – essas duas classes são seletivas para o ergosterol presente na membrana 
celular dos fungos – e as pirimidinas (p. ex. 5-flurocitosina), que inibe a síntese de DNA. 
Da mesma forma, os fármacos antifúngicos podem ser classificados como fungistáticos 
e fungicidas, e essa distinção é determinada pelo modo empírico.
Vírus
Os vírus são microrganismos não celulares que consistem em RNA ou DNA circundado 
por um capsídeo proteináceo; alguns vírus possuem um envelope lipídico, derivado da 
célula do hospedeiro que contém proteínas virais. Como a replicação viral depende dos 
processos de síntese normais da célula hospedeira, existem menos classes de agentes 
antivirais do que classes de agentes antibacterianos, e, em geral, esses agentes antivirais 
são mais tóxicos para o hospedeiro do que para os antibacterianos.
Os vírus serão abordados mais detalhadamente na próxima unidade, em que 
discutiremos os principais antivirais e seus efeitos colaterais ao hospedeiro.
62
CAPÍTULO 2
Antibacterianos: inibidores da síntese 
da parede celular e inibidores da 
síntese proteica
Os antibacterianos clinicamente úteis estão divididos em seis famílias: penicilina; 
cefalosporinas; tetraciclinas; aminoglicosídeos; macrolídeos; e fluoroquinolonas. 
Ainda, existe um sétimo grupo identificado como “outros”, que compreende os fármacos 
que não são incluídos em uma das 6 famílias. As bactérias clinicamente importantes 
serão apresentadas em oito grupos (cocos gram-positivos, bacilos gram-positivos, 
cocos gram-negativos, bastonetes gram-negativos, micro-organismos anaeróbicos, 
espiroquetas, micoplasma e clamídia) com base na coloração de Gram, na morfologia e 
nas características bioquímicas, e mais um grupo denominado “outras”, que representa 
qualquer micro-organismo não incluído em uma das oito categorias.
Os antibióticos ainda podem ser classificados de acordo com o seu espectro de ação. 
 » Antibióticos de espectro estreito: são os fármacos que atuam somente 
em um grupo únicoou limitado de micro-organismos, como a isoniazida, 
que é ativa somente contra micobactérias. 
 » Antibióticos de espectro estendido: são fármacos eficazes contra micro-
organismos gram-positivos e contra algumas bactérias gram-negativas, 
como a ampicilina, que atua contra bactérias gram-positivas e algumas 
gram-negativas. 
 » Antibióticos de amplo espectro: são fármacos que afetam uma 
ampla variedade de espécies microbianas, como as tetraciclinas e o 
cloranfenicol. A administração de antibióticos de amplo espectro pode 
alterar a natureza da flora bacteriana normal e causar superinfecção por 
um micro-organismo, como a cândida albicans, cujo crescimento normal 
é limitado pela presença de outros micro-organismos.
Inibidores da síntese da parede celular
Alguns antimicrobianos interferem seletivamente na síntese da parede celular 
bacteriana, que é diferente da estrutura da célula de mamíferos. Para alcançarem 
sua eficácia, os fármacos inibidores da síntese da parede celular precisam que os 
63
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
microrganismos estejam se proliferando ativamente e possuam pouco ou nenhum 
efeito em bactérias que não estão crescendo e se dividindo. Os principais fármacos 
desse grupo são os antibióticos betalactâmicos e a vancomicina. A Figura 18 resume os 
principais fármacos antimicrobianos que afetam a síntese da parede celular.
Figura 18. Resumo dos antimicrobianos que afetam a síntese da parede celular.
 
 
Inibidores da síntese da parede 
celular 
Inibidores da 
β-lactamase 
Antibióticos 
β-lactâmicos 
Outros 
antibióticos 
Penicilinas Cefalosporinas Carbapenemos Monobactamos 
1° 
Geração 
2° 
Geração 
3° 
Geração 
4° 
Geração 
Ácido clavulânico 
Sulbactam 
Tazobactam Bacitracina 
Vancomicina 
Amoxicilina 
Ampicilina 
Clixacilina 
Dicloxacilina 
Imipeném/cilastatina 
Meticilina 
Nafcilina 
Oxacilina 
Benzilpenicilina 
Fenoximetilpenicilina 
Piperacilina 
Ticarcilina 
Cefadroxila 
Cefazolina 
Cefalexina 
Cefalotina 
Cefaclor 
Cefamando
l 
Cefprozila 
Cefuroxima 
Cefotetano 
Cefoxitina 
Cefdinir 
Cefixima 
Cefoperazona 
Cefotaxima 
Ceftazidima 
Ceftibuteno 
Ceftizoxima 
Ceftriaxona 
Cefepima 
Aztreonam 
Imipeném/cilastina 
Meropeném 
Ertapeném 
Fonte: adaptado de Ktzung (2010).
Penicilinas
As penicilinas são os antibióticos conhecidos por serem mais eficazes e menos 
tóxicos, porém o aumento da resistência a esses fármacos tem limitado o seu uso. Os 
membros dessa família de fármacos diferem entre si apenas no substituinte R ligado 
ao ácido 6-aminopenicilânico, conforme demonstrado na Figura 19. Diferenças nessa 
cadeia lateral afetam o espectro antimicrobiano, a estabilidade do suco gástrico e a 
suscetibilidade às enzimas bacterianas (betalactamases).
64
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Figura 19. Estrutura dos antibióticos da família da penicilina.
 
 
A natureza do grupo R 
determina a estabilidade 
do fármaco à hidrólise 
enzimática ou ácida e 
afeta o espectro 
antibacteriano. 
Local de hidrólise pela penicilinase 
bacteriana ou por ácido. 
Anel β-lactâmico 
Ácido 6-
aminopenicilânico 
R 
H 
N 
H 
C 
H 
C 
C N 
O 
S 
C 
C H 
CH3 
CH3 
COO
H 
Fonte: adaptado de Ktzung (2010).
As penicilinas interferem na última etapa da síntese da parede bacteriana 
(transpeptidação ou ligações cruzadas), causando a exposição da membrana 
osmoticamente menos estável, podendo, então, ocorrer a lise celular, devido à pressão 
osmótica ou pela ativação de autolisinas. São, portanto, fármacos bactericidas. Esse 
grupo de fármacos é eficaz apenas a microrganismos em crescimento rápido que 
sintetizam a parede celular de peptidoglicano, sendo inativas contra microrganismos 
sem essa estrutura como, por exemplo, micobactérias, protozoários, fungos e vírus. 
As penicilinas, portanto, inativam inúmeras proteínas na membrana celular da bactéria, 
chamadas de proteínas ligadoras de penicilina (PLPs). Elas estão envolvidas na síntese 
da parede celular e na manutenção das características morfológicas das bactérias. O 
espectro antibacteriano das várias penicilinas é determinado pela sua capacidade de 
atravessar a parede celular de peptidoglicanos da bactéria para alcançar as PLPs no 
espaço periplasmático.
Penicilinas naturais – Penicilina G (benzilpenicilina)
São penicilinas obtidas a partir da fermentação do fungo Penicillium chrysogenum 
e listadas como antiestafilocócicas. Fazem parte desse grupo a benzilpenicilina, a 
fenoximetilpenicilina (penicilina V) e a fenoximetilpenicilina. Os microrganismos 
sensíveis a essa penicilina são os cocos gram-positivos (com exceção de estafilococos 
produtores de penicilase – betalactamase), cocos gram-negativos e bacilos gram-
negativos (Clostridium Corynebacterium, Listeria).
65
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
A penicilina G é instável em pH ácido, sendo destruída no estômago; por isso, a dose 
oral necessária deve ser quatro a cinco vezes mais elevada do que a intramuscular para 
que se possam obter níveis plasmáticos equivalentes e terapeuticamente eficazes.
Penicilinas antiestafilocócicas
Pertencem a esse grupo: meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina e dicloxacilina. 
São penicilinas betalactamase-resistentes, de uso restrito ao tratamento de infecções 
causadas por estafilococos produtores de penicilinase.
Penicilinas de espectro estendido
Pertencem a esse grupo a ampicilina e a amoxicilina. Elas possuem espectro 
antibacteriano similar ao da benzilpenicilina, mas são mais eficazes contra bacilos 
gram-negativos. São ácido-resistentes, o que permite administração por via oral. 
A resistência desses antibióticos é um problema clínico importante, pois podem ser 
destruídas pela penicilase.
Um dos representantes mais conhecidos dessa classe é a amoxicilina (nomes 
comerciais: Amoxil®, Amoximed®, Sinot®, Velamox®, Novocilin®), que é 
um derivado semissintético da ampicilina, ácido-resistente, de amplo espectro e 
geralmente utilizado para tratar infecções respiratórias, faringite, endocardite e 
outras afecções, sendo ativa contra H. influenzae, N. gonorrhoeae, pneumococos, 
estreptococos, E. coli e alguns tipos de estafilococos.
Penicilinas antipseudomonas
Devido a sua atividade contra Pseudomonas aeruginosa, pertencem a esse grupo a 
indanilcarbenicilina, a ticarcilina e a piperacilina. 
Penicilinas e aminoglicosídeos
Os efeitos dos fármacos desse grupo são sinérgicos com os aminoglicosídeos, pois, 
como eles têm a capacidade de inibir a síntese da parede celular bacteriana, alterando 
assim a permeabilidade das bactérias, facilitam a entrada de outros antibióticos (como 
os aminoglicosídeos) que sozinhos não têm acesso aos alvos intracelulares, resultando 
em atividade antimicrobiana aumentada.
Micro-organismos que não possuem parede celular de peptidoglicano (micoplasma) 
ou possuem parede celular impermeável a fármacos são resistentes às penicilinas. 
Pode ocorrer também a aquisição de resistência às penicilinas por transferência de 
66
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
plasmídeo; esse fenômeno pode gerar importante resistência a vários antibióticos no 
micro-organismo que por acaso receber um plasmídeo resistente a vários antibióticos, 
e a multiplicação desse micro-organismo levará à disseminação aumentada dos genes 
de resistência.
A via de administração dos antibióticos da classe da penicilina é determinada pela 
estabilidade do fármaco ao suco gástrico e à gravidade da infecção. A penicilina é 
incompletamente absorvida por administração oral e alcança o intestino em quantidade 
suficiente para afetar a composição da flora intestinal. Sua distribuição pelo organismo 
é boa e todas as penicilinas atravessam a barreira placentária, mas nenhuma se mostrou 
teratogênica. Sua meia-vida é de meia a uma hora.
As penicilinas estão entre os fármacos mais seguros, porém pode haver as seguintes 
reações adversas: hipersensibilidade (efeito adverso mais importante); diarreia (é 
causado pela ruptura do equilíbrionormal entre os micro-organismos intestinais); 
nefrite; neurotoxicidade (podendo causar convulsões se injetadas intratecalmente 
ou se forem alcançados níveis sanguíneos muito elevados); toxicidade hematológica 
(diminuição da aglutinação); toxicidade catiônica (pois as penicilinas são administradas 
como sais de sódio ou potássio).
Inibidores da betalactamase
Algumas bactérias, como mencionado anteriormente, conseguem ser resistentes a 
antibióticos do grupo das penicilinas, como a amoxicilina. Essas bactérias são capazes 
de promover a hidrólise do anel betalactâmico do antibiótico, por hidrólise enzimática, 
utilizando uma enzima chamada betalactamase, ou por ácidos, o que destrói a atividade 
antimicrobiana dos antibióticos betalactâmicos. Os inibidores da betalactamase, 
portanto, ligam-se e inativam as enzimas betalactamases produzidas pelas bactérias, 
protegendo os antibióticos que normalmente seriam substratos dessas enzimas. 
Esse grupo é importante pois atua de forma sinérgica com antibióticos do grupo das 
penicilinas, aumentando sua eficácia bactericida; ou seja, sozinhos os fármacos inibidores 
da betalactamase não têm atividade antibacteriana significativa, devem então ser 
administrados em conjunto com outros fármacos betalactâmicos. O representante mais 
comum deste grupo é o ácido clavucânico, que já é encontrado em diversos antibióticos 
compostos, como os de nome comercial Clavulin®, Novamox® e Sigma-clav BD®. 
Grande parte das bactérias já possui esse tipo de resistência, sendo muito mais comum 
a prescrição médica de antibióticos que já contenham esses dois compostos juntos.
67
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Cefalosporinas
As cefalosporinas são antibióticos betalactâmicos muito parecidos estruturalmente 
com as penicilinas. Possuem o mesmo mecanismo de ação e são afetadas pelos mesmos 
mecanismos de resistência das penicilinas, porém tendem a ser mais resistentes do que as 
penicilinas às betalactamases. São consideradas antibióticos de médio espectro, agindo 
tanto em cocos gram-positivos como em bacilos gram-negativos. Elas são classificadas 
em primeira, segunda, terceira ou quarta geração, com base principalmente no padrão 
de suscetibilidade bacteriana e resistência às betalactamases.
 » Primeira geração: atuam em bactérias gram-positivas, sendo 
indicadas quando há histórico de alergia ou toxicidade à penicilina. 
Os representantes dessa geração são: cefadroxila (nomes comerciais: 
Cefadroxil® e Cefamox®), cefalexina (nomes comerciais: Betacef®, 
Cefacimed®, Cefanal®, Cefaxon®, Celen AF®, Celxin®, Falexina®, 
Keflex®, Primacef®, Uni Cefalexin®) e a cefradina – todos esses 
podem ser administrados por via oral –; cefalotina (nomes comerciais: 
Cefalotil®, Ceflen®, Kefalotin®), cefapirina e cefazolina (nomes 
comerciais: Cellozina®, Celozin®, Fazolon®) – administrados somente 
por via parenteral. 
 » Segunda geração: apresentam maior atividade contra três micro-
organismos gram-negativos adicionais – H. influenzae, Enterobacter 
aerogenes e algumas espécies de Neisseria – , porém sua atividade 
contra gram-positivo é mais fraca; possuem também maior resistência 
contra betalactamases produzidas por bactérias aeróbias e anaeróbias 
gram-negativas e gram-positivas. Os representantes dessa geração 
são: cefaclor (nome comercial Ceclor®), cefprozila, cefuroxima (nome 
comercial Zinacef®) e loracarbefe – todos esses podem ser administrados 
por via oral –; cefamandol e cefocinida – administrados somente por via 
parenteral.
 » Terceira geração: têm amplo espectro e atividade aumentada contra bacilos 
gram-negativos e contra a maioria dos outros micro-organismos entéricos. 
Os representantes dessa geração são: cefixima – pode ser utilizada por 
via oral –, cefoperazona, cefotaxima (nomes comerciais: Ceforan®, 
Claforan®), ceftazidima (nomes comerciais: Cefazima®, Ceftazidon®, 
Fortaz®), ceftizoxima e ceftriaxona (nomes comerciais: Amplospec®, 
Bioteral®, Ceftriax®, Ceftriaxona®, Rocefin®, Triaxton®) – todas as 
últimas são apenas administradas por via parenteral.
68
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
 » Quarta geração: o único representante dessa geração é o cefapima, que 
apresenta amplo espectro antibacteriano. É ativa contra estreptococos e 
estafilococos (apenas os suscetíveis à meticilina), também é eficaz contra 
micro-organismos gram-negativos aeróbicos como enterobacter, E. coli, 
K. pneumoniae, P. mirabilis e P. aeruginosa.
Todas as cefalosporinas precisam ser administradas por via intravenosa ou intramuscular, 
salvo algumas exceções que foram descritas anteriormente. Devido a sua absorção 
oral diminuída, elas distribuem-se muito bem nos líquidos corporais. Sua eliminação 
ocorre por meio de secreção tubular e/ou filtração glomerular, porém a cefoperazona 
e a ceftriaxona são excretadas através da bile pelas fezes e, portanto, são empregadas 
com frequência em pacientes com insuficiência renal. Seus principais efeitos adversos 
são: manifestações alérgicas (indivíduos alérgicos a penicilina não devem utilizar essa 
classe de fármacos); efeito tipo dissulfiram; e sangramento. O Quadro 5 apresenta as 
principais características de algumas cefalosporinas clinicamente úteis.
Quadro 5. Resumo das características de algumas cefalosporinas clinicamente úteis.
Características de algumas cefalosporinas clinicamente úteis
Geração Fármaco Vantagens terapêuticas Desvantagens terapêuticas Outras informações
Primeira 
geração
Cefazolina
Tem duração de ação mais 
longa e espectro de ação similar, 
comparada com outras de primeira 
geração. Penetra bem nos ossos.
_______________ Mais útil clinicamente.
Cefadroxila ______________ ______________
Pode ser administrada por 
via oral.
Cefalexina
Sua administração oral duas vezes 
ao dia é eficaz contra faringite.
______________
Mais útil clinicamente e 
pode ser administrada por 
via oral.
Cefalotina ______________ ______________ ______________
Segunda 
geração Cefaclor ______________ Está associado a doenças do soro.
Mais útil clinicamente e 
pode ser administrada por 
via oral.
Cefamandol ______________
Contém cadeia lateral metiltioterrazol 
e pode causar hipoprotrombinemia e 
sangramentos bem como efeitos tipo 
dissulfiram, ou seja, intolerância ao 
etanol ingerido.
___________
Cefotetano ______________
Contém cadeia lateral metiltioterrazol 
e pode causar hipoprotrombinemia e 
sangramentos bem como efeitos tipo 
dissulfiram, ou seja, intolerância ao 
etanol ingerido.
__________
69
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Características de algumas cefalosporinas clinicamente úteis
Geração Fármaco Vantagens terapêuticas Desvantagens terapêuticas
Outras 
informações
Segunda 
geração
Cefoxitina Mostra boa atividade contra 
anaeróbios, particularmente 
Bacteroides fragilis. É útil em 
pacientes com sepse intra-abdominal 
e contra sepse ginecológica, 
incluindo a doença inflamatória 
pélvica.
______________ Mais útil clinicamente.
Cefuroxima Tem meia-vida maior que as 
similares. Atravessa a barreira 
sangue-cérebro e pode ser usada 
contra bronquites adquiridas 
na comunidade ou pneumonia 
em idosos e em pacientes 
imunocomprometidos.
______________ Mais útil clinicamente.
Axetil cefuroxima É administrada duas vezes ao dia. 
É bem absorvida e ativa contra 
micorganismos produtores de 
betalactamase.
______________ Mais útil clinicamente e 
pode ser administrada 
por via oral.
Terceira Geração Cefdinir Cefixima São administradas por via oral uma 
vez ao dia.
______________ Pode ser administrada 
por via oral.
Cefoperazona ______________ Contém cadeia lateral metiltioterrazol 
e pode causar hipoprotrombinemia 
e sangramentos bem como efeitos 
tipo dissulfiram, ou seja, intolerância 
ao etanol ingerido.
______________
Cefotaxina Penetra bem no líquido cérebro-
espinal (LCE).
______________ Mais útil clinicamente.
Características de algumas cefalosporinas clinicamente úteis
Geração Fármaco Vantagens terapêuticas Desvantagens terapêuticas Outrasinformações
Terceira geração Ceftazidima É ativa contra Pseudomonas 
aeruginosa.
______________ Mais útil clinicamente.
Ceftibuteno ______________ ______________ Pode ser administrada por 
via oral.
Ceftizoxima ______________ ______________ ______________
Ceftriaxona Sua meia-vida é a mais longa das 
cefalosporinas, de 6 a 8 horas, o 
que permite uma dosagem por 
dia. Níveis elevados podem ser 
alcançados no sangue e no líquido 
céfalorraquidiano (LCR). É eficaz 
contra Neisseria gonorrhoeae 
genital, anal e faringeana resistente 
à penicilina. É excretada na bile 
e pode ser usada em pacientes 
com insuficiência renal. Tem boa 
penetração em ossos.
______________ Mais útil clinicamente.
Quarta geração Cefepima ______________ ______________ ___________
 
Fonte: adaptado de Katzung (2010).
70
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Carbapenemos
Os carbapenemos são antibióticos betalactâmicos sintéticos diferentes das penicilinas, 
porque o átomo de enxofre do anel tiazolidínico foi externado e substituído por 
carbono. Eles desempenham papel no tratamento empírico devido a sua atividade 
contra micro-organismos gram-positivos e gram-negativos produtores de penicilinase, 
anaeróbicos e P. aeruginosa. São administrados por via intravenosa e penetram bem 
nos tecidos e líquidos corporais, incluindo o líquido cérebro-espinal (LCE), quando as 
meninges estão inflamadas; e são excretados por filtração glomerular. Podem causar 
náuseas, vômito e diarreia. Níveis elevados de imipeném podem provocar convulsões.
São representantes desse grupo:
 » Imipeném/cilastatina (nome comercial: Tienam®): o imipeném é um 
antibiótico betalactâmico derivado da tienamicina (foi o primeiro a 
ser classificado neste grupo); já a cilastatina é acrescentada como um 
inibidor da deidropeptidase-1 (uma enzima encontrada na borda do 
túbulo renal que metaboliza o imipeném), o que evita a metabolização 
e toxicidade do imipenem ao túbulo renal. É indicado no tratamento de 
infecções dos tratos respiratório inferior e urinário, infecções abdominais, 
ginecológicas, da pele e das estruturas da pele, ósseas e articulares.
 » Meropeném (nome comercial Mepenox IV®): antibiótico semissintético 
administrado por via intravenosa, similar ao imipeném. Usado no 
tratamento de infecções intra-abdominais complicadas, infecções da pele 
e das estruturas da pele de adultos e crianças, bem como de meningite 
bacteriana em crianças. Possui menos efeitos colaterais que o imipeném.
 » Ertapenem (nome comercial Invanz®): é muito estável contra as 
betalactamases e é ativo contra uma grande variedade de gram-positivos, 
gram-negativos e anaeróbios, mas sem atividade contra Pseudomonas 
aeruginosa. É administrado por via intravenosa ou intramuscular uma 
vez ao dia. É indicado para tratamento das infecções complicadas do 
trato urinário, infecções da pele e de suas estruturas, infecções pélvicas, 
pneumonia comunitária e infecções intra-abdominais. Ele é eliminado 
no leite materno e atravessa a barreira placentária.
71
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Monobactamos
Esse grupo de fármacos também desorganiza a síntese da parede celular bacteriana, 
mas diferente dos outros fármacos inibidores da parede celular. Ele só possui apenas 
um anel betalactâmico, conforme demonstrado na Figura 20.
Figura 20. Estrutura química do aztreonam, um monobactamo.
 
 
CH3 
H 
C 
C 
C 
O 
O 
H 
C 
H 
N 
N 
R 
SO3H 
Anel β-lactâmico 
Aztreonam 
(um monobactamo) 
Fonte: adaptado de Ktzung (2010).
O único monobactamo disponível comercialmente é o aztreonam (nome comercial 
Azeus®); ele tem atividade antimicrobiana dirigida principalmente contra as 
Enterobacteriaceae; também é ativo contra bastonetes gram-negativos aeróbios, 
incluindo P. aeruginosa, porém não tem atividade contra gram-positivos e anaeróbios. 
É administrado por via intravenosa ou intramuscular e excretado na urina. Pode se 
acumular em pacientes com insuficiência renal, causar flebite, erupções cutâneas e testes 
de função hepática anormais; desta maneira, possui grande interação medicamentosa 
com furosemida e probenecida, que aumentam os níveis sanguíneos do antibiótico, 
sendo recomendado evitar o uso concomitante. Esse fármaco pode ser uma alternativa 
segura no tratamento de pacientes que são alérgicos a penicilinas e/ou cefalosporinas.
Outros fármacos que afetam a parede celular
Um representante desse grupo é a vancomicina (nomes comerciais: Vancocid®, 
Vancoson®), que é um glicopeptídeo tricíclico importante devido a sua eficácia contra 
micro-organismos de resistência múltipla. Ela inibe a síntese de fosfolipídeos da parede 
celular bacteriana e a polimerização do peptideoglicano, ligando-se à cadeia lateral 
D-Ala-D-Ala do pentapeptídeo precursor, impedindo a etapa de transglicosilação da 
polimerização do eptideoglicano, enfraquecendo a parede celular e lesando a membrana 
celular subjacente. É eficaz principalmente contra micro-organismos gram-positivos.
72
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
A resistência à vancomicina pode ser causada por alteração mediada por plasmídeo 
na permeabilidade ao fármaco ou por diminuição na ligação da vancomicina com as 
moléculas receptoras. Seus efeitos adversos podem ser febre, calafrios e/ou flebite no 
local da infusão.
Inibidores da síntese proteica
Vários antibióticos exercem seu efeito agindo no ribossomo bacteriano, que possui 
componentes diferentes estruturalmente dos ribossomos citoplasmáticos dos 
mamíferos; já o ribossomo mitocondrial dos mamíferos se assemelha mais com o 
ribossomo bacteriano. Portanto, mesmo que os fármacos antibacterianos poupem 
receptores do hospedeiro, concentrações elevadas podem causar efeitos tóxicos 
em resposta à interação com ribossomos mitocondriais. A seguir, descreveremos os 
principais fármacos inibidores da síntese proteica.
Tetraciclinas
As tetraciclinas são constituídas por quatro anéis fusionados com um sistema de ligações 
duplas conjugadas. Sua entrada nos micro-organismos ocorre por entrada passiva 
(difusão) e por mecanismo proteico de transporte dependente de energia exclusivo 
da membrana citoplasmática interna da bactéria. O fármaco inibe a síntese proteica 
bacteriana ligando-se reversivelmente na subunidade 30S do ribossomo bacteriano, 
bloqueando o acesso do RNAt-aminoacil do complexo RNAm-ribossomo no local do 
receptor.
As tetraciclinas são eficazes tanto contra bactérias gram-positivas e gram-negativas como 
contra outros micro-organismos que não são bactérias. Elas se concentram no fígado, 
nos rins, no baço e na pele e se ligam aos tecidos em calcificação ou tumores que tenham 
elevado conteúdo de cálcio. No fígado, são biotransformadas e conjugadas para formar 
glicuronídeos solúveis. Seus principais efeitos adversos são: desconforto gastrintestinal, 
deposição nos ossos e dentição em crianças em crescimento, hepatotoxicidade fatal, 
fototoxicidade, tonturas, náuseas e vômitos. São contraindicados para pacientes com 
insuficiência renal.
As representantes desse grupo são: 
 » Tetraciclina (nomes comerciais: Ambra-Sinto®, Cinatrex®, Combitrex®, 
Multigram®, Parenzyme Tetraciclina®, Combutex®, Oftracin®): tem 
amplo espectro de ação tanto para gram-negativos como para gram-
positivos, porém é inativa contra vírus e fungos. Seu uso mais comum é 
73
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
para o tratamento de Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae e infecções 
por riquétsias. Pode ser utilizada em conjunto com sais de bismuto, 
metronidazol e inibidores da secreção ácida do estômago no tratamento 
do Helicobacter pylori.
 » Oxitetraciclina (nome comercial: Terramicina® de uso oral e 
intramuscular): é indicado para o tratamento da acne, bronquite, 
brucelose, infecções por clamídia, gonorreia, doença de Lyme, uretrite 
não gonocócica, infecções por riquétsia, sífilis, diarreia do viajante e 
infecções do trato urinário. É contraindicada para crianças abaixo de 
oito anos e indivíduos com insuficiência renal,além de pacientes com 
hipersensibilidade ao sulfito.
 » Doxiciclina (nomes comerciais: Doxilina®, Protectina®, Vibramicina®): 
possui ação bacteriostática por uma variedade de microrganismos tanto 
gram-positivos como gram-negativos. É utilizada para o tratamento das 
uretrites e cervicites não gonocócicas e das exacerbações da bronquite em 
pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica, e pode ser usado no 
tratamento de acnes.
 » Minociclina (nome comercial Minoderme®): é uma tetraciclina 
com atividade contra muitos organismos gram-negativos e gram-
positivos, mas não contra vírus e fungos, considerada de longa duração. 
Recentemente foi observado que ela pode ser utilizada no tratamento da 
artrite reumatoide também, entretanto, não é utilizada com frequência. 
Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos são os antibióticos de escolha para o tratamento de infecções 
graves decorrentes de bacilos gram-negativos aeróbios, porém, devido a sua grande 
toxicidade, tem sido substituído por antibióticos mais seguros, como a terceira geração 
de cefalosporinas. Os termos aminoglicosídeo e aminociclitol são originários de sua 
estrutura: dois aminoaçúcares unidos por ligação glicosídica a um núcleo hexose 
central (aminociclitol). Sua entrada nos micro-organismos gram-negativos suscetíveis 
é através de difusão nos canais de porina na membrana externa da bactéria. Como esses 
micro-organismos possuem um sistema oxigênio-dependente, acabam transportando 
o fármaco através da membrana celular. Uma vez dentro da bactéria, o fármaco se 
liga à subunidade 30S antes da formação do ribossomo, interferindo na montagem 
do aparelho ribossomal funcionante e/ou pode fazer com que a subunidade 30S do 
74
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
ribossomo completo leia incorretamente o código genético, causando depleção aos 
polissomas. 
Os aminosglicosídeos são eficazes no tratamento empírico de infecções suspeitas de 
serem decorrentes de bacilos gram-negativos. Sua resistência pode ser causada por 
diminuição da captação do fármaco quando não existe o sistema oxigênio-dependente 
de transporte para aminoglicosídeos ou os canais de porinas; quando ocorre uma 
diminuição da afinidade pelos aminoglicosídeos devido à alteração do local de ligação 
na subunidade ribossomal 30S; ou, ainda, quando a síntese de proteínas é dependente 
de plasmídeo que modifica e inativa os antibióticos aminoglicosídeos. 
Esse fármaco precisa ser administrado por via parenteral, pois, devido à estrutura 
policatiônica altamente polar, eles são absorvidos inadequadamente por via oral. 
Seu efeito bactericida é dependente do tempo e da concentração, ou seja, quanto 
maior a concentração do fármaco, maior a velocidade com que os micro-organismos 
morrem. Os aminoglicosídeos não são biotransformados no hospedeiro, sendo 
rapidamente excretados na urina por filtração glomerular. É de extrema importância 
o monitoramento dos níveis plasmáticos desses fármacos para evitar concentrações 
que causam toxicidade dose-dependente, nefrotoxicidade, paralisia neuromuscular 
e reações alérgicas.
São representantes desse grupo:
 » Estreptomicina (de mesmo nome comercial): é utilizado principalmente 
contra bacilos gram-negativos, especialmente Mycobacterium; mas 
cocos e bacilos gram-positivos, bem como Neisseria também são 
moderadamente sensíveis a esse fármaco. É indicado principalmente 
para o tratamento da tuberculose.
 » Gentamicina (nomes comerciais: Gentaron®, Septopal®, Sulfato 
de Gentamicina®): é o antibiótico mais potente do grupo, seu maior 
uso é em infecções provocadas por bacilos gram-negativos como 
Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Proteus indol-positivos, 
sendo altamente específica em Pseudomonas. 
 » Neomicina (disponível somente em associações): é utilizada 
preferencialmente de maneira tópica – não é absorvida pela pele ou 
pelas mucosas. Por não ser absorvida por via oral, é empregada em 
infecções intestinais (Escherichia, Salmonella, Shigella, etc.).
 » Tobramicina (nome comercial Tobragan®): é mais ativa contra bacilos 
gram-negativos aeróbios e é usada em combinação com outros antibióticos 
75
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
contra Staphylococcus aureus e certas espécies de estreptococos. É 
indicada no tratamento de infecções oculares. Pode ser utilizada em 
combinação com a penicilina para o tratamento da endocardite. Ela não 
é metabolizada, sendo eliminada quase exclusivamente por filtração 
glomerular.
 » Amicacina (nomes comerciais: Amicilon®, Sulfato de Amicacina®): é 
mais ativa contra bacilos gram-negativos aeróbios e usada em combinação 
com outros antibióticos contra Staphylococcus aureus e certas espécies 
de estreptococos, não sendo ativa contra bactérias anaeróbias.
Macrolídeos
Os macrolídeos são um grupo de antibióticos que possuem uma estrutura lactona 
macrocíclica, à qual um ou mais açúcares desoxi estão ligados. Eles se ligam 
irreversivelmente a um local na subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibindo as 
etapas de translocação na síntese de proteínas, podendo também interferir em outras 
etapas, como a transpeptização. Como a síntese de proteínas em humanos é diferente, 
não ocorre essa interferência. A Figura 21 mostra esquematicamente o sítio de ligação 
dos macrolídeos.
Figura 21. Esquema demonstrando o sítio de ligação dos macrolídeos.
 
 
A eritromicina e 
a clindamicina 
se ligam à 
subunidade 50S, 
inibindo, assim, 
a translocação 
50S 
50S 
30S 
30S 
RNAm 
RNAm 
Eritromicina e 
Clindamicina 
Translocação 
Fonte: adaptado de Ktzung (2010).
76
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
 » Eritromicina (nomes comerciais: Eritrex®, Ilosone®, Lactobionato de 
Eritromicina®, Rubomicin®, Pantomicina® tópica): é eficaz contra 
muitos dos micro-organismos que a benzilpenicilina atua, sendo assim, 
é usada em pacientes alérgicos às penicilinas. Atua em cocos gram-
positivos, estreptococos, pneumococos, estafilococos e cocos gram-
negativos (Neisseria)..
 » Claritromicina (nomes comerciais: Claritron®, Klaricid®): possuem um 
espectro antibacteriano similar ao da eritromicina, mas também é eficaz 
contra Haemophilus influenzae. É indicada para o tratamento da faringite 
causada por Streptococcus pyogenes; bronquite crônica causada por 
Moraxella catarrhalis, S. pneumoniae ou Mycoplasma pneumoniae; e 
infecções da pele causadas por Staphylococcus aureusi ou Streptococcus 
pyogenes.
 » Azitromicina (nomes comerciais: Azi®, Clindal AZ®, Mazitrom®, 
Selimax®, Zidimax®, Zitromax®): é mais ativa contra as infecções 
respiratórias decorrentes de H. influenzae e Moraxella catarrhalis.
 » A resistência à eritromicina está se tornando um grave problema clínico 
e pode ocorrer devido: à incapacidade de o micro-organismo captar o 
antibiótico, ou à presença de uma bomba de efluxo, limitando a quantidade 
intracelular de eritromicina; à diminuição da afinidade da subunidade 
ribossomal 50S pelo antibiótico, resultante da metilação de uma adenina 
no RNA ribossomal bacteriano 23S; ou à presença de uma eritromicina 
esterase associada a plasmídeo. 
A eritromicina é destruída pelo suco gástrico, sendo assim, é administrada em formas 
esterificadas ou em comprimido revestido entéricos do antibiótico, mas esses compostos 
são adequadamente absorvidos por via oral. É um dos poucos fármacos que se difunde 
no líquido prostático e é o único com a característica de se acumular nos macrófagos. 
Seus principais efeitos adversos são distresse epigástrico, icterícia colestática e surdez 
transitória. É contraindicado em pacientes com disfunção hepática, pois se acumula 
no fígado. A eritromicina, a telitromicina e a claritromicina inibem a biotrasnformação 
hepática de vários fármacos, o que pode levar ao acúmulo tóxico desses compostos, e 
podem ocorrer, ainda, interações com digoxina em alguns pacientes.
77
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Cloranfenicol
O cloranfenicol (nomes comerciais: Amplobiotic®, Quemicetina®, Sintomicetina®,Visalmin®) é ativo contra uma grande variedade de micro-organismos gram-positivos 
e gram-negativos. Ele liga-se à subunidade ribossomal bacteriana 50S e inibe a síntese 
proteica na reação de peptidiltransferase, conforme esquematizado na Figura 22. 
Por causa da grande semelhança dos ribossomos mitocondriais de mamíferos aos 
bacterianos, pode ocorrer inibição da síntese proteica nessas organelas devido a níveis 
elevados circulantes de cloranfenicol, ocorrendo toxicidade na medula óssea. Por essa 
razaõ, seu uso está limitado a infecções ameaçadoras à sobrevida, para as quais não 
existem alternativas.
Figura 22. Esquema demonstrando o sítio de ligação do cloranfenicol.
 
 
O cloronfenicol inibe a 
peptidiltransferase. Níveis 
elevados também inibem a 
síntese de proteínas 
mitocondriais. 
50S 
50S 
30S 
30S 
RNAm 
RNAm 
Cloranfenicol 
Peptidiltransferase 
Fonte: adaptado de Ktzung (2010).
O cloranfenicol é um antibiótico de amplo espectro, sendo ativo não só para bactérias, 
mas também contra outros micro-organismos. Sua resistência ocorre devido à presença 
de um fator R que codifica uma acetilcoenzima A transferase. Essa enzima inativa o 
78
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
cloranfenicol, ou ainda, pode ocorrer resistência devido à incapacidade de o antibiótico 
penetrar o microrganismo. Ele pode ser administrado por via intravenosa ou oral, sendo 
completamente absorvido por via oral devido a sua natureza lipofílica e é amplamente 
distribuído através do organismo. Suas principais reações adversas são anemias, e em 
neonatos pode levar à má-alimentação, depressão respiratória, colapso cardiovascular, 
cianose e morte.
Clindamicina
A clindamicina (nome comercial Dalacin C®) possui o mesmo mecanismo de ação da 
eritromicina, sendo usada principalmente no tratamento de infecções causadas por 
bactérias anaeróbias, como Bacteroides fragilis, que causam infecções abdominais 
associadas a traumatismos. Também é ativa contra cocos gram-positivos não 
enterococos. Seus mecanismos de resistência são os mesmos da eritromicina. É bem 
absorvida por via oral e distribui-se bem em todos os líquidos corporais, exceto o LCE. 
Esse fármaco é excretado na bile ou com a urina por filtração glomerular. É indicada 
para o tratamento das infecções da pele e de tecidos moles, do trato respiratório, intra-
abdominais, ginecológicas, septisemia e osteomielites.
Linezolida
A linizolida (nome comercial Zyvox®) é utilizada para combater micro-organismos 
gram-positivos, como Staphylococcus aureus vancomicina-resistentes, Enterococcus 
faecium e Enterococcus faecalis vancomicina-resistentes e estreptococos penicilina-
resistentes. Esse fármaco é uma oxazolidinona totalmente sintética. Ele age inibindo 
a síntese proteica bacteriana, dificultando a formação do complexo de iniciação 70S, 
ligando-se a um local na subunidade 50S próximo da interface com a subunidade 30S.
Sua ação antibacteriana está direcionada principalmente contra micro-organismos 
gram-positivos, como estafilococos, estreptococos e enterococos, bem como espécies 
de Corynebacterium e Listeria monocytogenes. Ela é completamente absorvida por via 
oral. A linesolida é bem tolerada, porém há registros de alguns distúrbios gastrintestinais, 
náuseas, diarreia, cefaleia e urticária.
Inibidores da síntese e da integridade do DNA
As sulfonamidas são inibidoras competitivas de uma enzima que catalisa uma reação 
necessária ao ácido fólico (necessária para a síntese de precursores de DNA e RNA) 
nas bactérias. O fato importante é que as células humanas obtêm o ácido fólico da 
79
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
dieta. Não tendo essa enzima, não ocorre alteração do DNA humano, mas somente 
do DNA bacteriano. São utilizadas no tratamento das infecções do trato urinário por 
germes sensíveis especialmente por E. coli, nas meningites por meningococos e pelo H. 
influenzae.
As principais representantes desse grupo são:
 » Sulfadizina (de mesmo nome comercial): é de uso oral de duração e 
ação intermediária. É usada em combinação com a pirimetamina no 
tratamento da toxoplasmose. Tem um amplo espectro contra bactérias 
gram-negativas e gram-positivas, incluindo Enterobacter sp., E. coli, etc.
 » Sulfadoxina (nome comercial Fansidar®): ação idêntica à sulfadizina. É 
indicada como agente primário no tratamento da malária por Plasmodium 
falciparum resistente a cloroquina.
 » Cotrimoxazol (nome comercial Bactrim®): é uma combinação da 
trimetoprima e do sulfametoxazol. Foi inicialmente usado para o 
tratamento de infecções do trato urinário, mas se tornou útil também 
no tratamento de ampla gama de infecções, sendo bastante utilizado na 
prevenção e tratamento de pneumonias causadas por Pneumocytis. 
Aspectos relacionados ao uso tópico de 
antibióticos
Existem alguns antibióticos de uso tópico bastante conhecidos e utilizados pela população 
em geral, o que gera diversas discussões sobre eles se tornarem medicamentos isentos 
de prescrição (MIP), e, assim, serem de fácil acesso à população. Entretanto, por mais 
que eles tenham baixa absorção na pele, podem também causar efeitos colaterais ou até 
mesmo resistências bacterianas. Dessa maneira, ainda devem ser medicamentos que 
necessitam de indicação médica para serem dispensados. Suas principais indicações 
são para infecções da superfície cutânea em locais que a utilização de terapia sistêmica 
exigiria uma dosagem alta, ou seria ineficaz, como também infecções causadas por 
queimaduras, e ainda infecções da boca, da vagina e da pele por Candida albicans.
As principais restrições para a indicação e utilização de um antibiótico tópico é devido 
a reações de sensibilização, pois pequenas quantidades desses antibióticos podem ser 
absorvidas e sensibilizar o paciente, o que gera reações do tipo eczema eritematosas com 
ou sem edema, que são localizadas e algumas vezes podem ser disseminadas também. 
Outro caso é o desenvolvimento de germes resistentes (superinfecção), que ocorre 
devido à elevada concentração que o antibiótico atinge quando usado localmente, o que 
80
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
pode provocar o extermínio das cepas bacterianas ali existentes, deixando em seu lugar 
uma flora altamente resistente, que pode se disseminar.
Dessa maneira, alguns antibióticos são de uso preferencial para esse tipo de abordagem: 
neomicina, bacitracina, gramicidina e polimixina B, pois não são absorvidos pela pele 
e provocam relativamente pouca irritação local. Alguns outros antibióticos podem ser 
utilizados de maneira esporádica para esse fim tópico, que é o caso da tetraciclina, 
cloranfenicol, espiramicina, colistina, canamicina, gentamicina e rifampicina, mas 
esses medicamentos podem levar ao aparecimento de resistência, mesmo sendo eficazes 
como uso tópico; entretanto, devem ser reservados ao uso tópico somente quando 
ocorre a falha com outros antibióticos, devido ao seu uso sistêmico. Já a penicilina 
e a estreptomicina têm seu uso tópico condenados, pois apresentam alto potencial 
de sensibilidade cutânea, espectro de ação relativamente pequeno e as bactérias 
desenvolvem resistência em tempo curto.
81
82
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
CAPÍTULO 3
Antifúngicos
Os fungos são micro-organismos em forma de leveduras, de bolores ou de uma 
combinação de ambas as formas; são organismos eucarióticos – possuem vias 
metabólicas semelhantes as dos seres humanos. Devido a isso, há uma grande 
dificuldade no desenvolvimento de agentes antifúngicos seletivos. Da mesma forma 
que os antibacterianos, os antifúngicos procuram atingir alvos exclusivos do micro-
organismo; a principal diferença reside no esterol utilizado para manter a estrutura e a 
função da membrana plasmática. A célula dos mamíferos utiliza o colesterol para isso, 
enquanto as células fúngicas utilizam o ergosterol, um esterol estruturalmente distinto.
A maioria dos antifúngicos disponíveis se destina ao tratamento das micoses externas, 
comaplicação tópica, como no tratamento de candidíase, paroníquea fúngica e 
Microsporum sp., mas é menor o número de fármacos usados para o tratamento de 
micoses internas, como blastomicose, coccidioidomicose, criptococose, micetoma e 
septicemia fúngica. Os antifúngicos conhecidos agem em três locais específicos, que 
são os esteróis da membrana plasmática, a síntese do ácido nucleico e nos constituintes 
da parede celular (quitina, β1,3 glucana sintase e nanoproteína).
Para ser um agente antifúngico seja ideal, é necessário ter quatro características 
principais: amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos, baixa 
toxicidade farmacológica, múltiplas vias de administração e excelente penetração no 
líquido cefalorraquidiano (LCR), na urina e no osso. Descreveremos os principais 
antifúngicos disponíveis hoje em dia de acordo com suas classes e seu modo de ação.
Inibidor da síntese de ácido nucleico dos 
fungos – Flucitosina
A flucitosina (nome comercial Ancobon®) é uma pirimidina fluorada, a 5-fluorucitosina. 
Ela é captada seletivamente pelas células fúngicas através de permeases específicas 
de citosina, que são apenas expressas nas membranas dos fungos – as células do 
hospedeiro não sofrem a ação desse medicamento, devido a essa toxicidade seletiva, por 
não possuírem esses transportadores. Como resultado desse processo, ocorre a inibição 
da síntese de DNA e da divisão celular. A Figura 24 demonstra esquematicamente o 
mecanismo de ação da flucitosina.
83
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
A indicação desse fármaco é para o tratamento de infecções fúngicas como a endocardite, 
meningite, pneumonia, septicemia e infecções fúngicas do trato urinário, além disso, 
estudos sugerem que tenha atividade contra Cryptococcus neoformans e Candida 
albicans também. Ele geralmente é administrado em conjunto com a anfotericina B ou 
fluconazol.
Figura 24. Mecanismos de ação da flucitosina.
 
 
NH2 
F 
N 
N 
H 
O 
Flucitosina 
Citosina 
permease 
Membrana 
celular 
Citosina 
desaminase 
O 
N 
H 
O 
F NH 
5-Fluoruracila 
(5-FU) 
F 
O 
NH 
O N 
O 
O 
-O O 
O- H 
H 
H 
H H OH 
Monofosfato ácido 5-
flurodesoxiuridílico 
(5FdUMP) 
dUMP dTMP 
Timidilato 
sintase 
Fonte: adaptado de Golan (2009).
84
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Inibidor da mitose dos fungos: griseofulvina
A griseofulvina (nomes comerciais: Fulcin®, Sporostatin®) é derivada do Penicillium 
griseofulvum, que inibe a mitose dos fungos – através de sua ligação à tubulina e a uma 
proteína associada aos microtúbulos – e rompe a organização do fuso mitótico. Também 
inibe a síntese de RNA e de DNA pelo fungo. Esse fármaco se acumula nas células 
precursoras de queratina; sua associação prolongada e firme com a queratina permite o 
novo crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de infecções por dermatófitos. 
É indicada para o tratamento de várias infecções por Tinea, principalmente infecções 
por dermatófitos superficiais, pois se deposita em células percursoras de queratina.
Inibidores da via de síntese do ergosterol
Inibidores da esqualeno epoxidase: alilaminas e 
benzilaminas
Os inibidores da esqualeno impedem a formação do lenosterol, que é um precursor do 
ergosterol. A Figura 25 demonstra a via de síntese do ergosterol e os locais de ação de 
fármacos inibidores desta síntese. Eles também promovem o acúmulo do metabólito 
tóxico do esqualeno nas células fúngicas, sendo fungicida na maioria das circunstâncias. 
Esses agentes podem ser divididos em de acordo com suas estruturas químicas: 
 » Alilaminas: seu representante é a terbinafina (nomes comerciais: 
Funtyl®, Lamisil®); se encontra nas formas comerciais tópicas e 
sistêmicas e é indicado para as onicomicoses; possui grande interação 
com álcool podendo promover hepatotoxicidade.
 » Benzilamina: seu representante é a butenafina. 
85
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
Figura 25. Via de síntese do ergosterol e local de ação de antifúngicos que inibem essa via.
 
 
Alilaminas 
Benzilaminas 
Esqualeno 
epoxidase 
Imidazólicos 
Triazólicos 
Fluconazol 
Voriconazol 
14α-esterol 
desmetilase 
Acetil-CoA 
HMG CoA 
Mevalonato 
Esqualeno 
Dois triazólicos representativos: 
Lanosterol 
Ergosterol 
Síntese da membrana 
HO H 
O
H 
N N N N 
N N F 
F 
F 
F 
F N 
N N 
N N 
OH 
HO 
H H 
Fonte: adaptado de Golan (2009).
Inibidores da 14α-esterol desmetilase: imizazólicos e 
triazólicos
A 14α-esterol desmetilase é uma enzima do citocromo P450 microssomal que converte 
o lanosterol em ergosterol. Os azólicos são agentes antifúngicos que 14α-esterol 
desmetilase dos fungos. Essa diminuição de ergosterol e acúmulo de 14α-esterol 
desmetilase promovem o rompimento das cadeias acil estreitamente agrupadas dos 
fosfolipídios nas membranas dos fungos, podendo levar à morte celular.
Essa classe age como fungistático e é considerada de amplo espectro. É dividida em 
duas classes: a dos antifúngicos imidazólicos e a dos antifúngicos triazólicos. Seus 
representantes serão descritos a seguir.
86
UNIDADE III │ FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS
Antifúngicos imidazólicos
O cetoconazol (nomes comerciais: Aciderm®, Arcolan®, Candiderm®, Candoral®, 
Cetocona®, Cetohexal®, Cetomed®, Cetonax®, Cetonil®, Cetonin®, Cetozin®, 
Fungoral®, Ketonan®, Ketonazol®, Nizoral®, Sioconazol®) é indicado para o 
tratamento de micoses superficiais e profundas. Há relatos de hepatotoxicidade fatal, 
supressão adrenal e interações medicamentosas perigosas com seu uso oral, e por 
isso deve ser usado somente em infecções graves como blastomicose, histoplasmose, 
coccidioidomicose, paracoccidioidomicose e cromomicose, quando não existir outra 
medicação disponível. Quando utilizado topicamente, sua ação se restringe ao local, 
por não ser bem absorvido.
O clotrimazol (nomes comerciais: Dermazol®, Gino-canesten®, Micosten®) é de uso 
tópico, indicado para infecções da região genital (vaginite) causada por fungos, sendo a 
mais frequente por Candida albicans.
O miconazol (de nome comercial Daktarin®, nas versões gel oral e ginecológico, também 
loção cremosa) é indicado para o tratamento da candidíase da cavidade bucofaríngea.
O econazol (nome comercial Micostyl®) é indicado para o tratamento tópico de micoses 
superficiais causadas por dermatófitos e leveduras, como Tinea corporis (tinha do 
corpo), Tinea pedis (frieira, pé-de-atleta), Tinea barbae (coceira do barbeiro), Tinea 
curis (tinha da virilha, prurido de jóquei) e pitiríase versicolor (micose de praia).
O butoconazol (nome comercial Gynazole-1®) é indicado para o tratamento da 
candidíase vulvovaginal.
O oxiconazol (nomes comerciais: Oceral®, Oxipelle®) é indicado para infecções 
cutâneas devido a dermatófitos como Trichophyton, Epidermophyton e Micosporum, 
como também por leveduras, em particular a Candida albicans, e ainda fungos 
leveduriformes como a Malassezia furfur (patógeno envolvido na pitiríase versicolor) 
e infecções mistas por fungos e bactérias gram-positivas.
Antifúngicos triazólicos
O itraconazol (nomes comerciais: Itrahexal®, Itraspor®, Miconal®, Sporanox®, 
Traconal®) é indicado para o tratamento de diversas micoses superficiais e sistêmicas, 
mas com maior atividade para Aspergillus. Apresenta manifestações gastrintestinais 
e hepáticas em menor frequência, podendo ocorrer impotência e ginecomastia, 
principalmente quando usado em altas doses.
87
 FARMACOLOGIA DOS ANTIMICROBIANOS │ UNIDADE III
O fluconazol (nomes comerciais: Zoltec®, Exomax®, Flucanil®, Flucol®, Flucolcid®, 
Flucomed®, Fluconal®, Fluconeo®, Flucovil®, Flurgyn®, Frezolcan®, Hiconazol®, 
Pronazol®, Zelix®) tem espectro de ação mais amplo do que os agentes antifúngicos da 
classe dos imidazólicos. É indicado para o uso nos pacientes que receberam transplante 
de medula óssea ou que recebem quimioterapia e/ou radioterapia, para diminuir a 
incidência de candidíase.
O voriconazol (nome comercial Vfend®) é indicado no tratamento de aspergiloseinvasiva, infecções invasivas graves por Candida resistentes ao fluconazol, infecções 
fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. e Fusarium spp. Ao contrário do 
fluconazol, ele possui atividade contra Aspergillus.
O terconazol (nomes comerciais: Ginconazol®, Gyno-fungix®) é indicado no 
tratamento da candidíase vulvovaginal (monilíase).
O posaconazol (nome comercial Noxafil®) é agente antifúngico de amplo espectro, mais 
eficaz do que o itraconazol contra os fungos, incluindo Aspergillus e Fusarium sp., sendo 
eficaz também contra o Cryptococcus neoformans e Scedosporium apiospermum.
Inibidores da estabilidade da membrana dos 
fungos: polienos
A classe de antifúngicos polienos é composta pela anfotericina B (nomes comerciais: 
Abelcet®, Ambisome®) e pela nistatina (nomes comerciais: Inofungin®, Micostatin®, 
Nicostan®, Nidazolin®, Nistatina®). Esses fármacos atuam através de sua ligação 
ao ergosterol, com ruptura da estabilidade da membrana dos fungos. Sua ligação ao 
ergosterol produz canais ou poros que alteram a permeabilidade da membrana do 
fungo e que permitem o extravasamento de constituintes celulares essenciais, levando 
finalmente à morte da célula. A toxicidade desse fármaco limita seu uso clínico; os efeitos 
adversos associados à anfotericina B são divididos em três grupos: reações sistêmicas 
imediatas, efeitos renais e efeitos hematológicos.
A anfotericina B é um antifúngico poliênico obtido por fermentação em culturas de 
Streptomyces nodosos, que é um actinomiceto do solo. É indicada para infecções fúngicas 
sistêmicas, histoplasmose, coccidoimicose, blastomicose, criptomicose, monilíase 
disseminada, aspergilose e meningite. Tem importante interação com corticoides, o 
que leva ao aumento da perda de potássio, e interação com digitálicos, levando ao maior 
risco de intoxicação digitálica (devido à baixa concentração de potássio).
88
A nistatina é indicada para infecções do trato gastrintestinal (possui baixa absorção no 
trato gastrintestinal), e utilizado de maneira tópica para micoses externas. Sua estrutura 
química é semelhante a anfotericina B.
Inibidores da síntese da parede celular dos 
fungos: equinocandinas
O alvo das equinocandinas é a síntese da parede celular dos fungos através da inibição 
não competitiva da síntese de β-(1,3)-D-glicanos, provocando a ruptura da integridade 
da parede celular e, consequentemente, estresse osmótico, lise da célula fúngica e morte 
do fungo. Como as células humanas não possuem parede celular, os componentes da 
parede celular dos fungos são alvos exclusivos para a terapia antifúngica, e os agentes 
antifúngicos direcionados a esses alvos são geralmente atóxicos. 
Os três agentes antifúngicos dessa classe são lipopeptídeos semissintéticos derivados 
de produtos naturais. Seus representantes são: 
 » Caspofungina (nome comercial Cancidas®): indicado no tratamento 
da aspergilose invasiva em pacientes que apresentam resistência ou 
intolerância a outros tratamentos.
 » Micafungina (nome comercial Mycanime®): indicado para o tratamento 
de candidíase invasiva e candidíase esofágica, além de profilaxia de 
infecções por Candida em pacientes submetidos a transplante de medula 
ou pacientes com neutropenia esperada.
 » Anidulafangina (nome comercial Ecalta®): indicações para o tratamento 
da candidíase invasiva em pacientes adultos, incluindo candidemia. Pode 
causar reações adversas como trombocitopenia, coagulopatia, hiper ou 
hipocalcemia, hipomagnesemia, convulsão, cefaleia, rubor, diarreia, rash 
cutâneo, prurido, prolongamento do intervalo QT (eletrocardiograma), 
etc. 
89
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
UNIDADE IVFARMACOLOGIA 
DOS ANTIVIRAIS
CAPÍTULO 1
Fisiopatologia das infecções virais
Os vírus são considerados os menores agentes infecciosos existentes. Por causa de seu 
tamanho submicroscópico, o esclarecimento a respeito da natureza dos vírus e sua 
visualização só foi possível a partir de 1935, após a invenção do microscópio eletrônico.
Os vírus possuem organização estrutural simples que consiste na existência de apenas 
um tipo de ácido nucleico, ou seja, RNA ou DNA, o qual normalmente é circundado 
por um capsídeo proteico que pode ou não ser envolto por um envelope contendo 
lipídeo. No entanto, apesar da existência de material genético, os vírus não possuem 
maquinaria própria para síntese celular, não sendo capazes de se replicarem sozinhos. 
Dessa forma, os vírus são considerados parasitas intracelulares obrigatórios,pois 
multiplicam-se apenas no interior das células vivas de seus hospedeiros, sendo inertes 
em meio extracelular.
O problema é que, quando atravessam as barreiras de proteção natural de um organismo 
e conseguem invadir uma célula para se reproduzirem, os vírus podem causar doenças em 
seu hospedeiro. Isso acontece em dois cenários: (1) quando os vírus conseguem escapar 
do controle imunológico do hospedeiro, matando células de um tecido importante; ou 
ainda (2) quando sua invasão em uma célula e/ou tecido desencadeia uma resposta 
imunológica inflamatória que pode se tornar destruidora para o tecido infectado. Dessa 
forma, as respostas inflamatórias decorrentes de uma infecção viral são consequência 
do tipo de interação vírus-hospedeiro e da resposta do próprio hospedeiro à infecção. 
O tecido atacado pelo vírus define a natureza da doença e dos sintomas (por exemplo, 
um vírus que tem afinidade por células do tecido pulmonar, ocasiona doenças no trato 
respiratório), e sua intensidade é governada por fatores virais, tais como a cepa do vírus 
ou tamanho do inóculo; e fatores do hospedeiro, como o estado geral de saúde da pessoa 
infectada. Sendo assim, na maioria dos casos, a habilidade da resposta imunológica do 
indivíduo em controlar a infecção é que determina a intensidade e a duração da doença.
90
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
Características gerais dos vírus
O conjunto de características que distinguem os vírus dos demais agentes infecciosos, 
delimitando-os dentro do mesmo grupo, está relacionado a sua organização estrutural 
simples e aos mecanismos de multiplicação. Dessa forma, os vírus podem ser definidos 
como entidades que: 
1. contêm somente um tipo de ácido nucleico, DNA ou RNA; 
2. possuem um invólucro proteico envolvendo o ácido nucleico, o qual 
pode ou não estar recoberto por um envelope de lipídeos, proteínas e 
carboidratos; 
3. utilizam-se da maquinaria de síntese celular das células vivas do 
hospedeiro para se multiplicar; e 
4. induzem a síntese de estruturas especializadas na transferência do ácido 
nucleico viral para outras células (TORTORA; FUNKE; CASE, 2012).
Apesar de constituídos por um invólucro proteico, os vírus não possuem enzimas para 
a síntese proteica e nem para a geração de ATP, e justamente por isso necessitam se 
apossar da maquinaria metabólica da célula hospedeira para se multiplicar. No entanto, 
apesar de possuírem características comuns que os definem dentro de um mesmo 
grupo, os vírus apresentam grande variação de estruturas, expressão do genoma e 
também nas estratégias de replicação e transmissão, fatores esses importantes a serem 
considerados pois são eles que vão determinar a forma de infecção e afinidade dos vírus 
por células específicas.
Para conseguir infectar uma célula hospedeira, a superfície externa do vírus precisa 
interagir quimicamente com receptores específicos presentes na superfície celular. 
Quanto maior a combinação de sítios de ligação e receptores celulares, mais forte é 
a associação entre a célula hospedeira e o vírus. Assim, conhecer as características 
morfológicas e estruturais dos vírus é importante para a compreensão dos modos de 
infecção e também para o desenvolvimento de fármacos capazes de neutralizá-los.
Estrutura e morfologia viral
A unidade infecciosa completa, ou seja, a partícula de vírus que se encontra fora da 
célula hospedeira, é denominada vírion. Isso porque, para se manter íntegro e conseguir 
invadir uma célula a fim de utilizar sua maquinariapara replicação, o vírus necessita 
de uma estrutura que proteja e envolva o seu material genético. Dessa forma, o vírion 
91
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
consiste em um genoma empacotado por um envoltório proteico e, em alguns casos, 
possui uma membrana denominada envelope.
Como já mencionando, o genoma dos vírus pode ser tanto DNA como RNA (mas nunca 
ambos). O DNA pode ser de fita simples ou dupla, linear ou circular. O RNA pode ser 
de sentido positivo (+) (como RNA mensageiro [mRNA]) ou negativo (−), fita dupla 
(+/−) ou de duplo sentido (contendo regiões de RNA + e − ligadas pela extremidade). 
O RNA também pode ser segmentado, com cada fragmento codificando um ou mais 
genes (MURRAY; ROSENTHAL; PFALLER, 2009; TORTORA; FUNKE; CASE, 2012).
Seja de DNA ou RNA, o ácido nucleico dos vírus é protegido por um envoltório proteico 
chamado de capsídeo. Em alguns vírus, esse capsídeo é coberto por um envelope, o qual 
normalmente é constituído por uma combinação de lipídeos, proteínas e carboidratos. 
Ambas as estruturas são responsáveis pela proteção do genoma viral e funcionam como 
um veículo de liberação do material genético durante a infecção de uma nova célula 
hospedeira, pois o formato e a composição dessas estruturas interagem diretamente 
e são reconhecidas pela superfície externa das células hospedeiras. Em alguns tipos 
de vírus, os envelopes podem apresentar espículas se projetando em sua superfície. 
Essas espículas são constituídas por um complexo carboidrato-proteína, e os vírus 
que as possuem as utilizam para fixação na célula hospedeira (BROOKS et al., 2014; 
MURRAY; ROSENTHAL; PFALLER, 2009; TORTORA; FUNKE; CASE, 2012).
Os vírus que não possuem capsídeo recoberto por envelope são chamados de vírus 
não envelopados. Nesses casos, é o capsídeo que cumpre a função de proteger o 
ácido nucleico viral, além de promover a ligação do vírus com a célula hospedeira. 
Normalmente esses vírus são mais resistentes ao ressecamento, a ácidos e a detergentes. 
Os vírus envelopados, por sua vez, podem ter esta estrutura facilmente rompida por 
ressecamento, solventes, detergentes e condições ácidas, justamente por causa de sua 
estrutura membranosa lipídica. O rompimento do envelope resulta, consequentemente, 
na inativação dos vírus. 
O Quadro 6 a seguir apresenta as diferentes famílias de vírus que afetam humanos, 
juntamente com algumas características e dimensões. O conhecimento das características 
estruturais e genéticas de um vírus possibilita uma compreensão de como ele se replica, 
dissemina e causa doença, além de servir como base para a produção de novos fármacos 
que combatam esse agente.
92
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
Quadro 6. Famílias de vírus que afetam humanos.
Características/dimensões Família viral Gêneros importantes
Aspectos clínicos ou 
especiais
DNA fita simples não envelopado
18 a 25nm
Parvoviridae Parvovírus humano B19
A quinta doença; anemia em 
pacientes imunocomprometidos.
DNA de fita dupla não envelopado
70 a 90nm Adenoviridae Mastadenovirus
Vírus de tamanho médio que causa 
várias infecções respiratórias em 
seres humanos; alguns causam 
tumores em animais.
40 a 57nm Papovaviridae
Papilomavírus (vírus que causa verrugas 
em seres humanos)
Polyomavirus
Vírus pequenos que induzem 
tumores; vírus que causam 
verrugas em humanos (papiloma) e 
determinados vírus que produzem 
câncer em animais (polioma e 
símio)
DNA de fita dupla envelopado
200 a 350nm Poxviridae
Orthopoxvirus (vírus da vaccínia e 
varíola)
Molluscipoxvirus
Vírus muito grande, complexo e em 
forma de tijolo que causa doenças 
como a varíola (Molluscum 
contagiosum) – lesões de pele 
semelhantes a verrugas – e a 
varíola bovina (Cowpox).
150 a 200nm Herpesviridae
Simplexvirus (HHV-1 e 2)
Varicellovirus (HHV-3)
Lymphocryptovirus (HHV-4)
Cytomegalovirus (HHV-5)
Roseolovirus (HHV-6)
HHV-7
Vírus do sarcoma de Kaposi (HHV-8)
Vírus de tamanho médio que 
causam várias doenças em 
humanos, como a herpes 
labial, catapora, herpes zoster e 
mononucleose infecciosa; causam 
um tipo de câncer em humanos 
denominado linfoma de Burkitt.
42nm Hepadnaviridae Hwepadnavirus (vírus da hepatite B)
Depois da síntese proteica, o vírus 
da hepatite B usa a transcriptase 
reversa para produzir o seu DNA a 
partir de um mRNA; causa hepatite 
B e tumores hepáticos.
RNA de fita simples positiva não 
envelopado
28 a 30nm Picornaviridae
Enterovirus
Rhinovirus (vírus do resfriado comum)
Vírus da hepatite A
São conhecidos, pelo menos, 70 
enterovírus humanos, incluindo 
poliovírus, coxsackie e ecovírus; 
existem mais de 100 rinovírus 
que são a causa mais comum dos 
resfriados.
35 a 40nm Caliciviridae
Vírus da hepatite E
Norovírus
Inclui agentes causadores de 
gastrenterites e um tipo de hepatite 
humana.
RNA de fita simples positiva envelopado
60 a 70nm Togaviridae Alphavirus
Rubivirus (vírus da rubéola)
Inclui muitos vírus transmitidos 
por artrópodes (Alphavirus); entre 
as doenças estão as encefalites 
equinas orientais e ocidentais. O 
vírus da rubéola é o transmitido por 
via respiratória.
93
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
40 a 50nm Flaviviridae
Flavirirus
Pestivirus
Vírus da hepatite C
Podem se replicar nos artrópodes 
que os transmitem; as doenças 
incluem a febre amarela, a dengue 
e as encefalites de St. Louis e do 
Oeste do Nilo (West Nile vírus).
80 a 160nm Coronaviridae Coronavirus
Associados com infecções do 
trato respiratório superior e 
resfriado comum; vírus causador 
da Síndrome Respiratória Aguda 
Severa (SARS).
RNA de fita simples negativa, fita única
70 a 180nm Rhabdoviridae
Vesiculovirus (vírus da estomatite 
vesicular)
Lyssavirus (vírus da raiva)
Vírus em forma de projétil 
possuindo envelope com espículas; 
causam raiva e numerosas doenças 
animais.
80 a 14.000nm Filoviridae Filovirus
Vírus helicoidais envelopados; os 
vírus Ebola e Marburg são flavivírus.
32nm Deltaviridae Hepatite D
Depende de coinfecção com 
Hepadnavirus.
RNA de fita simples negativa, 
segmentado
80 a 200nm Orthomyxoviridae Vírus Influenza A, B e C
As espículas presentes no envelope 
aglutinam eritrócitos.
90 a 120nm Bunyaviridae
Bunyavirus (vírus da encefalite da 
Califórnia)
Hantavirus
Os hantavírus causam febres 
hemorrágicas, como a febre 
hemorrágica coreana e a síndrome 
pulmonar; associados com 
roedores.
110 a 130nm Arenaviridae Arenavirus
Os capsídeos helicoidais possuem 
grânulos contendo RNA; causam 
coriomeningite linfocitária, febre 
hemorrágica venezuelana e a febre 
de Lassa.
Produz DNA
100 a 120nm
Retroviridae
Oncovirus
Lentivirus (HIV)
Incluem todos os vírus de RNA 
causadores de tumor. Os oncovírus 
causam leucemia e tumores em 
animais; o lentivírus HIV causa Aids.
RNA de fita dupla, não envelopado
60 a 80nm
Reoviridae
Reovirus
Rotavirus
Envolvidos em infecções 
respiratórias brandas e 
gastrenterites; uma espécie sem 
classificação causa a febre do 
carrapato do Colorado.
 
Fonte: adaptado de Tortora, Funke e Case (2012).
Replicação viral e modo de infecção
Como já explicado, os vírus só se multiplicam em células vivas. O ácido nucleico de um 
vírion possui apenas uma parte dos genes necessários à síntese de novos vírus, como 
aqueles que codificam a síntese de proteínas do capsídeo e algumas enzimas usadas 
no ciclo de multiplicação viral. No entanto, essas enzimas somente são sintetizadas e 
funcionam quando o vírus está dentro da célula hospedeira. Dessa forma, é a célula 
hospedeira que fornece toda a energia e o mecanismo de síntese de proteínas, além dos 
ribossomos e tRNA, necessários para a síntese de proteínas, enzimas e ácidos nucleicos 
virais.
94
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
Um aspecto interessante a ser considerado é que, logo após a interação com a célula 
hospedeira, o vírion infectante se rompe e perde sua infecciosidade, dando início a uma 
fase de crescimento, a qual é denominada período de eclipse. Esse período é de intensa 
atividade de síntese, uma vez quea célula hospedeira é redirecionada para suprir 
as necessidades do vírus que agora a ocupa. Após a síntese das proteínas e do ácido 
nucleico viral, esses componentes se organizam para formar novos vírions infecciosos 
que saem da célula para infectar outras, iniciando um novo ciclo de infecção-replicação. 
Um único vírion, ao infectar uma célula, pode dar origem a apenas algumas ou até 
milhares de partículas virais. Esse processo altera a célula hospedeira de maneira tão 
drástica que pode causar sua morte em algumas ocasiões; em outras, a célula sobrevive 
e pode continuar produzindo vírus indefinidamente.
Apesar de alguns detalhes variarem de um grupo para outro, o perfil geral dos ciclos 
de replicação viral é semelhante e pode ser dividido em algumas etapas: fixação (ou 
adsorção); penetração; desnudamento; biossíntese dos componentes virais; maturação 
(ou morfogênese) e liberação.
A fixação é a primeira etapa na infecção viral. Ela se dá pela interação de um vírion 
com receptores específicos na superfície da célula. Apesar de os receptores celulares 
diferirem de acordo com cada tipo de vírus, em geral eles são proteínas e glicoproteínas 
da membrana plasmática. Nos vírus, os sítios de ligação encontram-se distribuídos 
por toda a superfície da partícula viral. Já os sítios receptores estão relacionados à 
características genéticas do hospedeiro e podem variar de indivíduo para indivíduo, 
explicando as diferenças na susceptibilidade a infecções entre as pessoas. Além disso, 
a ligação ao receptor muitas vezes reflete casuais homologias de configuração entre a 
estrutura superficial do vírion e um componente da superfície celular. 
Por exemplo, o vírus da Aids liga-se a um receptor específico (CD4) sobre células do 
sistema imunológico, enquanto o Epstein-Barr (herpesvírus humano 4) reconhece 
outro receptor específico (CD21) nas células B. Dessa forma, a presença ou a ausência 
de receptores apresenta papel determinante na afinidade de fixação e na patogênese 
viral. A compreensão desses processos de fixação pode auxiliar no desenvolvimento 
de drogas que previnam infecções virais (BROOKS et al., 2014; TORTORA; FUNKE; 
CASE, 2012).
Na fase seguinte, conhecida como penetração, a partícula viral entra para dentro da 
célula. Na maioria das vezes, a penetração ocorre através de endocitose mediada por 
receptores, ou ainda, no caso dos vírus envelopados, pode ocorrer uma fusão do envelope 
do vírion com a membrana plasmática celular. Depois da penetração na célula, ocorre 
95
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
o desnudamento, ou seja, a separação física entre o ácido nucleico viral e os demais 
componentes estruturais do vírion.
Logo após o desnudamento, com o ácido nucleico viral livre, se dá início à fase de 
biossíntese dos componentes virais. Apesar de apresentarem especificidades que 
variam de grupo para grupo, é possível dizer que, no geral, os vírus de DNA replicam 
seu genoma no núcleo da célula hospedeira utilizando as próprias enzimas virais e 
sintetizam as demais estruturas, tais como as proteínas do capsídeo, no citoplasma, 
utilizando enzimas do hospedeiro (BROOKS et al., 2014). A Figura 26 representa 
esquematicamente o processo de replicação dos vírus contendo DNA.
Figura 26. Replicação de um vírus contendo DNA.
 
 
Fonte: Tortora, Funke e Case (2012).
Os vírus de RNA, por sua vez, se multiplicam no citoplasma das células hospedeiras, 
com a maioria das alterações no processo de replicação relacionadas ao fato de ser RNA 
de fita simples ou dupla, ou ainda uma fita de RNA + ou -, como demonstrado na Figura 
27. Alguns vírus de RNA são exceções a essa regra, por exemplo os retrovírus do gênero 
Lentivirus, o qual inclui as subespécies HIV-1 e HIV-2 (causadores de Aids). Estes vírus 
contêm uma enzima denominada transcriptase reversa, a qual utiliza o RNA viral como 
molde para a síntese de uma fita dupla de DNA complementar. O DNA viral passa a ser 
integrado ao cromossomo da célula hospedeira como um provírus. Esse provírus nunca 
é removido do cromossomo, fazendo com que o HIV se torne protegido do sistema 
imunológico do hospedeiro e também de drogas antivirais (TORTORA; FUNKE; CASE, 
2012).
96
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
A maturação ocorre quando os genomas virais recém-replicados e os polipeptídeos 
do capsídeo recém-sintetizados se unem, formando a progênie de vírus. No geral, 
os vírus não envelopados se acumulam no interior das células infectadas que, 
consequentemente, sofrem um processo de lise, promovendo a liberação dos novos 
vírions. Já os vírus envelopados amadurecem e são liberados por um processo de 
brotamento no qual, após síntese e maturação do capsídeo, os novos vírions são 
empurrados em direção à membrana plasmática, promovendo a extrusão do vírion 
com uma parte da membrana passando a compor o envelope. Enquanto a liberação dos 
vírus não envelopados provoca a ruptura e consequente morte da célula hospedeira, 
o brotamento dos vírus envelopados não mata a célula imediatamente, podendo esta 
sobreviver em alguns casos. Depois da liberação, os novos vírions recém-sintetizados 
estão aptos a infectar células adjacentes, dando início a um novo ciclo de infecção-
replicação viral (BROOKS et al., 2014).
Figura 27. Rotas de multiplicação usadas por vírus contendo RNA. 
 
 
1 
2 
3 4 
5 
Capsíde
o RN
A 
Núcleo 
Citoplasma Célula 
hospedeira 
Adsorção 
Penetração e 
desnudamento 
Replicação do RNA viral pela 
RNA-polimerase dependente de RNA 
Tradução e síntese 
das proteínas virais 
Maturação 
e liberação 
O desnudamento promove a liberação 
do RNA e de proteínas virais. 
Proteína 
viral 
Genoma 
viral 
(RNA) 
A fita negativa é transcrita a 
partir do genoma viral positivo. 
Proteína do 
capsídeo 
O mRNA é transcrito a 
partir da fita negativa. 
Fita 
positiva 
(a) ssRNA; fita 
positiva ou 
senso; 
Picornaviridae 
(b) ssRNA; fita 
negativa ou 
antissenso; 
Rhabdoviridae 
(c) dsRNA; fita positiva ou 
senso combinada com a 
fita negativa ou 
antissenso; Reoviridae 
A fita positiva (mRNA) deve ser previamente 
transcrita a partir do genoma viral negativo 
para que as proteínas virais sejam 
sintetizadas. 
Proteína do 
capsídeo 
Proteína do 
capsídeo Fitas negativas adicionais são 
transcritas a partir do mRNA. 
A RNA-polimerase inicia a produção de fitas 
negativas. O mRNA e as fitas negativas 
formam o dsRNA, que é incorporado como 
novo genoma viral. 
O mRNA é produzido dentro do 
capsídeo e liberado no 
citoplasma da célula hospedeira. 
Proteínas do pasídeo e RNA-
polimerase dependente de RNA. 
LEGENDA 
Genoma viral 
Genoma viral, 
fita senso ou 
positiva 
Genoma viral, fita 
antissenso ou 
negativa 
Ss = fita simples 
Ds = fita dupla 
Fonte: adaptado de Tortora, Funke e Case (2012).
97
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
Patogênese viral
Para provocar doença, é necessário que um vírus, ao penetrar em um hospedeiro e 
entrar em contato com células suscetíveis, sofra replicação e cause lesão celular. 
Na maioria das vezes, os vírus se replicam no local de entrada (por exemplo o vírus 
Influenza que causa infecções respiratórias). Alguns outros vírus provocam doenças 
em locais distantes do ponto de entrada (por exemplo os enterovírus, que penetram no 
organismo por meio do trato gastrintestinal, mas causam doença no sistema nervoso 
central), e nesses casos, a via mais comum de propagação se dá através da corrente 
sanguínea e dos vasos linfáticos. O fato é que os vírus apresentam especificidades a 
órgãos e células; e é esse tropismo que se determina o padrão de doença produzida 
numa infecção viral. De maneira geral, a destruição de células infectadas e as alterações 
fisiológicas induzidas pela lesão são responsáveis pelo desenvolvimento da doença.
O hospedeiro pode sucumbir ou se recuperar da infecção viral. Dentre os mecanismos 
pelos quais ele se recupera estão as respostas imunológicas inata e adaptativa. 
Diferentemente da resposta imunológica às bactérias patogênicas,na qual os leucócitos 
polimorfonucleares (PMN) constituem a principal resposta celular à inflamação aguda, 
a reação inflamatória às lesões virais normalmente é caracterizada por infiltração de 
células mononucleares e linfócitos. Os alvos da resposta imunológica são as proteínas 
codificadas pelos vírus, e, dessa forma, como consequência do reconhecimento dos 
polipeptídeos virais na superfície celular, as células infectadas podem ser lisadas pelos 
linfócitos T citotóxicos. De maneira geral, espera-se que a imunidade mediada por 
anticorpos proteja o hospedeiro contra uma reinfecção pelo mesmo vírus.
Entretanto, algumas características de determinados vírus podem afetar a resposta 
imunológica do hospedeiro, como é o caso do retrovírus humano HIV associado à 
síndrome da imunodeficiência adquirida, que infecta os linfócitos T destruindo sua 
capacidade funcional. Além disso, alguns vírus podem inibir a atividade das citocinas 
(como o vírus do sarampo e da varíola); outros podem sofrer mutações, alterando seus 
locais antigênicos (vírus Influenza); ou atenuar o nível de expressão de proteínas de 
superfície (como o herpes-vírus), dificultando seu reconhecimento. Existe ainda a 
possibilidade do desenvolvimento de autoanticorpos quando o antígeno viral induz a 
produção de anticorpos que porventura reconheçam um determinante antigênico sobre 
uma proteína celular presente em outros tecidos normais e não infectados. Nesse caso, 
pode ocorrer uma resposta autoimune nesses tecidos, gerando lesão celular ou até 
mesmo perda de função sem qualquer relação com uma infecção viral (BROOKS et al., 
2014). 
98
CAPÍTULO 2
Mecanismos de ação dos principais 
antivirais
O fato de os demais parasitas, como bactérias e protozoários, possuírem modo de vida 
independente os torna alvos mais fáceis para o desenvolvimento de fármacos, os quais 
atuam diretamente na eliminação destes patógenos. Como discutido em capítulos 
anteriores, esses fármacos conseguem atuar em estruturas ou funções bioquímicas 
específicas desses agentes sem, no entanto, causarem danos às estruturas e funções 
bioquímicas do hospedeiro. Em contrapartida, como os vírus são parasitas intracelulares 
obrigatórios, antivirais eficazes devem atuar inibindo seletivamente as funções virais 
sem lesar o hospedeiro – é isso que torna tão complexo o desenvolvimento de tais 
fármacos. Outra limitação está no fato de muitos ciclos de replicação viral ocorrerem 
durante o período de incubação. Nesses casos, o vírus se dissemina antes do surgimento 
de sintomas, o que torna o tratamento com fármacos relativamente ineficaz, pois a 
infecção viral já foi estabelecida.
Assim sendo, conhecimento da estrutura dos vírus e a compreensão dos mecanismos 
que regem a interação de partículas virais com receptores de superfície celular e 
anticorpos, são de extrema importância para o planejamento racional de fármacos 
antivirais que sejam capazes de bloquear a fixação, o desnudamento ou a replicação e 
posterior reorganização dos vírus em células suscetíveis.
Como visto no capítulo anterior, existe grande variação nas propriedades, modos de 
fixação e replicação virais. Essa variação é de grande importância para a medicina. 
Enquanto os vírus que possuem antígenos estáveis em sua superfície (ex. sarampo) 
podem ser controlados por vacinação, outros vírus que apresentam muitos tipos 
antigênicos (ex. rinovírus) ou que sofrem alterações frequentes (ex. Influenza A), 
produzindo recidivas (ex. Parainfluenza) ou persistentes (ex. retrovírus) infecções, 
são de difícil controle por vacinação, podendo ser mais bem controlados pelo uso 
de antivirais. Dessa forma, a compreensão aprofundada dos mecanismos de ação, 
bem como uma análise genética desses vírus ajudam na identificação dos processos 
específicos que possam ser considerados como alvos apropriados ao desenvolvimento 
da terapia antiviral.
99
PROCESSOS INFLAMATÓRIOS │ UNIDADE I
Alvos para fármacos antivirais
Os fármacos antivirais, em sua maioria, têm como alvo as enzimas codificadas pelos vírus 
ou as estruturas virais importantes para a replicação. Dessa forma, a maior parte das 
drogas representa inibidores bioquímicos de enzimas codificadas pelos vírus. Existem 
ainda alguns fármacos antivirais que funcionam como estimuladores das respostas 
protetoras imunológicas inatas do hospedeiro. Sendo assim, os diferentes alvos de 
atuação dos antivirais consistem nos passos de replicação viral que esses fármacos 
são capazes de inibir (MURRAY; ROSENTHAL; PFALLER, 2009). Esses diferentes e 
possíveis alvos de interesse são enumerados a seguir.
Ruptura do vírus
Romper a estrutura mais externa dos vírus é a primeira etapa a ser vencida para evitar 
a infecção viral. Os vírus envelopados são suscetíveis a certos lipídeos e moléculas 
semelhantes a detergentes, os quais têm a capacidade de romper a membrana do 
envelope, inativando os vírus. Nesse contexto, é possível mencionar o nonoxynol-9, 
um composto, semelhante a um detergente, que está presente em espermicidas e pode 
inativar o vírus herpes simples (HSV) e o vírus da imunodeficiência humana (HIV) por 
exemplo.
Fixação na célula-alvo
Alguns agentes podem atuar bloqueando a interação de uma proteína de ligação viral 
com seu receptor de superfície celular. Dentre eles, podem ser destacados os anticorpos 
de neutralização, que se ligam e recobrem o vírion, ou os antagonistas de receptores, 
que incluem peptídeos ou açúcares análogos ao receptor da célula ou à proteína de 
fixação viral, bloqueando competitivamente a interação do vírus com a célula.
Penetração e desnudamento
Atuar no impedimento da penetração e do desnudamento pode evitar que o genoma 
viral chegue no citoplasma da célula hospedeira. Compostos metilisoxazólicos, 
como arildona, disoxaril e pleconaril bloqueiam o desnudamento dos picornavírus 
ajustando-se a uma fenda no cânion do receptor presente no capsídeo, evitando sua 
desmontagem. Para vírus que penetram por vesículas: amantadina e rimantadina (com 
atividade mais específica contra Influenza A), bem como outras aminas hidrofóbicas 
atuam como agentes antivirais neutralizando o pH desses compartimentos e inibindo o 
desnudamento do vírion.
100
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
Replicação do genoma
A etapa crucial para a replicação dos vírus é a replicação de seu genoma. Após penetrar 
na célula, o vírus irá, de fato, utilizar sua maquinaria para se reproduzir, sendo essa 
etapa um dos alvos mais importantes de atuação dos antivirais. Assim, a maioria dos 
fármacos antivirais são conhecidos como análogos de nucleosídeos, os quais consistem 
em nucleosídeos com modificações de base, do açúcar, ou de ambos. Esses análogos 
atuam na inibição seletiva das polimerases virais, induzindo mutações inativantes.
Maturação e liberação dos vírions
A maturação e a liberação dos vírions consistem nas etapas finais do ciclo de replicação, 
permitindo um espalhamento do vírus para outras células do hospedeiro. Se nenhuma 
das etapas anteriores foi inibida, atuar no impedimento da maturação e/ou liberação dos 
vírions recém formados pode ser interessante para evitar o espalhamento da infecção 
viral no organismo. Nesse contexto, alguns fármacos atuam na inibição de proteases, 
que são cruciais à montagem de vírions e à produção de partículas virais infecciosas.
Estimuladores de respostas imunes inatas do 
hospedeiro
Sem dúvida, os melhores agentes antivirais são aqueles inatos do hospedeiro, provenientes 
da resposta imunológica antiviral. Portanto, o estímulo ou a complementação da resposta 
natural é uma abordagem eficaz para limitar ou tratar infecções virais. Nesse contexto, 
são utilizados tanto compostos que estimulam as respostas imunológicas inatas quanto 
outros produzidos artificialmente com base naqueles sintetizados naturalmente pelas 
células, como é o caso dos interferons. 
Drogas antivirais
De maneira geral, os fármacos antivirais são produzidos de forma a serem ativados por 
enzimas celulares antes de atuaremcomo inibidores da replicação viral. Vale ressaltar 
que as drogas mais seletivas apresentam a característica de somente serem ativadas por 
enzimas codificadas pelo próprio vírus no interior da célula infectada (BROOKS et al., 
2014; MURRAY; ROSENTHAL; PFALLER, 2009). Uma vez que já foram elucidados 
anteriormente os diferentes alvos mais prováveis para atuação dos antivirais, a seguir 
são apresentadas as principais classes de fármacos utilizados em terapias e tratamentos 
contra os vírus.
101
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
Análogos dos nucleosídeos
A maioria dos antivirais existentes consiste em análogos de nucleosídeos. Como já 
mencionado anteriormente, esses fármacos possuem a capacidade de inibir a replicação 
de polimerases essenciais à replicação do ácido nucleico viral. Alguns análogos ainda 
podem se incorporar ao ácido nucleico, bloqueando sua síntese ou alterando sua função.
Os análogos de nucleosídeos podem tanto inibir enzimas celulares como enzimas 
codificadas pelo vírus, sendo esses últimos considerados os mais eficazes. A Figura 
28 mostra a estrutura dos análogos de nucleosídeos mais comuns, listados a seguir. 
Na figura é possível ver em destaque as distinções químicas entre os análogos e os 
desoxinucleosídeos naturais.
	» Aciclovir (acicloguanosina) (nomes comerciais: Aciclor®, Aciveral®, Acivirax®, 
Anclomax®, Herpesil®, Uni Vir®, Zovirax®): indicado para o tratamento da 
herpes genital e labial, pode ser utilizado de forma sistêmica ou tópica, de acordo 
com a necessidade;
	» Lamivudina (3TC) (nomes comerciais: Epivir®, Vudirax®, pode ser encontrado 
em associação com Zidovidina): indicado para o tratamento, sempre em 
combinação com outros anti-retroviróticos, da infecção pelos vírus HIV-1 e HIV-
2.
	» Ribavirina (nomes comerciais: Ribavirin®, Viramid®, Virazole®): indicado no 
tratamento de infecções virais como herpes labial, gengivoestomatite herpética, 
herpes genital primário ou recorrente, herpes zoster e varicela, em pacientes 
imunocompetentes e imunodeprimidos, parotidite e hepatites virais A, B e C 
(agudas) ou B e C (crônicas), e infecções respiratórias por parainfluenza e 
influenza A e B.
	» Vidarabina (adenina arabinosídeo): não é medicação de escolha para nenhuma 
infecção viral, embora tenha sido demonstrada atividade in vitro contra o 
herpes simples tipo 1 e 2, varicela zoster, Epstein-Barr, influenza e alguns RNA 
vírus. Seus efeitos colaterais mais importantes são a toxicidade gastrintestinal, 
supressão da medula óssea e várias toxicidades neurológicas.
	» Zidovudina (azidotimidina; AZT) (nomes comerciais: Retrovir-AZT®, 
Revirax®, Zidovir®, disponível também em associação com Lamivudina): 
indicado no tratamento em combinação com outros antirretrovirais, de infecção 
por HIV. Possui interações farmacológicas com o aciclovir, o que pode levar a 
neurotoxicidade.
102
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
Figura28. Estrutura dos análogos de nucleosídeos mais comuns que atuam como fármacos antivirais. As distinções 
químicas entre o desoxinucleosídeo natural e os análogos dos fármacos antivirais estão em destaque. As setas 
indicam os fármacos relacionados.
 
 
Fonte: Murray, Rosenthal e Pfaller (2009).
Inibidores da transcriptase reversa
O primeiro membro da classe dos inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa 
foi a nevirapina. A atuação do fármaco ocorre diretamente na transcriptase reversa, 
103
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
rompendo o local catalítico da enzima. Ele não necessita de fosforilação para sua 
atividade, nem compete com os trifosfatos de nucleosídeo.
Esse fármaco tem uso em combinação com outros agentes antirretrovirais na infecção 
pelo vírus HIV-1, e não deve ser usado isoladamente, pois há o rápido surgimento de 
resistência viral. O HIV-2 é resistente a nevirapina.
Inibidores da protease
A inibição da protease leva à produção de partículas virais não infecciosas. O primeiro 
inibidor de protease a ser desenvolvido foi o saquinavir (nome comercial Svir®), 
utilizado para o tratamento da infecção pelo HIV. Esse fármaco consiste em um 
agente peptideomimético capaz de se encaixar no local ativo da enzima protease do 
HIV, inibindo sua ação. Além do saquinavir, outros fármacos como indinavir (nomes 
comerciais: Crixivan®, Dinavir®), ritonavir (nome comercial Novir®), nelfinavir e 
amprenavir (nome comercial Agenerase®) também cumprem a mesma função, todos 
utilizados no tratamento do HIV.
No entanto, mutações da protease podem tornar algumas cepas resistentes. Por isso, a 
combinação de um inibidor da protease com o análogo de nucleosídeo azidotimidina 
somada a um segundo análogo de nucleosídeo (que consistem na chamada terapia 
antirretroviral altamente ativa), pode reduzir o HIV no sangue para níveis não 
detectáveis. Isso porque é menos provável que se desenvolva resistência ao “coquetel” 
de fármacos anti-HIV em comparação à resistência que pode surgir a um único fármaco.
Imunomoduladores
Os imunomoduladores são compostos que atuam no estímulo às respostas imunológicas 
inatas do hospedeiro, podendo agir também como complementares das respostas naturais 
das células. Medicamentos como imiquimod, resiquimod e oligodesoxinucleotídeos CpG 
podem se aderir a receptores toll-like, estimulando a liberação de citocinas e a ativação 
de células natural killers (NK). Além destes, interferons obtidos através de engenharia 
genética também podem atuar como um reforço para o sistema imunológico, se ligando 
aos receptores da superfície das células e desencadeando uma resposta celular antiviral.
Os interferons (IFNs) são proteínas, membros da grande família das citocinas, 
geralmente codificadas pelo hospedeiro a fim de inibir a infecção viral. Entretanto, os 
IFNs não protegem as células já infectadas por vírus, uma vez que são estas as células 
que induzem sua produção. Ou seja, quando produzidos, os IFNs se dirigem para outras 
células a fim de induzir um estado antiviral e impedir o espalhamento da infecção. 
104
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
Seu modo de ação é por meio de sua ligação a receptores específicos na superfície 
das células-alvo. Essa ligação desencadeia a fosforilação da tirosina e a ativação de 
fatores de transcrição no citoplasma, os quais se translocam para o núcleo e mediam a 
transcrição de genes por interferon. Como consequência, ocorre a síntese de enzimas 
que promovem um estado antiviral na célula, que pode ocorrer por diversas vias, tais 
como: 1) o impedimento da formação do complexo de iniciação necessário à síntese das 
proteínas virais; 2) ativação da endonuclease celular, responsável por degradar mRNA; 
3) inibição da elongação da cadeia peptídica.
Dentre os diferentes tipos de interferons, o IFN-α sintetizado através de engenharia 
genética costuma ser administrado no tratamento contra hepatite A, B e C, HSV, 
papilomavírus e rinovírus. A combinação com polietileno glicol (interferon α peguilado) 
aumenta sua potência. Ainda assim, nem todos os vírus são suscetíveis aos IFNs, pois 
alguns deles conseguem bloquear suas atividades inibidoras sobre a replicação viral.
Vacinas
A vacinação constitui o método mais eficaz de prevenção contra os vírus. Seu intuito é 
promover a resposta imunológica do hospedeiro a fim de evitar o desenvolvimento de 
doenças virais sem, no entanto, causar a doença a ser prevenida.
De maneira geral, a formulação de uma vacina necessita de: 
1. antígeno, que confere especificidade ao vírus e, quando reconhecido pelo 
organismo, desencadeia uma resposta imunológica que guia a síntese de 
anticorpos específicos contra a doença; 
2. os adjuvantes, os quais prolongam a duração ou intensidade da resposta 
imunológica ao antígeno; e 
3. estabilizantes e conservantes para estender a vida útil da vacina.
As vacinas podem ser produzidas com vírus mortos (hepatite A, Influenza A e B e raiva), 
ou com vírus vivos atenuados (sarampo, caxumba, rubéola, varíola, vacina intranasal 
contra Influenza A e B e febreamarela). Além desses métodos, algumas tecnologias 
mais modernas estudam o desenvolvimento de vacinas que contenham somente as 
subunidades proteicas necessárias ao estímulo de anticorpos, ou ainda vacinas de DNA, 
com instruções genéticas necessárias à produção do antígeno do patógeno (BROOKS 
et al., 2014). 
Certas características virais podem complicar o desenvolvimento de uma vacina eficaz, 
como a existência de vários sorotipos ou um alto potencial de mutação. Por isso, apesar 
105
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
de algumas doenças virais já estarem erradicadas e/ou controladas devido ao uso de 
vacinas, existem muitas outras consideradas como epidemias e de difícil controle. Nesse 
contexto, o investimento maciço em pesquisa científica se mostra muito necessário, 
para que seja possível tanto o desenvolvimento de novas vacinas para a prevenção como 
novos e mais eficazes medicamentos para o tratamento das doenças virais.
106
CAPÍTULO 3
Risco do surgimento de novos vírus e 
os desafios da descoberta de novos 
antivirais
Apesar de a ciência ainda não ter elucidado ao certo a origem evolutiva dos vírus, duas 
hipóteses são fortemente aceitas: a primeira delas é que os vírus podem ser derivados 
de DNA ou RNA de células eucarióticas que adquiriram a capacidade de replicação 
autônoma, passando a evoluir independentemente. A outra hipótese é que os vírus 
podem ser derivados de formas degeneradas de outros parasitas intracelulares, pois 
alguns deles são tão grandes e complexos que podem representar produtos evolutivos 
de algum ancestral celular. Independentemente da origem não ter sido esclarecida, 
sabe-se que os vírus apresentam alta variação genética, passando frequentemente 
por recombinações ou mutações randômicas, as quais podem levar a aumento na 
especialização dos vírus em infectar células, aumento de resistência dos vírus aos 
fármacos utilizados, ou ao surgimento de novos vírus.
O surgimento de novos vírus patogênicos aos seres humanos tem ocasionado grandes 
problemas epidemiológicos ao longo da história recente da humanidade, como foi o caso 
do surto de gripe espanhola entre os anos de 1918 e 1919 ou ainda o surgimento do HIV na 
década de 1980. Ainda que a ciência tenha avançado nos últimos anos, com o incremento 
do conhecimento sobre o funcionamento dos vírus e o desenvolvimento de formas mais 
eficazes no tratamento das patologias severas causadas por eles, a preocupação com 
o surgimento de novas cepas virais é constante. Isso porque, dependendo do grau de 
patogenicidade, velocidade de replicação e modo de transmissão entre hospedeiros, 
e levando-se em consideração o estreitamento de fronteiras proporcionado pela 
globalização – com altas taxas de deslocamento humano (seja por força de trabalho ou 
pelo turismo) –, um novo vírus poderia rapidamente causar uma pandemia global. 
Mutação e recombinação viral
Os vírus estão continuamente sofrendo alterações genéticas, seja por mutações, seja por 
recombinação. As mutações representam alterações permanentes no material genético 
e, geralmente, são fruto de erros durante a replicação. Existe aparentemente uma 
correlação negativa entre o tamanho do genoma e as taxas de mutação. Isso porque, 
quanto menor o material genético do vírus, mais direcionado à codificação das proteínas 
exclusivas à sua replicação ele é, não possuindo, desta forma, genes relacionados a fatores 
107
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
de regulação da expressão gênica (responsáveis por evitar ou corrigir erros). No geral, 
vírus de RNA tendem a apresentar maiores taxas de mutação em comparação aos vírus 
de DNA, o que pode estar relacionado à alta eficiência das DNA polimerases celulares 
em corrigir erros quando comparadas às RNA polimerases, que não apresentam tal 
característica. Aquelas mutações que não interferem nas funções essenciais do vírus 
podem persistir, as quais, ocasionalmente, proporcionam resistência a fármacos ou 
aumentam sua patogenicidade (FLEISCHMANN, 1996; SANJUÁN et al., 2010).
A recombinação geralmente ocorre quando dois vírus diferentes infectam a mesma 
célula ao mesmo tempo. Como os dois vírus estão usando a célula para se replicarem, 
haverá muitas partes do genoma viral (incluindo os recém-fabricados) flutuando ao 
mesmo tempo na célula. No momento da maturação, partes dos dois vírus podem 
ser encapsuladas juntas, compondo uma progênie viral completamente nova 
(FLEISCHMANN, 1996).
Vírus zoonóticos e seu potencial epidêmico
Os vírus podem ocorrer em todas as classes de organismos existentes (invertebrados, 
vertebrados, plantas, protistas, fungos e bactérias); no entanto, a maioria deles costuma 
infectar tipos celulares específicos em uma única espécie hospedeira. Em alguns casos, 
os vírus podem expandir seu espectro de hospedeiros cruzando a barreira de espécies, 
e, dentro deste contexto, é que estão inseridos os chamados vírus zoonóticos. 
Zoonoses virais são caracterizadas por doenças que podem ser transmitidas entre 
animais e seres humanos e representam uma emergência global de saúde pública, 
sendo responsáveis por aproximadamente 75% das doenças infecciosas emergentes no 
mundo. Elas podem ser transmitidas diretamente de animais para humanos, através 
de mordidas (como o vírus da raiva), e através de fluidos ou pelo ar (como o vírus 
Influenza). Em outros casos, as zoonoses podem ser transmitidas por intermédio de um 
vetor, geralmente um inseto, sendo especificamente denominadas como arboviroses 
(como é o caso de febre amarela, dengue, zika e chikungunya). Os arbovírus ocorrem 
principalmente em regiões tropicais e subtropicais do mundo, e estão fortemente 
associados a mudanças ambientais e climáticas ou ao aumento populacional de vetores, 
tendo grande potencial epidêmico. Além disso, alguns vírus também podem passar de 
humanos para animais (SOUZA, 2017).
Essa capacidade que alguns vírus possuem de cruzar a barreira de espécies, aliada à 
facilidade de recombinação dos genomas virais, potencializa o surgimento de novos 
vírus zoonóticos, os quais podem ser mais infecciosos e mortais, ocasionando surtos 
epidêmicos ou até mesmo pandêmicos. 
108
UNIDADE IV │ FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS
As pandemias de Influenza podem ilustrar bem essa situação: a sequência de genes 
da Influenza H1N1, causadora da pandemia de gripe espanhola em 1918, sugere que 
sua origem tenha sido um reservatório aviário. Mais tarde, as pandemias asiáticas de 
1957 (H2N2), em Guizhou, e 1968 (H3N2), em Hong Kong , foram causadas por cepas 
de influenza antigenicamente distintas dos vírus influenza que já circulavam entre os 
humanos. Acredita-se que elas foram resultado de recombinações genéticas entre vírus 
humanos e aviários que podem ter ocorrido durante processos de infecção em porcos. 
Isso porque, tanto os vírus humanos quanto os aviários têm capacidade de infectar 
porcos, e a proximidade de convivência entre pessoas, porcos e patos no sul da China 
é tão estreita que acaba propiciando um ambiente ideal para a geração de novos vírus 
recombinantes (IBIAPINA; COSTA; FARIA, 2005).
No último século, presenciamos o surgimento de outros vírus zoonóticos altamente 
infecciosos e potencialmente mortais, como Ebola (1976), que possivelmente tem os 
morcegos como reservatório natural; HIV (1981), com evidências que apontam os 
chimpanzés como reservatório natural; SARS-CoV (2002), causador da síndrome 
respiratória aguda grave; MERS-CoV (2012), causador da síndrome respiratória do 
Oriente Médio; e, mais recentemente, SARS-CoV2 (2019), causador da pandemia de 
Covid-19 em 2020. Estes três últimos fazem parte do grupo dos coronavírus, os quais, 
afirma-se, têm os morcegos como seu reservatório natural.
Reposicionamento de fármacos
Quando surge uma nova epidemia, ou quando ela se espalha rapidamente pelos 
continentes, levando a uma pandemia, inicia-se uma corrida pela descoberta das formas 
mais eficazes de tratamento da doença a fim de salvar o maior número de vidas e ainda 
diminuir ou barrarcompletamente o espalhamento do vírus. O grande entrave está 
no tempo de desenvolvimento de novos fármacos, pois a aprovação de novas drogas é 
possível apenas após inúmeras etapas e testes, que podem levar anos ou décadas.
Nesse contexto, a abordagem médica geralmente consiste na aplicação de medicamentos 
paliativos dos sintomas e no tratamento dos processos inflamatórios ocasionados 
em decorrência da infecção viral, podendo ser utilizados muitos dos fármacos já 
mencionados nas unidades anteriores desta apostila, a depender da natureza da 
infecção, do órgão ou do sistema afetado, bem como do tipo de processo inflamatório.
Além disso, uma metodologia bastante pertinente é a do reposicionamento de fármacos, 
que consiste na descoberta de novas utilizações para um medicamento ou composto 
já existente e aprovado, porém fora do âmbito original de indicação. Essa abordagem 
proporciona grande redução no tempo de pesquisa, uma vez que praticamente todas as 
109
FARMACOLOGIA DOS ANTIVIRAIS │ UNIDADE IV
etapas iniciais para o desenvolvimento de um fármaco já foram realizadas anteriormente, 
como os dados de toxicidade, dosagem máxima permitida, interação medicamentosa, 
entre outros, sendo necessários apenas os estudos direcionados à eficácia das drogas 
para a nova doença em questão. 
Pesquisa científica constante
Diante de todos os pontos abordados nesta unidade, fica claro o quão complexa e 
diversificada é a classe dos vírus. As características peculiares e o fato de utilizarem a 
maquinaria do hospedeiro para se reproduzirem, aliado ao alto potencial recombinante 
e mutacional dos vírus, também deixam claro o porquê da dificuldade em combatê-los 
ou até mesmo erradicá-los.
Nesse contexto, é crucial o papel da ciência para a promoção da saúde e prevenção de 
novas infecções potencialmente perigosas. Além do conhecimento acerca dos diferentes 
mecanismos apresentados pelos vírus já existentes e da busca pelo desenvolvimento de 
fármacos e vacinas eficazes contra eles, um ponto a ser destacado é o do monitoramento 
de reservatórios naturais de vírus com potencial causador de zoonoses.
A grande maioria dos grupos animais considerados como reservatórios naturais dos 
vírus zoonóticos não apresenta sintomas em relação à presença desses vírus em seus 
organismos, sugerindo uma adaptação de seus sistemas imunológicos para responder 
de maneira eficiente a tais infecções. Nesse sentido, estudos que visem à compreensão 
de como se dá a proteção imunológica nos organismos reservatórios para que não 
desenvolvam doença pode trazer novas perspectivas e sugestões de terapias imunológicas 
eficientes em seres humanos (MANDL et al., 2015). Sendo assim, mapear, monitorar e 
estudar os grupos animais reservatórios de vírus com potencial zoonótico pode auxiliar 
na prevenção de doenças ocasionadas por novos vírus ou, ainda, no desenvolvimento 
de novos fármacos, terapias imunológicas e até mesmo novas vacinas.
110
Para (não) finalizar
Anti-inflamatórios e antimicrobianos
Como verificamos ao longo dessa apostila, os processos inflamatórios são gerados para 
eliminação do agente agressor, ou micro-organismo invasor, porém, esses processos 
inflamatórios podem ser prejudiciais ao hospedeiro. Assim, a terapia farmacológica vem 
para minimizar esses efeitos e auxiliar o organismo a eliminar o agente agressor. Para 
isso, o fármaco deve ter o mínimo de efeitos adversos e ser específico contra o micro-
organismo, fato que se torna pouco complexo quando estamos falando de infecções 
virais, como discutido anteriormente. Além disso, ao prescrever um desses fármacos, 
deve-se verificar o histórico do paciente, outros fármacos que ele esteja utilizando, 
doenças associadas (como disfunção renal) e monitoramento dos níveis farmacológicos.
Estudos nessa área são de extrema importância para que esses processos inflamatórios 
sejam minimizados com grande eficiência e o mínimo de efeitos colaterais ao paciente.
111
Referências
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	Apresentação
	Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa
	Introdução
	Unidade I
	processos inflamatórios
	Capítulo 1
	Fisiopatologia da resposta inflamatória: celular e vascular
	Capítulo 2
	Autacoides e antagonistas de autacoides
	Unidade II
	farmacologia nos processos inflamatórios
	capítulo 1
	Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs)
	Capítulo 2
	Anti-inflamatórios esteroidais
	Unidade III
	Farmacologia dos antimicrobianos
	Capítulo 1
	Classificação e mecanismos de ação de antimicrobianos
	Capítulo 2
	Antibacterianos: inibidores da síntese da parede celular e inibidores da síntese proteica
	Capítulo 3
	Antifúngicos
	Unidade IV
	Farmacologia dos antivirais
	Capítulo 1
	Fisiopatologia das infecções virais
	capítulo 2
	Mecanismos de ação dos principais antivirais
	Capítulo 3
	Risco do surgimento de novos vírus e os desafios da descoberta de novos antivirais
	Para (não) finalizar
	Referências