Aula - Coef de Partição

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Universidade federal de Pernambuco
Centro de ciências da saúde
Departamento de ciências farmacêuticas
Química farmacêutica
Coeficiente de partição
Prof./Dra.: Elba Lúcia C. de Amorim
Mestranda: Caroline Xavier
Recife, 2020
Coeficiente de partição
Relação das concentrações da substância em um solvente orgânico e em água, dado que ambos os solventes são necessariamente imiscíveis.
P = [Fase orgânica]
 [Fase aquosa]
Para a determinação do logP é realizado um experimento no qual se mistura uma quantidade conhecida da substância a um solvente orgânico imiscível em água (n-octanol, clorofórmio, éter etílico, etc) e água. Após a separação das fases orgânica e aquosa, determina-se a quantidade de substância presente em cada uma das fases.
FARMACOCINÉTICA
Coeficiente de partição
O coeficiente de partição (log P) reflete a lipossolubilidade e portanto, a lipofilia de uma substância, sendo proporcional a sua permeabilidade pela membrana.
A lipofilia é uma das propriedades mais importantes relacionadas a ADME e a atividade biológica, estando relacionada com muitas outras propriedades, tais como solubilidade, permeabilidade, metabolismo, toxicidade, biodisponibilidade, etc.
Se P < 1: A tendência é a substância X se dissolver na fase aquosa, ou seja, quanto menor o valor de P mais hidrofílica é a substância.
Se P > 1: A tendência é a substância X se dissolver na fase orgânica, ou seja, quanto maior o valor de P mais hidrofóbica é a substância.
Coeficiente de partição
Coeficiente de partição
Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P moderado (usualmente entre 0 e 3).
Solubilidade
Permeabilidade
Aumento da toxicidade
Estruturas com log P próximo a 2.3 passam a BHE facilmente (ex. Barbitúricos potentes tendo log P de aproximadamente 2.0). Deve-se modificar o valor de log P de fármacos que estão próximos a 2.0 para evitar efeitos colaterais no SNC. 
ASPECTOS CLÍNICOS
A administração com alimentos (refeição rica em gorduras) retarda a absorção do Celecoxibe resultando em um Tmáx de cerca de 4 horas e aumenta a biodisponibilidade em cerca de 20%.
Dietas ricas em gordura aumentam a concentração sérica do Diazepam.
A administração em jejum é recomendada durante o tratamento contra parasitas intestinais. A administração com alimentos ricos em gordura é recomendada quando se deseja efeitos sistêmicos, visto que aumenta a absorção do Albendazol.
	Fármaco	LogP
	Albendazol	3.22
	Celecoxibe	3.53
	Diazepam	2.82
Coeficiente de partição
Prática
Coeficiente de partição óleo/água do ácido nicotínico
1. Calcular a concentração do ácido nicotínico na solução original
2. Calcular a concentração do ácido nicotínico na fase aquosa
3. Calcular a concentração na fase orgânica
4. Calcular o coeficiente de partição óleo/água do Ácido Nicotínico.
Forma ácida da vitamina B3
9
Procedimento experimental
300mg de ácido nicotínico
+ 
50mL de água
25mL + 25mL de Acetato de etila
25mL + 2 gts de Fenolftaleína
Titular com solução de NaOH 0,05M
Titular com solução de NaOH 0,05M
agita-se vigorosamente (abre-se um pouco a torneira do funil para deixar sair o gás) e depois de um pequeno intervalo de tempo recolhe-se a fase aquosa.
1
2
3
Reação 1:1
Titulado
Titulante
Procedimento experimental
300mg ácido nicotínico
50mL
AN+AD
25mL
AN+AD
25mL
AN+AD
25mL
Acetato de etila
Titulação 1
Titulação 2
Procedimento experimental
25mL
AN+AD
Titulação 1
Fenolftaleína
NaOH 0,05M
Concentração de ácido nicotínico na solução inicial
0,05 mols de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mols de NaOH ----------------- 27,3 mL da Titulação
X = 0,001365 mols de NaOH
mL de NaOH titulados:
1 mol de Ácido Nicotínico ------------------ 123, 11g 
0,001365 mols de Ácido Nicotínico----------- Y g
X = 0,168 g de ácido Nicotínico na fase Inicial
0,168g de Ácido Nicotínico ------------------ 25 mL 
X gramas de Ácido Nicotínico----------- 1000 mL
X = 6,72g de Ácido Nicotínico estão na fase Inicial
Procedimento experimental
Titulação 2 
NaOH 0,05M
Concentração de ácido nicotínico na fase aquosa.
0,05 mols de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mols de NaOH ----------------- 23,1mL da Titulação
X = 0,001155 mols de NaOH
mL de NaOH titulados:
0,14 g de Ácido Nicotínico ------------------ 25 mL 
X gramas de Ácido Nicotínico----------- 1000 mL
X = 5,68 g de Ácido Nicotínico estão na fase aquosa
1 mol de Ácido Nicotínico ------------------ 123, 11g 
0,001155 mols de Ácido Nicotínico----------- Y g
X = 0,14 gramas de Ácido Nicotínico na fase aquosa
Coeficiente de partição do ac. Nicotínico
Concentração de Ácido nicotínico inicial
Concentração de Ácido nicotínico na fase aquosa
6,72 g/L
5,68g/L
Vamos descobrir indiretamente a concentração ácido na fase orgânica.
[ ] Inicial = [ ] Aquosa + [ ] Fase Orgânica
6,72g/L= 5,68g/L + [ ] Fase Orgânica
6,72g/L – 5,68g/L = [ ] Fase Orgânica
[ ] Fase Orgânica = 1,04g/L do Ácido Nicotínico na fase Orgânica.
P = Concentração na fase Orgânica/Concentração na fase aquosa
P= 1,04g/L / 5,68g/L
P= 0,18
E então o coeficiente de partição.
Coeficiente de partição do ac. Nicotínico
Com base nos resultados, se o ácido nicotínico fosse um protótipo para desenvolvimento de um novo medicamento. Ele seria considerado um bom candidato a fármaco? Justifique.
O ácido nicotínico tem caráter hidrofílico ou hidrofóbico?
Para treinar...
A extração líquido-líquido é um método utilizado para separar um ou mais componentes específicos de uma mistura de líquidos, levando-se em consideração suas diferentes solubilidades em dois líquidos imiscíveis, geralmente água e um solvente orgânico. Baseado nessas informações, um experimento de extração líquido-líquido foi realizado para determinar o coeficiente de partição do ácido acetilsalicílico (AAS) em éter etílico e água. Inicialmente foi feita a titulação de 20 mL de uma solução contendo 0,50 g de AAS em 100 mL de água com hidróxido de sódio 0,10 mol/ L e fenolftaleína. O ponto de viragem (ou equivalência) foi obtido com a adição de 5,0 mL da base. Após isso, 20 mL da solução de AAS foram transferidos para um funil de separação contendo 20 mL de éter etílico e fez-se a partição da amostra. A fase aquosa recolhida foi titulada com solução de hidróxido de sódio 0,10 mol/L e fenolftaleína, com o ponto de viragem alcançado com o volume da base igual a 2,0 mL. Sabendo-se que para o AAS a massa molar = 180,16 g/mol e a fórmula química = C 9H8O4 , Qual o valor do coeficiente de partição do AAS?
Ano: 2014 Banca: PR-4 UFRJ Órgão: UFRJ Prova: UFRJ - Técnico em Química
Resolução do exercício
0,10 mol de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mol de NaOH ------------ 5 mL da Titulação
X = 0,0005 mol de NaOH
1 mol de AAS --------------------------------------- 180,16g 
0,0005 mol de AAS---------------------------- Y g
Y = 0,09 g de AAS na fase Inicial
0,09g de AAS ------------------ 20 mL 
Z g de AAS ---------- 1000 mL
Z = 4,5 g de AAS estão na fase Inicial
0,10 mol de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mols de NaOH ----------------- 2mL da Titulação
X = 0,0002 mol de NaOH
Titulação 1 
Titulação 2 
1 mol de AAS --------------------------------------- 180,16g 
0,0002 mol de AAS---------------------------- Y g
Y = 0,03 g de AAS na fase Inicial
0,03g de AAS ------------------ 20 mL 
Z g de AAS ---------- 1000 mL
Z = 1,8 g de AAS estão na fase aquosa
0,10 mol de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mol de NaOH ------------ 5 mL da Titulação
X = 0,0005 mol de NaOH
1 mol do protótipo ----------------------- 152,15g 
0,0005 mol do protótipo ------------------- Y g
Y = 0,076 g do protótipo na fase Inicial
0,076 g do protótipo ------------------ 10 mL 
Z g do protótipo ---------- 1000 mL
Z = 7,6 g do protótipo estão na fase Inicial
0,10 mol de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mols de NaOH ----------------- 3 mL da Titulação
X = 0,0003 mol de NaOH
Titulação 1 
Titulação 2 
1 mol do protótipo ------------------------- 152,15g 
0,0003 mol do protótipo---------------- Y g
Y = 0,045 g do protótipo estão na fase aquosa
0,045g do protótipo ------------------ 10 mL 
Z g do protótipo ---------- 1000 mL
Z = 4,56 g do protótipo estão na fase aquosa
Concentração inicial
Concentração na fase aquosa
7,6g
4,56g
Vamos descobrir indiretamente a concentração ácido na fase orgânica.
[ ] Inicial = [ ] Aquosa + [ ] Fase Orgânica
7,6 g/L = 4,56 g/L + [ ] Fase Orgânica
7,6 g/L – 4,56 g/L = [ ] Fase Orgânica
[ ] Fase Orgânica = 3,04 g/L do protótipo na fase Orgânica.
P = Concentração na fase Orgânica/Concentração na fase aquosa
P= 3,04 g/L / 4,56 g/L
P= 0,66
E então o coeficiente de partição.
Resolução do exercício
Concentração de AAS inicial
Concentração de AAS na fase aquosa
4,5g
1,8g
Vamos descobrir indiretamente a concentração ácido na fase orgânica.
[ ] Inicial = [ ] Aquosa + [ ] Fase Orgânica
4,5 g/L = 1,8 g/L + [ ] Fase Orgânica
4,5 g/L – 1,8 g/L = [ ] Fase Orgânica
[ ] Fase Orgânica = 2,7 g/L de AAS na fase Orgânica.
P = Concentração na fase Orgânica/Concentração na fase aquosa
P= 2,7 g/L / 1,8 g/L
P= 1,5
E então o coeficiente de partição.
1
Peso molecular do ácido ftálico: 166,14 g
1
+ NaOH
Na+
+ H2O
Procedimento experimental
Solução 1
0,2 mg de ácido ftálico ------------- 25mL de Solução Padrão
X mg de ácido ftálico ----------------- 1000 mL
X = 8g/L
Solução inicial: 200mg em 25mL
Concentração inicial de ácido ftálico: 8g/L
Procedimento experimental
25mL
AF+AD
Titulação 1
Fenolftaleína
NaOH 0,036M
Concentração de ácido ftálico na solução inicial
0,036 mols de NaOH ------------- 1000mL de Solução Padrão
X mols de NaOH ----------------- 22 mL da Titulação
X = 0,000792 mols de NaOH
mL de NaOH titulados:
1 mol de Ácido ftálico ------------------ 166,14 g 
0,000792 mols de Ácido Nicotínico----------- Y g
X = 0,131 g de ácido Nicotínico na fase Inicial
0,131g de Ácido Nicotínico ------------------ 25 mL 
X gramas de Ácido Nicotínico----------- 1000 mL
X = 5,26g/L
Coeficiente de partição do ac. Ftálico
Concentração de Ácido ftálico inicial
Concentração de Ácido ftálico na fase aquosa
8 g/L
5,68g/L
Vamos descobrir indiretamente a concentração ácido na fase orgânica.
[ ] Inicial = [ ] Aquosa + [ ] Fase Orgânica
8g/L= 5,26g/L + [ ] Fase Orgânica
8g/L – 5,26g/L = [ ] Fase Orgânica
[ ] Fase Orgânica = 2,74g/L do Ácido ftálico na fase Orgânica.
P = Concentração na fase Orgânica/Concentração na fase aquosa
P= 2,74g/L / 5,26g/L
P= 0,52
E então o coeficiente de partição é:
2
A absorção gastrointestinal da digitoxina é de 100% e possui 144h de meia-vida plasmática; por outro lado, a digoxina tem sua absorção entre 70-85% e apenas 38h de meia-vida plasmática.
3
Metoprolol é melhor absorvido (quase 100%), enquanto atenolol tem prejuízo de cerca de 50% na absorção por via oral, interferência de seu coeficiente de partição com afinidade maior pela fase orgânica (caráter lipofílico).
Atenolol, por ter os rins como principal via para excreção. O uso na insuficiência renal grave pode aumentar a meia vida plasmática do fármaco, podendo incorrer em toxicidade a longo prazo.
Metoprolol por sua alta difusão pelas membranas devido caráter mais lipofílico.
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