Controle da Hiperglicemia

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ANTI-DIABÉTICOS
O controle da hiperglicemia em longo prazo é essencial para a manutenção de qualidade de vida e prevenção das complicações crônicas, tanto micro como macrovasculares. Muitos pacientes no início da doença acreditam que a ausência de sintomas significa bom controle.
Esse é um dos motivos pelo qual as equipes cuidadoras precisam estimular que pacientes com diabetes tipo 2 se acostumem com a auto-monitorização e com a necessidade de atingir alvos glicêmicos e metabólicos definidos pela equipe. O processo de controle envolve a necessidade de mudança do estilo de vida, manutenção de peso ideal e o uso de agentes antidiabéticos. A escolha de cada agente se faz em função de seu mecanismo de ação, de características da fisiopatologia de cada caso no momento, de eventos colaterais, facilidade ao paciente e custo. Aqui trazemos as características principais de cada agente oral tradicional e seus principais efeitos colaterais.
1) Sulfoniluréias - encontrado nos seguintes medicamentos: 
· Clorpropamida (nome comercial = Diabinese);
· Glibenclamida (nomes comerciais = Daonil, Lisaglucon, Aglucil);
· Glipizida (Minidiab).
Ligação lenta e efeito prolongado/ Estimulam a liberação de insulina no estado pósprandial e jejum/ Não corrigem totalmente o estado pós-prandial/ Maior ação na glicemia de jejum; 
É necessária a existência de certa capacidade secretora de insulina pelas células beta das ilhotas de Langerhans para que estes agentes sejam eficazes, já que o principal mecanismo de ação é o estímulo destas células. Também as sulfoniluréias facilitam a liberação de insulina dos grânulos armazenados nas células beta do pâncreas. Acredita-se que sua ação inicial é a de aumentar o influxo de cálcio para o citosol da célula beta, facilitando a passagem desse cátion através da membrana. 
O tratamento agudo resulta em secreção aumentada de insulina, mas a terapia crônica produz uma secreção mais rápida, pois aumenta a sensibilidade das células beta de tal forma que se obtem níveís normais ou quase normais de resposta insulínica com níveis glicêrnicos mais baixos. Efeitos extra pancreáticos das' sulfoniluréias, em diferentes estudos, mostram outras ações que poderiam melhorar a tolerância aos carboidratos: desaceleração da destruição de insulina pela insulinase hepática, redução da gliconeogênese hepática, aumento do número ou da sensibilidade dos receptores da insulina na periferia, liberação de hormônios insulinotrópicos do tubo digestivo que estimulam as células beta.
As sulfoniluréias, especificamente a cloroproparnida, além dos efeitos sobre o metabolismo dos carboidratos, apresentam atividade antidiurética, que depende da potencialização da ação tubular da vasopressina, pois induz no túbulo distal, a liberação de AMP cíclico.
Outras sulfoniluréias, como a tolbutamida, a acetohexarnida e a glibenclarnida apresentam efeito oposto, promovendo aumento da excreção de água livre.
Algumas experiências sugerem que a tolbutarnida possa potencializar os efeitos arritmogênicos das catecolarninas e apesar dessa ação não ter sido comprovada clinicamente, deve entretanto ser lembrada quando utilizada em diabéticos com insuficiência cardíaca congestiva ou comprometimento miocárdico.
Metabolismo e excreção das sulfoniluréias
Os compostos de curta ação são usualmentemetabolizado pelo fígado para formas inativas, as quais são excretadas pela urina, e os de ação mais longa são metabolizados escassamente pelo fígado e também excretados pela urina.
A tolbutarnida é carboxilada no fígado em composto que é, excretada pela urina.
A duração de ação é curta e não é dependente da função renal.
A acetohexarnida é também rapiClamente metabolizada pelo fígado a uma forma reduzida, a hidroxihexamida, que é duas vezes mais potente que o produto original, produzindo freqüentes hipoglicemias. Aproximadamente 75% ia acetohexarnida é excretada nesta forma ativa.
Atolazarnida é também rapidamente metabolizada em seis produtos metabólicos, e muitos deles induzem hipoglicemia.
A clorproparnidaum grupo de ação mais prolongada, praticamente não é metabolizada e encontra-se fortemente ligada a proteína. E dependente da função renal e contraindicada em pacientes urêrnicos.
Sua vida média é de cerca de 36 hs, e seus nív:eis plasmáticos aumentam gradualmente nos primeiros dias de
administração, atingindo picos em sete a dez dias. Assim, as doses iniciais não devem ser aumentadas senão após. a primeira semana, pois o seu uso se associa a tendência a hipoglicemias prolongadas.
As sulfoniluréias de segunda geração, como a glibenclamida, a glipizida, a gliquidona e a glicazida são aproximadamente 10 a 20 vezes mais potentes que as drogas já citadas.
2) Biguanidas - deste grupo faz parte:
 
· Metformina (Glifage, Dimefor, Glucoformin)
Melhora a ação da insulina no fígado/ Aumenta a captação de glicose no músculo/ Estimula a glicogênese/ Diminui produção hepática de glicose/ Diminui a lipólise nos adipócitos/ Aumenta e melhora a afinidade dos receptores/ de insulina/ Estimula a translocação da GLUT4/ Aumenta a atividade da glicogênio-sintase.
Mecanismo de ação 
Alguns estudos mostram que o fenformin possui efeito elular direto, aumentando a captação de glicose.Nas mitocôndrias isoladas, verifica-se interferência na transferência de ligações de alta energia para o ADP, sugerindo
que o composto inibe a fosforilação oxidativa. Extensas evidências indicam que a principal ação das biguanidas se situa ao nível do trato gastrointestinal, retardando a absorção dos carboidratos, provocando melhora na tolerância à glicose oral. O aumento da utilização anaeróbica leva à super-produção de lactato, que é rapidamente metabolizado ou reciclado. Quando existem anormalidades predisponentes ou doses excessivas, pode ocorrer acidose lática.
Ao contrário de que acontece com as sulfoniluréias, a atividade hipoglicemiante das biguanidas não depende da presença do pâncreas, sendo ativas em pancreatectomizados.
Metabolismo e excreção dos biguanidas: A absorção é incompleta. Apenas 50% é absorvida; um terço é metabolizado no fígado e dois terços são excretados pela urina. Como os metabólitos são inativos e a excreção renal é rápida, a ação hipoglicemiante é de curta duração e não se intensifica na presença de doença renal ou hepática.
A atividade hipoglicemiante das biguanidas é bem menos intensa de que a das sulfoniluréias.
O metformin não é metabolizado, sendo excretado inalterado, e são necessários doses de cerca de 10 vezes maiores que o fenformin para se obter idêntico efeito hipoglicemiante.
Indicações: As biguanidas, usadas com cautela, podem melhorar o diabetes tipo 11, associado com obesidade e hiperglicemia
sem cetose, e, em doses bem ajustadas não predispõem ao risco de hipoglicemia.
Pode-se associar o uso com as sulfoniluréias, nos casos de fracasso secundário destas (Tabela 1Il). São contraindicadas em pacientes com insuficiência renal, hepática, pulmonar, e principalmente doenças cardíacas que predispõem à hipotensão arterial e choque.
Deve-se iniciar o esquema terapêutico com biguanidas em pequenas doses, e de acordo com as glicemias e glicosurias
de 24 horas estas doses devem ser ajustadas dentro de limites estabelecidos.
3) Inibidores da Alfa glicosidase:
Esses inibidores, principalmente a acarbose (Glucobay®), têm sido usada no tratamento de Diabetes não insulino-dependente (tipo 2), por inibir a enzima alfa-glicosidase, que tem a função de fracionar a sacarose, o amido e a maltose, consequentemente, retardando a digestão destes carboidratos, logo reduzindo o aumento pós-prandial da glicemia.
Podendo ser útil no paciente obeso, embora possa apresentar efeitos adversos como a dor e distensão abdominal, flatulência, fezes moles e diarréia. Ocorrem em até 50% dos pacientes e diminuem com o uso continuado. 
A absorção sistêmica é muito baixa sendo a maior parte degradada no intestino com a formação de vários metabólitos. Atualmente é utilizada principalmente associada às sulfoniluréias apresentando o efeito aditivo e não deve ser administrada a gestantese lactantes. 
Tem como vantagens ao seu uso não causar hipoglicemia (quando usada como monoterapia, entretanto, esta pode ocorrer quando associada a sulfoniluréias ou à insulina).
Constitui uma boa opção para idosos, já que não são descritas interações medicamentosas. Deve ser ingerida com a primeira porção do alimento, no início da refeição (ou imediatamente antes da refeição). 
O fármaco miglitol (Diastabol®) também é inibidor da alfa-glicosidase, mas ao contrário da acarbose, é absorvido antes de exercer a sua atividade no intestino delgado, acredita-se que tem a ação de inibir as enzimas sacarase, e, maltase em maior grau do que a acarbose, sendo excretado pelo rim em sua forma inalterada, portanto, não sofrendo biotransformação.
· Acarbose (Glucobay)
4) Tiazolidinedionas (Glitazonas):
As tiazolidinedionas ou simplesmente glitazonas representam uma classe de sensibilizadores de insulina mais recente. Esses medicamentos são ligantes agonistas dos receptores gama do proliferador do peroxissoma ativado ou PPARgama. Esses receptores pertencem a uma classe de receptores nucleares que agem com fatores de transcrição que regulam a expressão de determinados genes. Os receptores PPARgama são parte de um heterodímero que contém sítios de ligação para as glitazonas e para o ácido retinóico. Após a ligação e sua ativação esses receptores regulam o transporte e a metabolização de lípides assim como a ação da insulina no tecido adiposo. Também são ativos, embora em menor quantidade, em macrófagos, endotélio vascular e na musculatura esquelética. O mecanismo de ação das glitazonas em melhorar a sensibilidade à insulina envolve a diferenciação de células primordiais no tecido adiposo em adipócitos. Isso diminui a liberação de ácidos graxos livres e do fator de necrose tumoral alfa para a circulação. A diminuição dos ácidos graxos e de citocinas inflamatórias influencia positivamente na sinalização insulínica principalmente no tecido muscular . Ocorre uma diminuição do tecido adiposo visceral e hepático e um aumento do tecido adiposo periférico, o que é responsável pelo aumento de peso que se nota clinicamente nos pacientes em uso de glitazonas. Sabemos que a etiologia da resistência insulínica envolve a fosforilação do IRS1 (primeiro mensageiro da via de transmissão de sinal da insulina), em serina e não em tirosina. Isso resulta em dificuldade na transdução do sinal e portanto diminuição dos efeitos da insulina. Citocinas inflamatórias induzem também um aumento da lipólise e conseqüentemente da liberação de ácidos graxos livres, intensificando a sinalização em serina. A adiponectina, que é produzida pelos adipócitos tem efeito cardioprotetor e sensibilizador da insulina e em consequência dos niveis elevados das citocinas inflamatórias está diminuida do diabetes tipo 2 e na obesidade. As glitazonas, através da correção da sensibilidade à insulina, elevam a adiponectina, teoricamente diminuindo o risco cardiovascular. Os principais eventos adversos são a retenção hídrica com edema e a possibilidade de induzir insuficiência cardíaca em indivíduos suscetíveis. Aumentam o peso e podem induzir perda óssea, principalmente em mulheres. Assim, o seu uso em clínica, deve ser acompanhado de vigilância com relação ao peso, fraturas e possibilidade de insuficiência cardíaca. Recentemente, a rosiglitazona foi retirada do mercado mundial de medicamentos por eventual associação com maior risco cardiovascular. Permanece no mercado a pioglitazona, que deve ser utilizada na dose de 15 a 45 mg/dia. Sua principal indicação é para pacientes diabéticos tipo 2 com resistência à insulina não totalmente controlados ou com eventos colaterais à metformina.
· Rosiglitazona (Avandia);
· Pioglitazona (Actos)
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