5 - 2023 - METABOLISMO DE AMINOACIDOS pptx

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<p>METABOLISMO DE</p><p>AMINOÁCIDOS</p><p>PROFª DRª FABIANA R. S. GASPARIN</p><p>Assim como os carboidratos e os</p><p>lipídios, os aminoácidos, por sua</p><p>degradação oxidativa, contribuem</p><p>significativamente para a produção de</p><p>energia metabólica;</p><p>A fração de energia metabólica obtida a</p><p>partir de aminoácidos (de proteínas da</p><p>dieta ou de proteínas teciduais) varia</p><p>muito com o tipo de organismo e com as</p><p>condições metabólicas.</p><p>Nos animais, os aminoácidos sofrem degradação oxidativa em três circunstâncias</p><p>metabólicas diferentes</p><p>1. Durante a síntese e a degradação normais de proteínas celulares (renovação</p><p>proteica): Alguns aminoácidos liberados pela hidrólise de proteínas não são</p><p>necessários para a biossíntese de novas proteínas, sofrendo degradação oxidativa.</p><p>Meia-vida de proteínas</p><p>Proteína Meia-vida</p><p>Hemoglobina Falciforme 12 minutos</p><p>Ornitina descarboxilase 12 minutos</p><p>HMG-CoA redutase 3 horas</p><p>PEP carboxiquinase 5 horas</p><p>Glicoquinase 1,25 dias</p><p>Acetil-CoA carboxilase 2 dias</p><p>Alanina transaminase 2,5 dias</p><p>Arginase 4 dias</p><p>Aldolase 5 dias</p><p>Citocromo b 5,4 dias</p><p>Lactato desidrogenase 6 dias</p><p>Citocromo c 6,3 dias</p><p>Hemoglobina 120 dias</p><p>Meia-vida de uma proteína é o tempo</p><p>após o qual metade das moléculas é</p><p>degradada. Proteínas defectivas e</p><p>enzimas reguladoras, tem em geral,</p><p>meia-vida muito curta;</p><p>O processo de renovação (turnover) é de</p><p>cerca de 400 g de proteínas por dia em</p><p>um ser humano adulto.</p><p>2. Quando uma dieta é rica em proteínas: Os aminoácidos podem exceder as</p><p>necessidades do organismo para a síntese proteica. Assim, o excesso é catabolizado já</p><p>que não podem ser armazenados;</p><p>Nos animais, os aminoácidos sofrem degradação oxidativa em três circunstâncias</p><p>metabólicas diferentes</p><p>Nos animais, os aminoácidos sofrem degradação oxidativa em três circunstâncias</p><p>metabólicas diferentes</p><p>3. Durante o jejum</p><p>ou no diabete melito</p><p>não controlado:</p><p>Nestas situações, os</p><p>carboidratos não</p><p>estão disponíveis ou</p><p>não são</p><p>adequadamente</p><p>utilizados e as</p><p>proteínas celulares</p><p>são utilizadas como</p><p>combustível.</p><p>1. A degradação</p><p>proteica gera</p><p>aminoácidos</p><p>glicogênicos..</p><p>2. A ureia é</p><p>transportada</p><p>para o rim e</p><p>excretada na</p><p>urina.</p><p>3. Os</p><p>intermediários</p><p>dos CAC são</p><p>desviados para a</p><p>gliconeogênese.</p><p>4. A glicose é</p><p>exportada</p><p>para o</p><p>encéfalo via</p><p>corrente</p><p>sanguínea.</p><p>5. Os AG (importados</p><p>do tecido adiposo) são</p><p>oxidados como</p><p>combustível</p><p>produzindo acetil-CoA.</p><p>6. A falta de oxaloacetato</p><p>impede a entrada da</p><p>acetil-CoA no CAC,</p><p>acetil-CoA se acumula.</p><p>7. O acúmulo de</p><p>acetil-CoA favorece</p><p>a síntese de corpos</p><p>cetônicos.</p><p>8. Os corpos cetônicos</p><p>são exportados via</p><p>corrente sanguínea para</p><p>o encéfalo, que os usa</p><p>como combustível.</p><p>Excesso de</p><p>Aminoácidos</p><p>(0,9 a 1,0 g/dia)</p><p>Síntese de aminoácidos</p><p>não-essenciaisProteínas teciduais</p><p>200-400 g/dia</p><p>Fontes exógenas</p><p>Proteínas da dieta</p><p>(cerca de 70 g/dia)</p><p>Síntese de compostos</p><p>nitrogenados não</p><p>proteicos: purinas,</p><p>pirimidinas, colina,</p><p>creatina, porfirinas,</p><p>adrenalina,</p><p>neurotransmissores,</p><p>melanina (30 g/dia)</p><p>Uréia</p><p>CO2 + H2O</p><p>Corpos Cetônicos</p><p>Ácidos Graxos</p><p>Glicose</p><p>Glicogênio</p><p>Grupo Amino</p><p>(amônia) Cadeia Carbonada</p><p>(α-cetoácidos)</p><p>POOL DE AMINOÁCIDOS</p><p>Digestão</p><p>e absorção</p><p>Síntese e</p><p>degradação</p><p>Biossíntese</p><p>Excreção renal</p><p>Transaminação,</p><p>Desaminação</p><p>Ciclo do Ácido</p><p>Cítrico</p><p>Visão geral do catabolismo</p><p>dos aminoácidos</p><p>Visão geral do catabolismo dos aminoácidos nos</p><p>mamíferos. Os grupos amino e os esqueletos</p><p>carbonados tomam vias separadas, porém</p><p>interconectadas.</p><p>Os esqueletos carbonados</p><p>(α-cetoácidos) podem sofrer oxidação</p><p>a CO2 e H2O ou, podem fornecer</p><p>unidades de 3 e 4 carbonos que</p><p>podem ser convertidas, pela</p><p>gliconeogênese, em glicose, o</p><p>combustível para o encéfalo, para o</p><p>músculo esquelético e outros tecidos.</p><p>Todos os aminoácidos contêm um</p><p>grupo amino, que é separado do</p><p>esqueleto carbonado e desviado para</p><p>as vias do metabolismo deste grupo;</p><p>Outra</p><p>perspectiva</p><p>Visão geral do catabolismo</p><p>dos grupos amino no fígado</p><p>de vertebrados</p><p>A maior parte dos aminoácidos é</p><p>metabolizada no fígado;</p><p>Parte da amônia gerada nesse processo</p><p>é reciclada e utilizada em uma variedade</p><p>de vias biossintéticas;</p><p>O excesso, é excretado diretamente ou</p><p>convertido em ureia ou ácido úrico para</p><p>excreção, dependendo do organismo;</p><p>transaminação</p><p>Metabolismo</p><p>de aa no</p><p>período</p><p>absortivo:</p><p>síntese de</p><p>proteínas e</p><p>catabolismo</p><p>do excedente</p><p>Metabolismo</p><p>no</p><p>jejum</p><p>prolongado:</p><p>maior</p><p>mobilização</p><p>de proteínas</p><p>teciduais</p><p>Estresses fisiológicos resultantes de lesão, cirurgia,</p><p>infecções, doenças crônicas, câncer, aids, etc.</p><p>resultam em aumento do catabolismo de proteínas (ação</p><p>de hormônios e mediadores inflamatórios)</p><p>corticóides⊕</p><p>OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS</p><p>O</p><p>C NH2H2N</p><p>Ureia</p><p>COO-</p><p>C H</p><p>R</p><p>+H3N</p><p>aminoácidos</p><p>CO2</p><p>+</p><p>H2O</p><p>glicose</p><p>Corpos</p><p>cetônicos</p><p>NH4</p><p>+</p><p>amônia</p><p>COO-</p><p>C H</p><p>R</p><p>O</p><p>α-cetoácidos</p><p>Catabolismo de</p><p>aminoácidos no</p><p>fígado</p><p>Ureia, amônia</p><p>Transaminação</p><p>Desaminação oxidativa -</p><p>glutamato desidrogenase</p><p>α-cetoácido1 + aminoácido1→ aminoácido2 + α-cetoácido2</p><p>α-cetoglutarato + aminoácido1→ glutamato + α-cetoácido2</p><p>α-cetoglutarato + aspartate → glutamato + oxaloacetato</p><p>AST: aspartato aminotransferase</p><p>α-cetoglutarato + alanine → glutamato + piruvato</p><p>ALT: alanina</p><p>aminotransferase</p><p>AMINOTRANSFERASES (vários tecidos)</p><p>Reação catalisada pela glutamato desidrogenase</p><p>Desaminação oxidativa</p><p>• A L-glutamato-desidrogenase é uma enzima mitocondrial presente nos tecidos: libera amônia livre nos</p><p>tecidos, incluindo o fígado!</p><p>• A amônia é altamente tóxica e não deve ser liberada na circulação;</p><p>• É a única enzima que pode utilizar NAD+ ou NADP+ como aceptor de equivalentes redutores;</p><p>• A enzima é alostérica, os moduladores mais conhecidos: +ADP e –GTP, mas a razão metabólica para esse</p><p>padrão de regulação ainda não foi esclarecida em detalhe.</p><p>OXIDAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS</p><p>Ocorre em vários tecidos</p><p>Fígado, músculos, rins, cérebro, tecido adiposo,intestino, etc</p><p>glicose</p><p>Corpos</p><p>cetônicos</p><p>COO-</p><p>C H</p><p>R</p><p>+H3N</p><p>aminoácidos</p><p>COO-</p><p>C H</p><p>R</p><p>O</p><p>α-cetoácidos</p><p>CO2</p><p>+</p><p>H2O</p><p>NH4</p><p>+</p><p>amônia</p><p>O</p><p>C NH2H2N</p><p>Ureia</p><p>Ocorre exclusivamente no fígado</p><p>Alanina e</p><p>glutamina</p><p>são formas</p><p>de</p><p>transporte</p><p>de amônia</p><p>dos tecidos</p><p>para o</p><p>fígado</p><p>UREIA</p><p>Forma de transporte não</p><p>tóxica de amônia na</p><p>corrente sanguínea</p><p>1. GLUTAMINA</p><p>Síntese de glutamina</p><p>em vários tecidos,</p><p>incluindo o cérebro</p><p>Glutaminase no fígado e</p><p>rins converte</p><p>glutamina em</p><p>glutamato + amônia</p><p>Forma de transporte não tóxica de</p><p>amônia na corrente sanguínea</p><p>2. ALANINA</p><p>Ciclo glicose-alanina</p><p>Na contração muscular vigorosa</p><p>é ativada a liberação de piruvato</p><p>e lactato, da glicólise e</p><p>amônia dos aminoácidos.</p><p>A amônia e o piruvato</p><p>formam alanina que no</p><p>fígado é reconvertido em</p><p>glicose</p><p>α-cetoglutarato + alanina ⇔ glutamato + piruvato</p><p>(ALT)</p><p>1. Depleção do</p><p>ATP celular</p><p>↑ NH4</p><p>+ ativa a glutamato</p><p>desidrogenase</p><p>Remoção de α-cetoglutarato</p><p>e NADH compromete</p><p>o CK e a geração</p><p>de ATP</p><p>A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS</p><p>Intoxicação severa leva a encefalopatia hepática:</p><p>estado comatoso</p><p>↑NH4</p><p>+ ativa a</p><p>↑glutamina</p><p>sintetase</p><p>Colabora para a</p><p>redução no nível</p><p>celular</p><p>de ATP</p><p>A AMÔNIA É TÓXICA AOS ANIMAIS</p><p>Intoxicação severa leva a encefalopatia hepática:</p><p>estado comatoso</p><p>2. Interferência na síntese de neurotransmissores</p><p>↑NH4</p><p>+ ativa a glutamina sintetase e inibe a glutaminase</p><p>A depleção de glutamato pela reação da glutamina-sintetase pode ter efeitos adicionais</p><p>no cérebro. O glutamato e seu derivado g-aminobutirato (GABA), são importantes</p><p>neurotransmissores; a sensibilidade do cérebro à amônia pode refletir uma depleção de</p><p>neurotransmissores, assim como alterações no balanço osmótico celular.</p><p>GABA (γ-aminobutirato), sintetizado a partir de glutamato, é</p><p>um importante neurotransmissor inibitório.</p><p>A AMÔNIA produzida é</p><p>imediatamente usada junto com o</p><p>bicarbonato (CO2do CK) para formar</p><p>carbamoilfosfato</p><p>Carbamoil fosfato sintetase (mit)</p><p>Enzima reguladora</p><p>ANIDRIDO DO ÁCIDO</p><p>CARBÔNICO</p><p>FOSFÓRICO</p><p>CARBAMOIL</p><p>FOSFATO</p><p>- Recém-nascido normal que inicia sintomas nos primeiros dias de</p><p>vida -</p><p>intervalo livre de sintomas!</p><p>- Sintomas neurológicos inespecíficos</p><p>- Sucção débil, hipotonia, letargia progressiva, convulsões, coma e</p><p>morte</p><p>1) Ornitina transcarbamoilase</p><p>2) Argininasuccinato sintetase</p><p>3) Argininasuccinato liase</p><p>4) Arginase</p><p>LIGAÇÃO ENTRE O CICLO DA UREIA</p><p>E O CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO</p><p>Regulação do ciclo da ureia</p><p>Regulação através da dieta:</p><p>↑ proteínas e desnutrição severa: ↑</p><p>velocidade na síntese das enzimas do</p><p>ciclo</p><p>↓proteínas e ↑ CHO e TGC: ↓</p><p>velocidade de síntese das enzimas do</p><p>ciclo</p><p>DESTINO DOS ESQUELETOS DE CARBONO</p><p>AMINOÁCIDOS</p><p>GLICOGÊNICOS E</p><p>CETOGÊNICOS</p><p>FENILCETONÚRIA (PKU)</p><p>Defeito na síntese de fenilalanina hidroxilase ou</p><p>na diidrobiopterina redutase</p><p>Acúmulo de fenilalanina e fenilpiruvato levam a</p><p>retardamento mental</p><p>Desordens genéticas que</p><p>afetam o catabolismo de</p><p>aminoácidos</p><p>1) Hepatites aguda e crônica</p><p>2) Hepatites alcoólica aguda.</p><p>3) Cirrose hepática</p><p>4) Metástases hepáticas</p><p>METABOLISMO – PROBLEMAS</p><p>Determinação de atividade enzimática</p><p>para o diagnóstico clínico</p><p>HEPATITE</p><p>AGUDA Dano celular em órgãos pode</p><p>levar a um aumento enzimas</p><p>específicas no soro</p><p>Interferência no metabolismo</p><p>celular ↓ o potencial energético e</p><p>com isso afeta a integridade das</p><p>estruturas de membranas</p><p>Destruição e morte celular</p><p>METABOLISMO DO ÁLCOOL</p><p>ÁLCOOL</p><p>DESIDROGENASE</p><p>(ADH)</p><p>ETANOL</p><p>ACETALDEÍDO</p><p>ACETATO</p><p>ALDEÍDO</p><p>DESIDROGENASE</p><p>(ALHD)</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>Absorção – Intestino Delgado e</p><p>Estômago;</p><p>Metabolização – Fígado;</p><p>PIRUVATO</p><p>METABOLISMO</p><p>DO ÁLCOOL</p><p>HIPOGLICEMIA</p><p>ESTEATOSE HEPÁTICA</p><p>HIPERLACTACIDEMIA –</p><p>ARTRITE GOTOSAAUMENTO VOLUME</p><p>URINA</p><p>EFEITOS AGUDOS</p><p>EFEITOS CRÔNICOS</p><p>ÁLCOOL</p><p>DESIDROGENASE</p><p>(ADH)</p><p>ETANOL</p><p>ACETALDEÍDO</p><p>ACETATO</p><p>ALDEÍDO</p><p>DESIDROGENASE</p><p>(ALHD)</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>PIRUVATOGLICOSE</p><p>1) ALIMENTO</p><p>2) GLICOGÊNIO</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>C. KREBS</p><p>GLICONEOGENESE LACTATO</p><p>Lactato</p><p>Desidrogenase NAD+</p><p>NADH</p><p>A. GRAXO</p><p>Homem de 42 anos foi atendido no setor de emergência com muitas queixas de dor</p><p>epigástrica, náusea intratável e vômito durante os últimos três dias. Informou que</p><p>bebeu demais na semana anterior, mas que deixou de beber e comer alguns dias</p><p>antes desses sintomas se iniciarem. No momento ele é sem-teto e alcoólatra e</p><p>frequentemente vai ao setor de emergência. Informou não ter nenhum outro problema</p><p>de saúde. Apresentava febre, hipotensão leve e taquipneia. O exame mostrou estar</p><p>mal nutrido, letárgico e embotado. No exame abdominal apresentou sensibilidade</p><p>epigástrica, mas sem evidências de abdome agudo. Seu hálito tinha odor de frutas. Os</p><p>exames laboratoriais realizados mostraram acidose metabólica, em razão dos altos</p><p>níveis de ânion gap com altos níveis de corpos cetônicos no soro, e níveis séricos de</p><p>glicose baixos.</p><p>Cetoacidose alcóolica</p><p>É uma sequela do aumento da relação [NADH]/[NAD+] devido ao metabolismo</p><p>do etanol e aos baixos níveis de glicose sanguínea, em razão da ingesta</p><p>alimentar diminuída. Muitos pacientes com cetoacidose alcóolica acabaram de</p><p>ter um período de consumo excessivo de álcool. Devido ao vômito repetitivo e</p><p>dor epigástrica, eles evitam se alimentar, o que resulta em baixa concentração</p><p>de glicose sanguínea e no esgotamento da reserva de glicogênio do fígado. O</p><p>aumento da relação [NADH]/[NAD+] devido ao metabolismo do etanol prejudica</p><p>a gliconeogênese, por inibir a conversão de lactato em piruvato e de glicerol em</p><p>di-hidroxiacetonafosfato (DHAP), ambos processos que necessitam de NAD+.</p><p>Piruvato e DHAP são duas fontes importantes de carbonos para a síntese de</p><p>glicose via gliconeogênese.</p><p>Quando o organismo está malnutrido e sofre a diminuição da ingesta de carboidratos, há</p><p>diminuição na secreção de insulina e aumento na secreção de glucagon. Os principais sintomas</p><p>são náusea, vômito e dor abdominal. Os achados no exame clínico incluem taquicardia,</p><p>taquipneia, hipotensão, distensão abdominal e fragilidade.</p><p>O álcool inibe a gliconeogênese e aumenta a lipólise. Os efeitos combinados da má nutrição e</p><p>do alcoolismo levam à formação de cetoácidos.</p><p>O tratamento da cetoacidose alcoolica se baseia em reverter as três causas básicas: (1) perda</p><p>de fluidos, (2) esgotamento do glicogênio e (3) elevada relação NADH em relação à NAD</p><p>O tratamento com administração intravenosa de soro glicosado aumenta a secreção de insulina</p><p>e diminui a secreção de glucagon, revertendo as causas básicas do desequilíbrio bioquímico.</p><p>Cetoacidose diabética</p><p>Esse perfil hormonal alterado geralmente leva a uma hiperglicemia pelo</p><p>aumento da produção de glicose via gliconeogênese e pela diminuição de</p><p>captação de glicose pelos tecidos periféricos.</p><p>Entretanto, na cetoacidose alcóolica, a glicemia está normalmente baixa em</p><p>razão da baixa ingesta calórica resultante da náusea e vômito. A relação</p><p>[NADH]/[NAD+] elevada resultante do metabolismo de grandes quantidades de</p><p>etanol diminui a gliconeogênese. Também, a relação [NADH]/[NAD+] elevada</p><p>leva a uma relação lactato/piruvato alta e aumento na relação</p><p>β-hidroxibutirato/acetoacetato, que é observada na cetose diabética.</p><p>EFEITO ANTABUSE</p><p>ÁLCOOL</p><p>DESIDROGENASE</p><p>(ADH)</p><p>ETANOL</p><p>ACETALDEÍDO</p><p>ACETATO</p><p>ALDEÍDO</p><p>DESIDROGENASE</p><p>(ALHD)</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>NAD+</p><p>NADH</p><p>ACÚMULO DE ACETALDEÍDO:</p><p>TÓXICO</p><p>✔Cefaleia;</p><p>✔Vômitos;</p><p>✔Náuseas;</p><p>✔Taquicardia;</p><p>PIRUVATO 🡪 LACTATO 🡪 ACETIL-COA</p><p>dissulfiram (Antabuse) inibe o metabolismo do</p><p>etanol no organismo, o que causa acúmulo de</p><p>acetaldeído.</p><p>OBRIGADA!!</p>