Exp04 - Relatório

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Síntese do Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)
Tarik Klain de Andrade – 8072474; Yuri de Freitas Baptiston – 8021401
	Universidade de São Paulo, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, QFL-0314
Introdução
O ácido acetilsalicílico (AAS) é mundialmente comercializado como aspirina, sendo utilizado como analgésico, antipirético, antiplaquetar e anti-inflamatório. Assim, vem sendo aplicado principalmente com fins de acabar com dores de cabeça, inflamações, febres e até para a prevenção de enfarte do miocárdio.
O AAS pertence ao grupo dos anti-inflamatórios não-esteroides, em estado puro é um pó branco (ou cristais incolores), pouco solúvel em água, muito solúvel em álcool e de fórmula química C9H8O4. Sua descoberta se deu no ano de 1897, quando o farmacêutico alemão Bayer fez a reação do ácido salicílico (extraído da casca do salgueiro Salix alba) com acetato, formando o ácido acetilsalicílico, que descobriram ser pouco tóxico. Com isso, o AAS foi o primeiro fármaco a ser sintetizado na história da farmácia (até então os medicamentos eram recolhidos todos na sua forma final diretamente da natureza) e vendido em tabletes, obtendo sucesso imediato.
Figura 1- Estrutura do Ácido Acetilsalicílico
Materiais e Métodos
No experimento foram utilizados, no total, 3 tubos de ensaio e uma estante para os mesmos; 3 termômetros; 4 béqueres, um de 500 e 3 de 150ml; três erlenmeyers de 250ml; um funil de Buchner; um quitasato; um bastão de vidro para agitação e fricção em demais vidrarias; uma panela para armazenar gelo; um aparelho de detecção de ponto de fusão e uma balança semi-analítica para fins de cálculos de rendimento. Além de todos os reagentes e catalizadores envolvidos, assim como solventes e substâncias para teste de pureza (FeCl3).
Ao início da prática já estavam separados três tubos de ensaio contendo 2g de ácido salicílico. A cada um dos tubos foram acrescentados 4ml de Anidrido Acético, e em seguida, a cada tubo foi adicionado um catalisador diferente: Ao primeiro tubo adicionou-se 0,4g de acetato de sódio anidro; ao segundo tubo adicionaram-se 10 gotas de piridina e ao terceiro tubo 10 gotas de ácido sulfúrico. Em cada um dos tubos foi introduzido um termômetro, que foi utilizado para agitar as soluções visando a dissolução do sólido.
Após estas adições, para a observação das diferenças entre os catalisadores, analisaram-se os seguintes parâmetros na atividade de cada um deles: Tempo necessário para um aumento de 4ºC e Proporção de sólido dissolvido. A Tabela 1 dispõe tais observações e discussões acerca dos mesmos resultados.
Em seguida, dissolveu-se todo o material sólido nos tubos de ensaio (com exceção do tubo contendo ácido sulfúrico, onde permaneceu uma pequena quantidade de sólido no fundo do tubo), e transferiu-se os mesmos para um béquer de 500ml contendo água à 50~60ºC no decorrer de 5 minutos, objetivando completar a reação.
Os tubos foram resfriados à temperatura ambiente e o conteúdo de cada um deles foi transferido quantitativamente para três erlenmeyers de 250ml contendo previamente 100ml de água. Os erlenmeyers foram agitados com movimentos circulares visando a hidrólise completa do anidrido acético (Anexo 1) e os mesmos foram colocados em um banho de gelo para resfriar seu conteúdo, observou-se cristalização nos recipientes.
Cada erlenmeyer prosseguiu para destilação a vácuo em funil de Buchner; uma vez que o interesse do procedimento era o filtrado, cada erlenmeyer foi lavado 2 vezes com seu respectivo filtrado (água-mãe), visando a obtenção da maior massa de filtrado disponível. Os cristais obtidos foram então lavados com água gelada e conduzidos para pesagem na balança semi-analítica para determinação do rendimento de recuperação; os resultados estão dispostos na Tabela 2.
Em seguida, deu-se continuação para a etapa de Purificação. Cada um dos sólidos obtidos foi submetido ao teste de pureza com solução de 1% de FeCl3 para detecção de resquícios de ácido salicílico, cujos resultados estão expressos na Tabela 3.
Cada sólido foi transferido para um béquer de 150ml diferente, com sucessiva adição de 25ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. Ao não se observarem mais sinais de reação, cada béquer seguiu para uma filtração com papel pregueado. Como o sólido retido (Polímero de ácido salicílico, provávelmente um dimero) não era a substância de interesse da filtração, sucessivas lavagens do béquer com água-mãe não foram necessárias.
Cada filtrado foi transferido para uma solução previamente preparada de 3,5ml de HCl concentrado e 10ml de água retida em um béquer de 150ml (Na adição da solução que utilizou ácido sulfúrico como catalisador houve perda de pequeno volume de produto devido à violência da reação, que transbordou o mesmo para fora do béquer; o procedimento continuou normalmente).
Os béqueres com ácido acetilsalicílico precipitado neles foram resfriados em banho de gelo e filtrados a vácuo para determinação de seu rendimento em pesagem em balança analítica e determinação de sua pureza, através de novo teste de pureza com FeCl3 e teste de verificação de ponto de fusão (Tabela 3).
Seguiu-se para a etapa de Recristalização, onde o solvente de recristalização escolhido foi o tolueno, uma vez que a água não seria um bom solvente pois poderia hidrolisar o ácido acetilsalicílico. Nesta etapa, todos os cristais de ácido acetilsalicílico obtidos na etapa anterior foram tratados juntos, sem demais diferenciação de recipientes, uma vez que o melhor catalisador já pôde ser determinado na etapa anterior, sendo que esta etapa visa apenas a recristalização do produto, independentemente de sua via de síntese.
Os cristais foram dissolvidos no menor volume possível de tolueno quente; a solução foi deixada para resfriar a temperatura ambiente lentamente no decorrer de sete dias, objetivando a formação da rede cristalina mais pura possível.
O produto final foi coletado através de filtração a vácuo pelo funil de Buchner, com três lavagens do erlenmeyer com a água-mãe dos cristais para obter o máximo disponível.
Finalmente, o produto obtido foi pesado e submetido a novo teste com FeCl3 e teste de ponto de fusão, cujos resultados encontram-se na Tabela 4.
Resultados e Discussão
Tabela 1 - Comparação dos parâmetros estabelecidos para cada catalisador
	
	Acetato de Sódio Anidro
	Piridina
	Ácido Sulfúrico
	Tempo necessário para elevação de 4ºC(s)
	162
	33
	8
	Proporção de Sólido Dissolvido
	Dissolução quase total
	Dissolução total
	Dissolução quase total
Os catalisadores exibiram comportamentos variados em cada tubo de ensaio; enquanto no tubo de ácido sulfúrico a reação foi extremamente exotérmica, no tubo de acetato de sódio anidro a reação inicialmente foi endotérmica, para depois sofrer aumento na temperatura.
Dentre os catalisadores utilizados, podemos então considerar que o que melhor desempenhou seu papel nesta etapa foi o ácido sulfúrico, pois foi o que mais contribuiu no aumento da cinética da reação (fez a maior diminuição na energia de ativação do sistema, facilitando sua ocorrência), e também um dos com maior efeito de dissolução, perdendo apenas para a piridina. Em segundo lugar teríamos a piridina e em último o acetato de sódio anidro.
Tabela 2 - Recuperação em massa da síntese do ácido acetilsalicílico antes e após a etapa de purificação
	
	Acetato de Sódio Anidro (g)
	Piridina (g)
	Ácido Sulfúrico (g)
	Antes da Etapa de Purificação
	1,94
	1,52
	2,02
	Após a Etapa de Purificação
	0,99
	0,28
	0,25
No processo da síntese do ácido acetilsalicílico, antes da purificação, é natural que hajam impurezas nas amostras, o que levam ao aumento de massa recuperada.
Isso é comprovável através da comparação de seus rendimentos antes e depois da etapa de purificação: Inicialmente haviam 2g de ácido salicílico no tubo de ensaio, e é sabido que a reação de síntese do ácido acetilsalicílico possui relação diretamente proporcional em nº de mols formados com nº de mols consumidos de ácido salicílico, assim, temos:
138,12g de AS		180,16g de AAS
2g de AS		 Xg de AAS
X=2,61g de AAS
Casoa reação tivesse um rendimento de 100%, a massa esperada para recuperação seria de 2,61g de AAS; sabendo disso, podemos dividir as massas recuperadas de cada catalisador em cada momento e ver a diferença ente seus rendimentos:
Para o acetato de sódio anidro, antes da purificação temos que seu rendimento era de 74,3%, e após a purificação foi de 37,9%, uma diferença de 36,4%.
Para a piridina, antes da purificação temos que seu rendimento era de 58,2% e após a purificação foi de 10,7%, uma diferença de 47,5%.
Para o ácido sulfúrico, antes da purificação temos que seu rendimento era de 77,3%, e após a purificação foi de 9,6%, uma diferença de 67,7%.
A comparação dos rendimentos surpreendeu o grupo pois era esperado que o ácido sulfúrico fosse o melhor catalisador para a reação e tal hipótese fora inclusive fomentada pela observação da tabela anterior, entretanto, seu rendimento observado não foi tão significativo quanto os demais, o que pode significar que algum procedimento foi realizado incorretamente ou que o reagente estava contaminado.
Posterior discussão com os demais grupos revelou que alguns destes também obtiveram valores de rendimento diferentes do esperado, o que pode ser um indicativo de que o ácido utilizado não estivesse em bom estado, mas não descarta a possibilidade de erro experimental.
Tabela 3 – Resultados dos testes de pureza da etapa de purificação
	
	Acetato de Sódio
	Piridina
	Ácido Sulfúrico
	Antes da Etapa de Purificação
	Negativo para Ácido Salicílico
	Negativo para Ácido Salicílico
	Negativo para Ácido Salicílico
	Após a Etapa de Purificação
	Negativo para Ácido Salicílico
	Negativo para Ácido Salicílico
	Negativo para Ácido Salicílico
	Ponto de Fusão encontrado (ºC)
	130,0~131,0
	134,7~137,0
	132,5~134,2
O teste de pureza com FeCl3 consistia em realizar adição de pequena quantidade de precipitado a uma solução de 1% de FeCl3, onde, caso houvesse ácido salicílico, a substância sofreria alteração em sua coloração (Anexo 2).
Inicialmente os testes deram negativo em todos os casos, no entanto, mediante adição de maior quantidade de precipitado à solução, uma gradual alteração na coloração foi percebida, o que pode significar que, apesar de pequena, havia concentração de resquícios ácido salicílico no sólido recuperado na etapa de purificação.
Quanto ao teste pela detecção do ponto de fusão, acredita-se que a variação de temperatura da temperatura esperada para o ácido acetilsalicílico, de 134ºC (2.) se deve a presença de impurezas, predominantemente resquícios de polímero que possam ter passado à filtração a vácuo, e, em quantidade muito menor, resquícios de ácido salicílico.
Tabela 4 - Resultados obtidos da etapa de recristalização
	Massa Recuperada (g)
	Teste de pureza com FeCl3
	Temperatura de Fusão (ºC)
	1,08
	Negativo
	134,5~136
A massa total recuperada, apesar de satisfatória, foi ligeiramente menor do que a dos outros grupos; o grupo acredita que isso se deve, fundamentalmente à perde ocorrida na etapa de purificação, onde pequena parte da amostra foi perdida na adição ao béquer de ácido sulfúrico com HCl.
O teste de pureza com FeCl3 apresentou os mesmos resultados que antes da etapa de recristalização, no entanto, ao adicionar grande quantidade de cristais à solução, pode ser observada uma mudança de cor na mesma, o que pode indicar que, mesmo que agora haja menos do que anteriormente, ainda há resquícios de ácido salicílico nos cristais recuperados, mesmo que sua quantidade seja muito pequena para ser detectada quanto o teste fosse executado normalmente.
Finalmente, quanto à temperatura de fusão observada, acredita-se que a pequena variação do ponto de fusão esperado para o ácido acetilsalicílico puro de 134ºC (2.), se devam novamente a presença de polímeros que podem ter escapado à filtração a vácuo, no entanto, há critérios qualitativos a se considerar.
Conclusão
Ao final do experimento, o grupo pôde concluir que o processo de síntese do ácido acetilsalicílico deve ser realizado com a presença de um catalisador (3.), e que, através dos resultados obtidos, o catalisador mais eficiente seria o ácido sulfúrico, uma vez que ele é o que melhor otimiza a cinética da reação, oferecendo um caminho alternativo que abaixa a energia necessária para a reação ocorrer (segundo a definição de catalisadores(3.)). À pequena massa recuperada de seu béquer foi atribuída à imperícia do grupo no momento de conduzir a dissolução do ácido salicílico, o que pode ter culminado em pequena massa.
Quanto à etapa de purificação, esta se mostrou necessária para a separação do dejeto polimérico que aumentava em muito a real massa de ácido acetilsalicílico recuperada; enquanto a etapa de recristalização fora importante para a obtenção da forma cristalizada mais pura disponível do produto.
Com relação ao produto final obtido, seu resultado negativo para presença de substâncias fenólicas, havendo mudança na coloração apenas mediante grande adição de cristais (sendo que o próprio ácido acetilsalicílico pode se hidrolisar em uma substância fenólica detectável ao teste) mostrou que o mesmo produto foi bem purificado.
Ainda assim, caso houvessem resquícios de ácido salicílico, tão poucos a ponto de não serem qualitativamente detectáveis no teste de FeCl3, tal concentração não imporia um problema aos pacientes, pois não haveriam observáveis irritações em seus corpos, e eles simplesmente estariam sendo medicados com o próprio princípio ativo.
A pureza do produto final foi satisfatória, apesar da pequena alteração no ponto de fusão observado, seu valor foi de ∆T=0,5~1,5ºC, o que, tecnicamente ainda pode classificar o composto como puro, sendo que ainda há erros de observação humanos a se considerar, então esta variação pode ser ainda menor. Desta forma, tal procedimento pode ser considerado eficiente para a obtenção do ácido acetilsalicílico em sua forma cristalizada pura. 
Bibliografia Utilizada
1. Palleros, Daniel R. Experimental Organic Chemistry. Nova Iorque: John Wiley & Sons. 2000. p. 494.
2. Myers R. L. The 100 Most Important Chemical Compounds: A Reference Guide. Nova Iorque. 2012. P.10.
3. Masel R. I. Chemical Kinetics and Catalysis, Nova Iorque: Wiley-Interscience, 2001.
Anexo 1
Figura 2 - Mecanismo de hidrólise do anidrido acético
Anexo 2
Figura 3 - Mecanismo de Síntese do Ácido Acetilsalicílico.
Anexo 3
Figura 4 - Fluxograma do experimento