4 Doença Renal Diabética

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Alexandre Garrido Doença Renal Diabética / 7º Período - Turma 105 B 
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 Nefrologi�: Doenç� Rena� Diabétic� 
 ⇒ Obje�vos: terminologia, epidemiologia, fatores de risco, patogênese, Evolução natural da DRD — 
 complicações se somam; Aspectos histopatológicos, relação com a re�nopa�a diabé�ca e rastreamento; Diagnós�co, 
 tratamento e alvos terapêu�cos; 
 ⇛ Evolução 
 ⇉ Inicialmente hiperfiltração glomerular e/ou microalbuminúria 
 (30-300 mg/24h), seguido de proteinúria (> 300 mg/24h) à 
 azotemia (redução da TFG); 
 1. Hiperfiltração glomerular 
 2. Microalbuminúria ( mais precoce ): 5-10 anos do DM 
 3. Macroalbuminúria: 5-10 anos após início da micro (300 mg a 
 25g/24h) 
 4. Redução da Função Renal ( queda TFG ) 
 ★ Histopatológico ao longo dos anos: injúria celular, expansão 
 mesangial, esclerose 
 glomerular, fibrose 
 tubular e inflamação; 
 ★ Nem sempre essa 
 evolução pode 
 acontecer, já que existem 
 pacientes que perdem a 
 TFG sem desenvolver 
 albuminúria, fato 
 associado a fatores 
 múl�plos como 
 hipertensão, 
 dislipidemia, obesidade e 
 idade; 
 ■ O rápido declínio da TFG pode ser de maior importância prognós�ca do que a própria albuminúria; 
 ⇛ Esses fatores vão se somando ao longo dos anos; 
 ★ Complicações renais ⇒ Anemia, doenças do metabolismo ósseo, re�nopa�a, neuropa�as; 
 ➽ Doença Renal Diabé�ca — principal causa de DRC e DRC 5 (fase dialí�ca) nos EUA e em todo mundo; 
 ⇉ 45% dos pacientes em TRS (diálise ou transplante) nos EUA; 
 ⇉ No Brasil → segundo lugar como principal causa 
 ⇉ 30-45% de pacientes diabé�cos apresentarão DRD 
 ■ Proporcionalmente 90% DM2 e 10% DM1 (maioria DM2) 
 ⇉ Crescimento mundial para obesidade, síndrome metabólica, DM2 
 ⧭ Base gené�ca — desenvolvimento de lesão renal em pacientes diabé�cos 
 ⥱ Americanos na�vos, afro-americanos, maori, polinésias… 
 ⥱ Fatores de risco ambientais ⇒ Modificáveis ou não também exercem importante papel via lesão 
 tecidual direta ou indiretamente por meio de modificação gené�ca 
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 ⧭ F. Risco não modificáveis: HF de nefropa�a diabé�ca, polimorfismos gené�cos do SRAA e idade; 
 ⥱ Modificáveis -> Obesidade, hiperglicemia, HAS, dislipidemia, tabagismo, consumo de refrigerantes e 
 hiperuricemia; 
 __________________________ — Patogênese — ________________ _________ 
 ➥ DRD: Doença complica e heterogêneo com alterações na hemodinâmica glomerular,, estresse oxida�vo, 
 inflamação e fibrose inters�cial 
 ⦽ Hiperglicemia (começo de tudo), leva à produção de AGEs [produtos finais da glicosilação avançada] e ROS 
 [espécies rea�vas de oxigênio] — estes produtos metabólicos aberrantes levam à expressão de genes 
 pró-fibró�cos e pró-inflamatórios 
 ★ Hiperglicemia + Resistência insulínica + Dislipidemia ⇒ Induz a produção de citocinas inflamatórias, tais 
 como a produção de TGF Beta (citocina pró fibró�ca) 
 ■ TGF beta > se relaciona com a hipertrofia da célula mesangial e expansão da matriz mesangial 
 ■ Mácula densa se 
 encontra entre a 
 arteríola aferente (por 
 onde chega o sangue 
 no glomérulo) e a 
 arteríola eferente (por 
 onde sai o sangue); 
 ■ Pressão é maior dentro 
 do glomérulo, nos tufos 
 capilares, onde ocorre 
 a ultrafiltração, caindo 
 no túbulo contornado 
 proximal, onde a par�r 
 daí existe todo o 
 sistema tubular, até aos túbulos coletores; 
 ⦽ Podócitos, capilares, células mesangiais, membrana basal → tudo 
 par�cipa da sele�vidade da barreira de filtração glomerular, deixando 
 passar apenas o que é permi�do 
 ⥤ Alterações/lesões específicas deixam que moléculas grandes 
 passem 
 ⥤ A albumina, além de grande, poderia passar em desarranjo da 
 estrutura, no entanto não passa em alterações específicas da 
 membrana basal, pois ambas possuem cargas nega�vas 
 (ocorre uma repulsa) 
 ★ DRD: Membrana basal espessa, desorganizada, perde sulfato de heparan e consequentemente perde 
 sua energia nega�va, deixando que a albumina possa passar 
 ➥ Células mesangiais e matriz mesangial: entre as alças capilares glomerulares, formam preenchimento e 
 arcabouço das mesmas. Se dividem entre intraglomerulares e extraglomerulares; 
 ➢ TFG-Beta ⇒ Hipertrofia dessa região 
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 ➥ DRD: Quanto mais aberta a aferente ou mais fechada a 
 eferente, maior será a pressão nos rins, portanto ocorre 
 uma hiperfiltração glomerular pelo aumento dessa pressão 
 nos capilares glomerulares ; 
 ➢ Aferente: Moléculas relaxam a aferente, dilatando e 
 diminuindo a resistência 
 ○ Óxido nítrico, FNA, prostanoides, 
 ausência/resistência insulínicas 
 ➢ Eferente: Moléculas fazem vasoconstrição na 
 eferente, aumentando a resistência 
 ○ Tromboxano, angiotensina II e endotelina 1 
 ★ iECA/BRA: Bloqueiam a AGT II, abrindo-a e 
 diminuindo a pressão nos glomérulos, com 
 uma mudança inicial esperada da queda da 
 TFG /aumento da crea�nina de até 30%, 
 além da retenção de potássio (hipercalemia); 
 ➥ Função Tubular e Feedback Túbulo-Glomerular 
 ★ TCP: Co-transportador Na e Glic → reabsorve sódio e glicose 
 ↪ Hiperglicemia (> 180) → Up-regula�on → Reabsorve, fisiologicamente, mais sódio e glicose do que 
 deveria, não sobrando sódio suficientemente para chegar até a parte do TCD; 
 ★ A mácula densa, como sensor do TCD , percebe que chega pouco Na e Glc, e como ela também tem 
 contato com a arteríola aferente, onde existem células especializadas que podem produzir renina , além 
 de presumir que está filtrando pouco por chegar pouco sódio na TCD, logo também es�mula a 
 vasodilatação da arteríola aferente para es�mular a hiperfiltração; 
 ↪ A renina também é conver�da, passando pelo ponto de angiotensina II e levando à vasoconstrição da 
 eferente, es�mulando ainda mais a hiperfiltração ; 
 ⦽ iSGLT2 → Inibe o co-transportador sódio e glicose no TCP, inibindo a reabsorção intensa de Na e Glic, deixando 
 que aconteça o mecanismo de hiperfiltração excessiva; 
 ➽ Diabé�co + HAS: Perda da capacidade de regulação do tônus vascular 
 ↪ Rim não se adapta na PA sistêmica elevada, logo não há proteção por mudança do tônus vascular da 
 aferente, assim levando a pressão integralmente ao glomérulo renal, que individualmente eleva a TFG, 
 hiperfiltrando por aumento da pressão e lesionando o meio — 
 ★ Os néfrons que estão inicialmente preservados vão hiperfiltrar para compensar a inoperância 
 dos que foram lesados, e ficarão também, posteriormente, comprome�dos 
 ➽ Correlação Histopatológica 
 ➜ Espessamento da Membrana Basal — acúmulo de colágeno �po IV 
 ➜ Alteração da composição da membrana basal por perda do Sulfato de Heparana (perde carga nega�va) 
 ➜ Podócitos: aumento da largura dos processos podocitários, sofrem apoptose e reduzem sua mobilidade, 
 redução da expressão de moléculas de nefrina ; 
 ★ Expansão da Matriz Mesangial → inicialmente aumento do número de células mesangiais, que depois sofrem 
 apoptose; 
 ➔ Organização em forma nodular com nódulos de kimmels�el-wilson (patognomônico de DRD , além de 
 correlação direta com o fundo de olho ) e esclerose mesangial 
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 ➜ Imunofluorescência: depósitos inespecíficos de IgG (linear), Igm E C3; 
 ➜ Microscopia eletrônica: Sem 
 depósitos imunes; 
 ➜ Alterações vasculares: aterosclerose 
 hialina e hipertensiva 
 ➜ Graus variáveis de 
 glomeruloesclerose e alterações TI 
 ★ Biópsia renal DM1 e DM2: 
 Indiferenciáveis!!!!! 
 ➤ Re�nopa�a Diabé�ca 
 ➸ > 90% DM1 c/ DRD: Re�nopa�a diabé�ca 
 ➸ 60% DM2 c/ DRD: Re�nopa�a diabé�ca 
 ➸ Correlação com Nódulos de Kimmels�el-Wilson 
 ➸ DM1 + re�nopa�a diabé�ca + DRD → provável nódulos de 
 kimmels�el-wilson 
 ➤ Rastreamento da DRD em Adultos 
 ➢ RAC (relação albumina/crea�nina) 
 ➢ Cr sérica ( CKD-EPI → TFG ) 
 ★ DM1: 5 anos após diagnós�co, depois anualmente 
 ★ DM2: No diagnós�co, depois anualmente 
 ★ crianças e adolescentes de 11-17 anos → rastreio com 2-5 anos do início da doença 
 ⟴ Se RAC elevado em 1ª rastreio : realizar mais dois exames com intervalo de 3-6 meses, pois pode haver 
 uma albuminúria que não é persistente (a�vidade �sica extenuante, febre, antes do exame) 
 __________________________ — Diagnóstico — ________________ _________ 
 ➥ Diagnós�co: Clínico, com presença de 02 critérios: 
 ↪ Persistência de microalbuminúria e/ou TFG 3 meses 
 ↪ Longa duração do diabetes ou re�nopa�a diabé�ca estabelecida 
 ■ DM1 > 5 anos. DM2 já podem ter DRD ao diagnós�co, e nesses casos já podem ter 
 microalbuminúria e/ou TFG reduzida 
 ➥ Fundo de Olho: Re�nopa�a diabé�ca prolifera�va se correlaciona com as 
 caracterís�cas patológicas da DRD. Assim, o diagnós�co clínico de DRD 
 pode ser feito em re�nopa�a estabelecida, mesmo que a duração 
 conhecida da diabetes seja curta ou desconhecida; 
 ➥ Podemos classificar os estágios da DRD da mesma forma que classificamos 
 a DRC pelos estágios de TFG ( G1-G5 ) e de albuminúria ( A1-A3 ); 
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 ⊊ Biópsia Renal _ 
 ➢ Raro indicar para realizar 
 diagnós�co 
 ★ Indicado quando há forte 
 suspeita de um 
 diagnós�co alterna�vo, 
 como: 
 ⇉ DM1 4mL/min/ano) 
 ! Sedimento urinário alterado 
 ! Manifestações clínicas de outras d. sistêmicas 
 ! Ausência de re�nopa�a ou neuropa�a diabé�ca 
 ! Queda rápida da TFGe, acima de 30%, após 
 início iECAs ou BRA 
 ↪ Sugere estenose de artérias bilateral, 
 fazer doppler de artérias renais 
 ⧭ USG DRD: Pode não ter alterações, com tamanho normal ou até mesmo 
 aumentado (nefropa�a avançada), com relação cór�co-medular preservada 
 __________________________ — Tratamento — ________________ _________ 
 ⥹ Controle glicêmico, controle da PA; 
 ⥹ Redução da ingesta de Na para potencializar 
 efeito iECA/BRA e melhor controle de PA 
 ⥲ Manter Na urinário 1,4 mg/dL. 
 ★ Deixar iECA/BRA, mas rever outras medicações, orientar redução da ingesta de alimentos ricos em 
 potássio, considera u�lizar diuré�cos 
 ★ Se > 30%, devemos suspeitar de estenose de artéria renal, hipovolemia, rever medicações, 
 an�-inflamatórios (bloqueio da prostaglandina), injúria renal aguda 
 ● Nesse caso, reduzimos dose ou suspendemos o iECA/BRA 
 ⧭ Dose iECA/BRA: Máxima tolerada 
 ⥤ Se não a�ngir alvo terapêu�co ⇒ Associamos BCCa diidropiridínico ou diuré�co 
 ⥤ Se man�ver albuminúria ⇒ Associamos antagonista de mineralocor�coide não esteroidal: Finerenone 
 ■ Atenção ao Potássio 
 ⥤ Não associar iECA com BRA 
 ■ Maior risco de hipercalemia, injúria renal aguda, hipotensão postural, síncope 
 ▼ Ingestão de Sódio : Menor que 1,5 Na/d – menor que 3,25g de NaCl/dia, quando houver HAS 
 ➪ Dieta DASH 
 ➪ Brasileiro geralmente ingere 12g/d 
 ▼ Esta�nas : Sempre indicado, independente dos níveis de LDL-C 
 ▼ Controle Glicêmico 
 ➪ Pode reverter parcialmente a hipertrofia e a 
 hiperfiltração glomerular 
 ➪ Pode atrasar o desenvolvimento da 
 microalbuminúria 
 ➪ Pode estabilizar ou diminuir a excreção proteica 
 em pacientes com excreção aumentada de 
 albumina 
 ➪ Pode retardar a progressão da TFG 
 ★ Atenção: Idosos/pacientes com comorbidades e 
 baixa expecta�va de vida ⇒ controle estrito da 
 glicemia pode não trazer bene�cios 
 ! Alvo: HbA1 30 mL/min — TFG 30-45 mL/min não ultrapassar 1g/d 
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 ! Se não conseguir a�ngir meta com me�ormina + 
 iSGLT2, podemos associaranálogos do iSGLT1 ou 
 outros hipoglicemiante oral; 
 ⧪ Riscos associados ao uso de iSGLT2: Orientar higiene 
 pessoal na região genital pelo risco de infecção genital e 
 risco de infecção do trato urinário. 
 ➢ Canaglifozina associada à fratura ósseas e 
 amputações de membros inferiores 
 ➢ Relatos de aumento da incidência de gangrena de 
 fournier 
 ➢ Cetoacidose euglicêmica é rara 
 ⧪ iDPP-4: Importante ressaltar que não possui restrições, podendo ser usada em qualquer estágio da DRC, desde 
 que a dose seja alterada; 
 ⧪ Finerenonee ( antagonista de receptores de mineralocor�cóides não-esteroides) 
 ➢ Recomendado para proteção renal, em: 
 ■ DM2 e albuminúria > 30 mg/g, associado ao IECA/BRA em dose máxima tolerável, com: 
 ↪ TFG ≥ 25 a 75 ml/min/1,73 m² e K sérico ≤ 4,8 mEq/L 
 ➢ Menos ginecomas�a e disfunção sexual que espironolactona 
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 ➤ Doença Renal do Diabetes Grave 
 ○ TFG