12 Antibacterianos

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AGENTES ANTIBACTERIANOS
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Agentes antimicrobianos e antibióticos
Antibióticos
Agentes antimicrobianos 
Definição
Os antimicrobianos são substâncias químicas utilizadas no tratamento de doenças infecciosas que podem inibir ou matar o patógeno. 
Bactérias
antibacterianos
antibióticos
Bacteriostáticos
inibem o crescimento das bactérias 
Bactericidas
matam as bactérias
Classificação dos Antimicrobianos
COM BASE NA ORIGEM
Naturais (PENICILINA G)
Semissintéticos (AMINOPENICILINAS)
Sintéticos (CLORANFENICOL)
COM BASE NA AÇÃO BIOLÓGICA
Bactericidas: Destrói as bactérias
Bacteriostáticos: Paralisam o crescimento da bactéria 
QUANTO AO ESPECTRO DE AÇÃO
Pequeno espectro: Atingem um grupo pequeno de bactérias
Grande espectro: Atinge mais de um grupo de bactérias
TOXICIDADE SELETIVA:
M.os x Hospedeiros
Classificação dos antibióticos
Inibidores de síntese da parede celular
Alteram a permeabilidade da membrana celular
Inibindo a síntese de DNA ou RNA
Inibindo a síntese de proteínas
Inibindo a atividade enzimática.
Classificação dos antibióticos
INIBIDORES DE SÍNTESE DA PAREDE CELULAR
Alteram a permeabilidade da membrana celular
Inibindo a síntese de DNA ou RNA
Inibindo a síntese de proteínas
Inibindo a atividade enzimática.
 Penicilinas 
 Cefalosporinas
 Monobactâmicos 
 Carbapenemas 
 Inibidores de betalactamases 
Antibióticos Beta-lactâmicos
Inibidores de síntese da parede celular
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PENICILINA G
BENZILPENICILINA
PENICILINA V
AMPICILINA
AMOXICILINA
METICILINA
NAFCILINA
ISOXAZOLIL
PENICILINA
OXACILINA
CLOXACILINA
DICLOXACILINA
FLUCLOXACILINA
PENICILINAS
CARBOXIPENICILINAS
UREIDOPENICILINAS
CARBENICILINA
TICARCILINA
PIPERACILINA
AZLOCILINA
MEZLOCILINA
Mecanismo de ação
Bactericidas
Inibem a formação da parede celular:
Análogos da D-Ala-D-Ala.
 Inibem a D,D-carboxipeptidase, enzima responsável pela formação de ligações peptídicas cruzadas no peptideoglicano da parede celular bacteriana, por meio de processos de transpeptidação.
O reconhecimento molecular deste fármaco pelo sítio catalítico da enzima é função de sua similaridade estrutural com a subunidade terminal D-Ala-D-Ala do peptideoglicano. Entretanto, a ligação peptídica inclusa no anel b-lactâmico da benzilpenicilina (Penicilina G) se caracteriza como um centro altamente eletrofílico. Dessa forma, o ataque nucleofílico da hidroxila do resíduo serina da tríade catalítica da enzima ao centro eletrofílico da Penicilina G promove a abertura do anel de quatro membros e a formação de uma ligação covalente, responsável pela inibição irreversível da enzima
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Observação
As ligações covalentes são as de mais alta energia, seu uso no planejamento de fármacos de ação dinâmica, isto é, modulam alvos moleculares próprios do organismo humano. 
Não é a mais adequada em função da potencial toxicidade oriunda da reatividade dos grupos eletrofílicos da estrutura do fármaco com diferentes bionucleófilos orgânicos e também da irreversibilidade decorrente da interação com o biorreceptor-alvo. 
Por outro lado, é extremamente frequente a ocorrência desse tipo de interação na estrutura de fármacos quimioterápicos, incluindo:
antibacterianos, 
onde a inibição irreversível de alvo molecular do patógeno causador da doença é desejável.
antiprotozoários, 
antifúngicos e 
antitumorais, 
Farmacocinética
A absorção por via oral depende da estabilidade ácida e da ligação às proteínas.
A PENICILINA G e a METICILINA são sensíveis ao HCl, por isso não podem ser administradas por v.o.
A DICLOXACILINA, AMPICILINA e a AMOXICILINA são resistentes ao HCl, e relativamente bem absorvidas v.o.
Todas as penicilinas (exceto a amoxicilina) devem ser administradas 1h antes ou 2h após a alimentação.
Distribuem-se amplamente nos líquidos corporais e tecidos.
As penicilinas benzatinas e procaína - IM - retardam a absorção (10 dias a semanas)
Rapidamente excretada na urina (10% por filtração glomerular e 90% por secreção tubular) – ajustar a dose na presença de insuficiência renal.
Farmacocinética
Modificações moleculares nas penicilinas
1. Penicilinas ácido-resistentes, que apresentam potente grupo eletrofílico ligado à cadeia lateral aminada, tais como clometocilina, fembenicilina, feneticilina, furbucilina e propicilina, nas quais se impediu o rearranjo ácido. Tal rearranjo ocorre da seguinte maneira:
Modificações moleculares nas penicilinas
2. Penicilinas resistentes à b-lactamase: Apresentam um grupo volumoso ligado à cadeia lateral aminada. Por impedimento espacial, tal grupo interfere com a ligação da enzima à penicilina, causando alteração conformacional na enzima com sua consequente inativação. Como exemplos, citam-se ancilina, azidocilina, difenicilina, flucloxacilina, meticilina, pirazocilina, quinacilina e trifenilmetilpenicilina;
3. Penicilinas ácido e b-lactamase resistentes, nas quais o grupo ligado à cadeia lateral aminada, além de ser volumoso, possui características eletrofílicas. Exemplos: ciclacilina, cloxacilina, dicloxacilina, difenicilina, floxacilina, nafcilina, oxacilina, prazocilina e quinacilina;
Modificações moleculares nas penicilinas
4. Penicilinas de amplo espectro, nas quais o caráter hidrofílico da cadeia lateral aminada ou ácida confere maior atividade contra bactérias Gram-negativas. Exemplos: amoxicilina, ampicilina, aziocilina, bacampicilina, carbenicilina, carfecilina, carindacilina, ciclacilina, epicilina, fibracilina, hetacilina, mezlocilina, oxetacilina, pirbenicilina, piridicilina, sarmoxicilina, sarpicilina, sulbenicilina, suncilina, talampicilina e ticarcilina.
São mais estáveis do que as penicilinas às muitas 
B-lactamases.
São hidrossolúveis e relativamente estáveis a mudanças de pH e temperatura.
Podem ser classificadas em 4 gerações, dependendo do espectro
Não são ativas contra enterococos e Listeria monocytogenes.
CEFALOSPORINAS
 Injeção intramuscular dolorosa 
 Náuseas, vômitos e diarreia 
 Nefrotoxicidade (cefaloridina)
 Elevação das transaminases (TGP) cef. IM
 Superinfecções (uso prolongado)
 Hipersensibilidade (5%) Febre, reações exantemáticas, urticária, eosinofilia e neutropenia transitória e choque anafilático.
Cefalosporinas – Efeitos Adversos
 Penicilinas 
 Cefalosporinas
 Monobactâmicos 
 Carbapenemas 
 Inibidores de betalactamases 
MONOBACTÂMICOS
CH3
H
AZTREONAM
Mostram-se relativamente resistentes às beta-lactamases e exibem atividade contra bastonetes G- (incluindo Pseudomonas e Serratia).
Não tem atividade contra bactéria G+ ou anaeróbios.
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 Penicilinas 
 Cefalosporinas
 Monobactâmicos 
 Carbapenemas 
 Inibidores de betalactamases 
CARBAPENEMAS
=OH
 Imipenem – IV 
 Meropenem – IV
Ertapenem – IV 
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Imipenem e Meropenem
O espectro antibacteriano “in vitro” de imipenem e meropenem inclui a maioria das bactérias clinicamente significantes Gram-positivas e Gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas
Mostram-se resistentes à maioria das beta-lactamases, mas não às metalo-beta-lactamases
 Carbapenemases 
 P. aeruginosa 
 A. baumannii
 Klebsiella spp
 Penicilinas 
 Cefalosporinas
 Monobactâmicos 
 Carbapenemas 
 Inibidores de betalactamases 
INIBIDORES DE BETALACTAMASES
CLAVULANATO
SULBACTAM
TAZOBACTAM
 Fraca ação antibacteriana
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Classificação dos antibióticos
Inibidores de síntese da parede celular
ALTERAM A PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CELULAR
Inibindo a síntese de DNA ou RNA
Inibindo a síntese de proteínas
Inibindo a atividade enzimática.
POLIMIXINA
Mecanismo de ação: 
Membrana externa
Atuação em Gram-negativos aeróbicos
Não atua em:
 Gram positivas!
Classificação dos antibióticos
Inibidores de síntese da parede celular
Alteram a permeabilidade da membrana celular
Inibindo a síntese de DNA ou RNA
INIBINDO A SÍNTESE DE PROTEÍNAS
Inibindo a atividade enzimática.
É um potente inibidor da síntese de proteínas.
Liga-se reversivelmente à subunidade 50S, inibindo a peptidil transferase
 É um bacteriostáticode amplo espectro, ativo contra micro-organismos G+ tanto aeróbios quanto anaeróbios, bem como os G-
 IV e VO (biodisponibilidade de 90-95%)
 Resistência pela produção da cloranfenicol acetil transferase, codificada por plasmídios
CLORANFENICOL
São bacteriostáticas para numerosas bactérias G+ e G-, incluindo anaeróbios, riquetsias, clamídias e micoplasmas e, também contra amebas.
TETRACICLINAS
Ligam-se irreversivelmente à subunidade 30S do ribossomo, bloqueando a ligação do aminoacil-tRNA ao sítio aceptor no complexo mRNA-ribossomo
São classificadas em:
De ação curta (6-8h): clortetraciclina, tetraciclina, oxietraciclina
De ação intermediária (12h): demeclociclina e metaciclina
De ação prolongada (16-18h): doxiciclina e minociclina
TETRACICLINAS
 A absorção após administração oral é de aproximadamente:
30% para a clortetraciclina 
60-70% para a tetraciclina, oxietraciclina, demeclociclina e metaciclina
 95-100% para a doxiciclina e minociclina
São excretadas principalmente na bile e na urina
10 a 50% são excretadas na urina, por filtração glomerular
10 a 20% são excretados nas fezes
Farmacocinética
Mecanismo de Ação: bloqueio da subunidade 50S, impedindo a síntese proteica
MACROLÍDEOS
Eritromicina
Outros também sensíveis: Mycoplasma, Legionella, Clamydia trachomatis, Helicobacter, Listeria, Mycobacterium kansasii e Scrofulaceum.
Eficaz contra micro-organismos Gram +, especialmente pneumococos, estreptococos, estafilococos e corinebatérias.
A ação antibacteriana pode ser inibitória ou bactericida, particularmente em concentrações mais altas. 
Claritromicina
 É mais ativa contra Mycobacterium avium.
Derivada da eritromicina pela adição de um grupo metil. Possui melhor estabilidade em ácidos e absorção oral em comparação com a eritromicina.
 Apresenta menor frequência de intolerância GI. 
 Possui atividade contra Mycobacterium leprae e Toxoplasma gondii.
Azitromicina
Composto com anel macrolídio de lactona de 15C, deriva da eritromicina pela adição de um nitrogênio metilado no anel da eritromicina.
 É rapidamente absorvida e bem tolerada por via oral. 
Possui atividade contra Mycobacterium leprae e Toxoplasma gondii.
Interações com antibióticos
Amoxicilina e ácido clavulânico – A amoxicilina associada ao ácido clavulânico aumenta o tempo de sangramento e de protrombina (elemento proteico da coagulação sanguínea) quando usada com AAS.
Leite e tetraciclina – Os íons divalentes e trivalentes (Ca2+, Mg2+, Fe2+ e Fe3+) - presentes no leite e em outros alimentos - são capazes de formar quelatos não absorvíveis com as tetraciclinas, ocasionando a excreção fecal dos minerais, bem como a do fármaco.
Interações com antibióticos
Alimentos e penicilina e eritromicina – Após a ingestão de alimentos ou líquidos, o pH do estômago dobra. Essa modificação pode afetar a desintegração das cápsulas, drágeas ou comprimidos e, consequentemente, a absorção do princípio ativo. O aumento do pH gástrico em função dos alimentos ou líquidos pode reduzir a dissolução de comprimidos de eritromicina ou de tetraciclina.
Antibióticos e vitamina C – Os antibióticos não devem ser misturados com vitamina C ou qualquer substância que a contenha (sucos cítricos), pois ela inibe a ação dos antibióticos.
Interações com antibióticos
Cloroquina/hidroxicloroquina e azitromicina – Risco de arritmia cardíaca (desconhecido). Aumento da chance de prolongamento do intervalo QT (arritmia cardíaca). Considerar potencialização de riscos quando a tríade for utilizada em hospitais: hidroxicloroquina, azitromicina e propofol.
Lopinavir/ritonavir e eritromicina e claritromicina – Lopinavir e ritonavir podem aumentar a oferta desses macrolídeos. Risco de prolongamento do intervalo QT (arritmia cardíaca).
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