Fisiologia arterogênese, lipoproteínas, dislipidemia

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Fisiologia – Lipídeos e Arterogênese 
 
Luiz Pedro Duarte Farias 
Universidade Salvador – Laureate International Universities 
Sistema Circulatório 
Turma IV 
 
DIGESTÃO LIPÍDICA 
A digestão dos lipídeos é dividida em pré e pós-
duodenal; começa ao nível do estômago 
(hidrólise estomacal), promovendo uma 
absorção importante dos lipídeos (15% da 
digestão lipídica estomacal vai direto para o 
sistema porta-hepática). 
No estômago, há lipase gástrica (pH 3 a 6) e na 
cavidade oral: a lipase lingual (pH 6 a 6,5). Os 
produtos da lipase gástrica serão mediadores de 
ação no próprio intestino, então quando há uma 
hidrólise de lipídeos no estômago, uma parte dos 
produtos digeridos vai para circulação porta 
através da absorção da mucosa gástrica e outra 
parte será fundamental para a continuidade do 
processo de digestão. 
Se não houvesse essa hidrólise lipídica, não 
haveria liberação, por exemplo, de 
colecistoquinina (CCK) ao nível do duodeno. 
Dessa forma, sem a CCK, não haveria produção e 
liberação do suco pancreático (as enzimas 
pancreáticas de digestão), assim como não teria 
a contração da vesícula biliar e do esfíncter de 
Oddi. 
Além da estimulação da produção de CCK, 
hidrólise lipídica promove a síntese de secretina 
e um peptídeo chamado peptídeo inibitório 
gástrico (GIP). Esses produtos, em conjunto, 
retardam o esvaziamento gástrico (quanto mais 
tempo os lipídeos ficarem no estômago, melhor 
o processo de digestão). Então ocorre uma 
restrição da passagem do alimento pela abertura 
do esfíncter pilórico, para que aquele alimento 
passe um maior tempo no estômago e a digestão 
lipídica se processa de uma forma mais 
adequada. (Figura 1). 
 
Figura 1 
No suco pancreático, existe uma enzima 
chamada lipase pancreática. Essa enzima quebra 
o triacilglicerol (TAG) e forma monacilglicerol, 
ácido graxo livre de cadeia longa, outros ácidos 
graxos... Então, dessa forma, lipídeos grandes 
serão clivados em lipídeos menores para 
passarem pelos enterócitos. Dentro do 
enterócito, esses lipídeos se acumulam de novo 
para formar o quilomícron; portanto, essa 
clivagem ocorre apenas para que a passagem de 
lipídeos ocorra com uma maior facilidade. Além 
disso, a lipase pancreática ajudará na formação 
das micelas e na emulsificação dos lipídeos. 
(Figura 2). 
 
Figura 2 
Quando analisamos a composição da bile, é 
possível observar que existe uma grande 
quantidade de colesterol, pois, se não fosse 
assim, não seria possível emulsificar os lipídeos. 
Quando há a liberação de secretina, essa ajuda a 
contrair a vesícula biliar e equalizar a 
composição da bile. Conforme a secretina atua, 
aumenta a liberação de bicarbonato para o 
interior do ducto biliar. O bicarbonato é liberado 
pois a bile deve estar um pouco mais alcalino que 
o suco gástrico (ácido) para favorecer a ação de 
algumas enzimas. (Figura 3). 
 
Figura 3 
Os componentes da vesícula biliar, podem ser 
secretados ou reabsorvidos para os tecidos 
sanguíneos. A CCK promove tanto a reabsorção 
quanto a secreção para o duodeno dessa 
substância. Há também um fator colinérgico, 
por estimulação vagal, que, quando a 
acetilcolina encontra receptores na vesícula, 
aumenta a contração e a liberação de bile. 
Os ácidos biliares, ao nível do íleo, são 
reabsorvidos para o fígado. Então ocorre uma 
reciclagem de bile. O básico para sintetizar essa 
substância é o colesterol. Qualquer alteração 
homeostática pode causar algum distúrbio na 
produção, como litíase biliar por exemplo 
(excesso de colesterol e diminuição do conteúdo 
de agua da bile, facilitando a formação de 
pequenos cristais que podem estar tanto ao 
nível da vesícula quanto ao nível do fígado). 
Existe, também, outras proteínas como a 
fosfolipase que promove a quebra de 
fosfolipídios em lisofosfolipídeos. Essa proteína 
atua em conjunto com a tripsina para ativar a 
atividade lipolítica. (Figuras 4 e 5). 
 
Figura 4 
 
Figura 5 
Então, resumindo: os lipídeos eram grandes e se 
tornaram pequenos, entraram no enterócito e 
formaram os quilomícrons. Estes, após, vão para 
o fígado pelo o sistema linfático. Ao cair no sague, 
esses quilomícrons sofrem hidrólise e os lipídeos 
se espalham. 
Os lipídeos, ao chegarem nos enterócitos, 
possuem muitas formas de atravessar a 
membrana celular. Uma dessas é a que, na 
membrana lateral da célula, há um gel mucoso 
que cobre toda a superfície e percorre a barreira 
e muda o aspecto da membrana e atrai, por 
diferença de carga, alguns lipídeos par a célula. 
Dessa forma, pela própria colisão, alguns 
lipídeos conseguem entrar. (Figura 6). 
 
Figura 6 
De todas essas formas de passagem, existe a 
NPC1-L1. (Figura 7). 
 
Figura 7 
Caso ocorra uma inibição dessa proteína, seria 
possível observar uma diarreia espumosa – 
forma que o organismo teria de eliminar os 
lipídeos nas fezes e impedir a absorção pelo 
sangue. 
Absorção dos lipídeos pelos enterócitos 
resumido: (Figura 8) 
 
Figura 8 
Qual é a outra forma de conduzir o colesterol 
para as células? Através de lipoproteínas. Essas 
solubilizam o colesterol e transportam para um 
lugar correto já que possuem apoproteínas. 
TRANSPORTE LIPÍDICO 
O conhecimento das apoproteínas, é possível 
entender e compreender a função de cada 
lipoproteína. (Figura 9). 
 
Figura 9 
A partir do quilomicron, há a formação de várias 
outras lipoprotéinas por clivagem. Ocorre a 
diminuição do tamanho e o aumento da 
densidade. (Ver figura 9). 
Os lipídeos de origem hepática podem ser 
transportados por VLDL, IDL e LDL. O VLDL é uma 
lipoproteína rica em triglicerídeos, formada/ 
preparada no fígado por ação da proteína MTP 
(transformação de triglicerídeos para apoB-100). 
Então, dessa forma, o VLDL vem sendo 
reconhecido como foco terapêutico para o 
tratamento da hipercolesterolemia, por inibição 
da síntese de apoB ou MTP. Então doenças 
genéticas de hipercolesterolemia podem ter 
origem em disfunção na proteína MTP. (Figura 
10). 
 
Figura 10 
Ao hidrolisar a VLDL, ocorre uma troca de 
lipídeos com o LDL e HDL. Então se ela consegue 
realizar essa troca, se houver uma inibição da 
proteína MTP, ocorre uma diminuição no 
transporte de colesterol que deveria ser 
transportado. A proteína CETP, proteína de 
transferência do éster de colesterol, está sendo 
testada como foco terapêutico no tratamento de 
dislipidemias. Qual é a lógica desse tratamento? 
Inibindo a CETEP, inibe a hidrólise do VLDL, 
aumenta o HDL e diminui o risco cardiovascular. 
(Figura 11). 
 
Figura 11 
O hepatócito é o principal local de expressão do 
receptor do LDL. Existe uma enzima, HMG-CoA 
redutase, relacionada com a síntese de lipídeos 
dentro do hepatócito. Essa enzima é 
fundamental para a síntese intracelular do 
colesterol hepático. Ao nível de tratamento, 
quando há muito colesterol circulatória, esses 
receptores ficam ocupados pois a síntese interna 
pela HMG-CoA redutase está muito ativada. 
Então, se houver uma inibição dessa proteína, a 
célula “irá achar” que não existe colesterol 
intracelular e assim ocorre um aumento no 
receptor extracelular e uma maior captura do 
LDL que quer entrar na célula. (Figura 12). 
 
Figura 12 
A HDL (expressa apo1 e apo2), toda vez que 
transporta colesterol, há uma esterificação para 
o tornar mais “fácil” de ser transportado/ maior 
fluidez. O colesterol é esterificado pela enzima 
LCAT (lectinacolesterolaciltransferase). A própria 
apo1, que o próprio HDL carrega, é o cofatordessa enzima. O receptor para o HDL no fígado 
é SR-B1. Quais são as funções do HDL? Protege 
o leito vascular contra a arterogênese, remove 
os lipídeos oxidados da LDL, inibe a fixação de 
moléculas de adesão e monócitos no endotélio e 
estimula a liberação de óxido nítrico 
(vasodilatador). Então, o HDL tem muito mais 
funções do que o transporte reverso do 
colesterol. (Figura 13). 
 
Figura 13 
 
BASES FISIOPATOLÓGICAS DAS 
DISLIPIDEMIAS PRIMÁRIAS 
A partir dessas dislipidemias, pode ocorrer a 
formação de placas de arteroma, lesões ao 
endotélio, diabetes, entre outros. 
Acúmulo de quilomicrons e/ou de VLDL, 
variantes genéticas, defeitos no receptor do LDL, 
defeito no gene da apoB-100, mutação do gene 
que codifica a apoB-100. (Figura 14). 
 
Figura 14 
APLICAÇÃO DO CONHECIMENTO 
Injúria do endotélio/descontinuidade da camada 
endotelial, causada por dislipidemia, diabetes, 
mutação genética, acarreta em captura do 
colesterol para ser oxidado ou ser utilizado pelas 
células. 
Lesão no endotélio, recrutamento de monócito, 
entrada do monócito no tecido, transformação 
em macrófagos (aparecimento de processo 
inflamatório). Caso o processo persista, maior 
quantidade de colesterol entra e começa a ser 
oxidado, a própria oxidação do LDL libera 
citocinas (IL-1) que chamará mais monócitos 
para a região. Esses macrófagos tentam fagocitar 
esse excesso de lipídeos, formando as células 
espumosas, foam-cells. Quanto maior a 
produção de citocinas e fatores de crescimento, 
ocorre a migração de células de músculo liso 
para a região inflamada (vão para lugares que 
não deveriam estar). Ao mesmo tempo, ocorre 
produção de matriz celular. 
O macrófago não consegue suprir com a 
fagocitose a quantidade de colesterol e esse 
acaba escapando (fluindo) para o sangue 
periférico. E esse efluxo de colesterol tenta ser 
contornado pelo HDL (retirar) e isso cada vez 
mais piora o ciclo, formando tecido necrótico. 
(Figura 15). 
 
Figura 15 
Como ocorre uma diminuição da luz dos vasos, o 
fluxo do sangue deixa de ser laminar (como 
normalmente deve ser) e acaba sendo desviado 
para outros vasos sanguíneos. Isso acaba 
gerando mais lesão ao endotélio. (Mecanismo de 
hipertensão arterial favorece essa situação). 
 
Figura 16 
 
Figura 17 
Em resposta a isso, ocorre a produção, pelas 
próprias células endoteliais, de óxido nítrico com 
o objetivo de diminuir a pressão arterial. 
Com o mecanismo de injúria, ocorre a infiltração 
celular. Monócitos recrutam mais monócitos e 
formam uma aglomeração. O colesterol não 
diminui e o ciclo persiste. (Figuras de 16 a 18). 
 
Figura 18 
As células endoteliais começam a se descolar, 
abre-se um espaço no endotélio, as células de 
musculatura lisa começam a migrar e, 
consequentemente, sangue pode se concentrar 
nessas irregularidades do endotélio. Ocorre 
agregação de plaquetas (aumento do fator de 
agregação plaquetária) e, dessa forma, uma 
piora sensível do quadro. (Figuras de 19 a 22). 
 
Figura 19 
 
Figura 20 
 
Figura 21 
 
 
Figura 22 
A placa está sendo formada de baixo para cima, 
“empurrando” o endotélio e chamando mais 
plaquetas para região, contribuindo para uma 
piora do quadro. As plaquetas promovem o 
aparecimento de fator de coagulação. 
As placas podem ser estáveis ou instáveis. A 
estável predomina o colágeno, poucas células 
inflamatórias, núcleo lipídico e necrótico 
menores. A placa instável possui uma atividade 
inflamatória mais intensa, com grande atividade 
proteolítica, núcleo lipídico e necrótico 
proeminente e capa fibrosa fina (tênue), 
podendo se romper. (Figura 23). 
 
Figura 23 
 
Figura 24