Nutrigenômica

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Nutrigenômica
Carla da Silva Machado
Doutoranda em Genética - FMRP-USP
Ribeirão Preto
Novembro/2013
Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto
Disciplina: Genética II
Bom dia pessoal. Para quem não sabe meu nome, eu sou a Carla da Silva Machado, aluna de doutorado pelo programa de pós-graduação em Genética da FMRP, e hoje vou apresentar uma palestra sobre Nutrigenômica.
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The International Human Genome Sequencing
Consortium, led in the United States by the
National Human Genome Research Institute
(NHGRI) and the Department of Energy (DOE), today announced the successful completion of the Human Genome Project
14 de abril de 2003
Bom, com a conclusão do projeto Genoma Humano em abril de 2003 e com o rápido desenvolvimento da Biologia Molecular...
À semelhança do que se observou em áreas como medicina e farmácia, também se verificou o impacto da conclusão
do Projeto Genoma Humano na nutrição.
O sucesso do Projeto Genoma Humano e as poderosas ferramentas da biologia molecular marcaram o início de uma nova era da medicina e nutrição. 
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Ômicas...
...Foi possível que ocorresse o avanço de inúmeras ciências ômicas, incluindo a Genômica.
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GENÔMICA NUTRICIONAL
Compreensão molecular de como a nutrição afeta o corpo como um todo, por alterar a expressão e a função genética
ALIMENTOS
No âmbito da Genômica, uma ciência que vem se destacando bastante é a Genômica Nutricional, que é a compreensão molecular de como a nutrição afeta o corpo como um todo, por alterar a expressão e a função genética. É é tão importante estudar essa ciência uma vez que, além do ar atmosférico, o alimento é o fator ambiental a que mais estamos expostos durante toda a vida.
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Nutrigenética
Influência da variação genética na resposta aos nutrientes/compostos bioativos
Nutrigenômica
Efeito dos nutrientes/compostos bioativos na regulação da expressão gênica
GENÔMICA NUTRICIONAL
Dentro da Genômica Nutricional, a Nutrigenômica estuda o efeito dos nutrientes/compostos bioativos da dieta na regulação da expressão gênica, a nível transcricional, pós-transcricional e pós-traducional. E a Nutrigenética estuda a influência da variação genética na resposta aos nutrientes/compostos bioativos da dieta.
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Genômica Nutricional
Genes
Nutrientes
Nutrigenética (Pollimorfismos)
Nutrigenômica (expressão gênica)
É importante que fique bem claro essa diferença conceitual entre Nutrigenética e Nutrigenômica. A Nutrigenética estuda a influência da variação genética (ou seja, dos polimorfismos) de cada indivíduo na resposta a determinado nutriente. Já a Nutrigenômica estuda como os nutrientes modulam a expressão de genes relacionados ao funcionamento normal do organismo ou relacionados com o desenvolvimento de alguma doença.
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Nutrigenética
Polimorfismo: sequência variante e funcional presente em mais de 1% da população (variação genética).
Polimorfismo de nucleotídeo único (SNPs): sequência na qual apenas uma base nitrogenada está alterada. 
Antes de mostrar alguns exemplos envolvendo estudos em Nutrigenética, é importante conceituar polimorfismo, uma vez que a Nutrigenética baseia-se no estudo dessas variações genéticas.
Dessa forma, polimorfismo é definido como uma sequência variante e funcional que encontra-se presente em mais de 1% da população (e confere variação genética). Uma classe de polimorfismo importante para os estudos em Nutrigenética são os polimorfismos de nucleotídeo único, que são de ocorrência comum na espécie humana e consistem em sequências nas quais apenas uma base nitrogenada está alterada.
O polimorfismo é uma variação da sequência de DNA que é comum na população, ou seja, uma mutação que acontece em mais de 1% da população.
SNPs são as formas mais comuns de polimorfismos.
Polimorfismos de nucleotídeo simples (Single Nucleotide Polymorphisms - 
SNPs) são alterações genômicas, nas quais apenas uma base nitrogenada está 
alterada. São consideradas as alterações mais comuns do genoma, ocorrendo a 
cada 1.000 a 1.200 pares de bases, aproximadamente. No entanto, menos de 1% 
dos SNPs pode ocasionar alteração do produto gênico. Acredita-se que esses 
polimorfismos sejam resultado da replicação imprecisa do DNA; entretanto, sua 
maior estabilidade em relação a outras sequências variantes os torna menos 
susceptíveis a uma segunda mutação. SNPs podem ser encontrados em 
éxons, íntrons e sequências regulatórias do genoma.
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ERRO INATO DO METABOLISMO!
Nutrigenética
Retardo mental e danos neurológicos
ALIMENTOS RICOS EM PROTEÍNAS (CARNES, CEREAIS, LEITE)
TESTE DO PEZINHO!
SEM RESTRIÇÃO DIETÉTICA
Intolerância à fenilalanina
Outro exemplo de aplicação do conceito da Nutrigenética é com relação à fenilcetonúria, que é o principal erro inato do metabolismo. A fenilcetonúria é uma doença que resulta na deficiência hepática da enzima fenilalanina hidroxilase, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina. Essa deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase resulta em intolerância ao consumo de fenilalanina, presente em alimentos ricos em proteínas, como a carne, o leite e cereais. Sem restrição dietética de fenilalanina, a maioria das crianças com fenilcetonúria desenvolvem retardo mental profundo e danos neurológicos irreversíveis. A fenilcetonúria pode ser diagnosticada precocemente por meio do teste do pezinho.
 O uso de dietas restritas em fenilalanina por indivíduos fenilcetonúricos ilustra o princípio básico de aplicação do conceito nutrigenético de individualização alimentar. 
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5
4
3
2
1
0
Razão de chance
*1A/*1A
Metabolizador rápido
*1A/*1F + *1F/*1F
Metabolizador lento
CYP1A2
X
OCORRÊNCIA DE INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO X CONSUMO DE CAFÉ
Coffee, CYP1A2 genotype and risk of myocardial infarction.
El-Sohemy A, Cornelis MC, Kabagambe EK, Campos H.
Genes Nutr. 2007 Oct;2(1):155-6. No abstract available
Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction.
Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H.
JAMA. 2006 Mar 8;295(10):1135-41.
Nutrigenética
Outro exemplo de aplicação da Nutrigenética foi demonstrado nesse estudo, que investigou se um polimorfismo genético comum do gene CYP12A (CYP 1ª2 1F) que resulta em um fenótipo metabolizador lento modifica a associação entre o consumo de cafeína (predominantemente presente no café) e o risco de ocorrência do infarto do miocárdio não-fatal. Os resultados desse estudo demonstraram que, com o aumento do consumo de xicaras de café diárias, houve um aumento do risco de infarto somente entre os indivíduos que apresentavam o polimorfismo que resultava em um metabolizador lento, mostrando essa relação nutrigenética de respostas distintas a CAFEÍNA de acordo com a presença ou ausência desse polimorfismo. 
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Genotipagem para polimorfismos em 19 genes
Dieta A
Dieta B
Dieta C
Dieta normal para perda de peso
Dieta para perda de peso
Perfil genético desconhecido
Arkadianos et al., Improved weight management using genetic information to personalize a calorie controlled diet. Nutr J. 2007 Oct 18;6:29.
UMA DIETA ESPECÍFICA PARA CADA GENOMA É MAIS EFICIENTE PARA A PERDA DE PESO?
GRUPO NUTRIGENÉTICO
Dessa forma, uma dieta específica para cada genoma é mais eficiente para a perda de peso? Esse estudo trabalhou com dois grupos de indivíduos obesos, um que recebeu uma dieta convencional para a perda de peso, e todos esses indivíduos apresentavam perfil genético desconhecido e o outro grupo que apresentava perfil genético conhecido para 19 polimorfismos, que recebeu uma dieta específica para a perda de peso, e foi chamado de grupo nutrigenético. 
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Polimorfismos nos genes SOD2, SOD3:
Suplementação com antioxidantes: Vitaminas A, C, E
Dieta A
Dieta B
Dieta C
Polimorfismos nos genes TNFα, IL6, NOS3:
Suplementação com ômega 3. 
Peixe, pelo menos uma vez por semana.
Polimorfismos nos genes MTHFR, MTRR, MTR ou CBS: 
Suplementação com ácido fólico, vitaminas B6 e B12
300 dias de tratamento
Os indivíduos do grupo nutrigenético foram subdivididos em 3 subgrupos de acordo com as variações polimórficas encontradas em seus genótipos: o subgrupo que apresentava um polimorfismo nos genes MTHFR... (relacionados com a tradução de enzimas responsáveis pela metilação do DNA) receberam suplementação com ácido fólico e com as vitaminas B6 e B12, que são importante doadores de grupo metil. 
O subgrupo que apresentou polimorfismos nos genes TNF, IL6... (que possuiam polimorfismos no gene codificador de interleucina 6 e no gene que sintetiza a enzima óxido nítrico sintase e representam um maior risco de desenvolvimento de doença cardiovascular) receberam uma suplementação com ômega 3.
Já o subgrupo que apresentou polimorfismos nos genes das superóxido dismutases, que são enzimas relacionadas com o sistema de defesa do organismo contra as espécies reativas, receberam uma dieta suplementada com antioxidantes, como as vitaminas A, C e E durante 300 dias...
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Os indivíduos que receberam a dieta especial (nutrigenética) perderam mais peso e apresentaram uma diminuição mais efetiva nos níveis de glicose!
Após 90 dias
E os resultados mostraram que os indivíduos que receberam a dieta especial (o grupo chamado de nutrigenético) perderam mais peso e apresentaram uma diminuição mais efetiva nos níveis de glicose quando comparado aos indivíduos controle, que foram aqueles que receberam a dieta padrão para a perda de peso.
Esses resultados reforçam a idéia de que, uma dieta feita de acordo com o perfil genético de um indivíduo é mais eficiente que uma dieta comum a todos os indivíduos. 
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Como a dieta interage com o material genético?
Até o momento eu dei exemplos nutrigenéticos de como o perfil genético de cada indivíduo influencia na resposta à dieta... Mas como a dieta interage com o material genético?
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Dieta
Modulação da expressão gênica
FENECH, 2011
KAPUT; RODRIGUEZ, 2004
ORDOVAS; CORELA, 2004
Instabilidade/ estabilidade
genômica
danos ao DNA
CHENG, 2009
FENECH, 2011
FENECH, 2003
Micronutrientes
Macronutrientes
Compostos bioativos
 Os micronutrientes, macronutrientes e compostos bioativos de dieta podem interagir com o material genético por meio da modulação da expressão gênica, e essa interação gene-dieta é conhecida como Nutrigenômica, ou pela modulação da instabilidade/estabilidade genômica, levando a um aumento ou redução dos danos ao DNA. 
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Figura 1: “Ômicas” da Nutrição envolvidas na identificação de como os componentes bioativos da dieta alteram o fenótipo. 
Epigenética
Transcriptômica
Metabolômica
Bioinformática
Proteômica
A Nutrigenômica é uma ciência que engloba várias outras ciências, como a Epigenética, a Transcriptômica, a Proteômica, a Metabolômica e a Bioinformática. Hoje eu vou comentar um pouco da relação da Nutrigenômica com a Epigenética e com a transcriptômica, que são as áreas que eu tenho um pouco de experiência. 
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O transcriptoma é o conjunto de todos os transcritos gênicos (RNAs) de uma célula ou tecido. A análise transcriptômica permite uma avaliação inicial a respeito da atividade dos genes e situa a análise proteômica e metabolômica em uma perspectiva biológica mais ampla. 
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Expressão global
MICROARRAY
PCR em Tempo Real
Transcriptômica
PCR em tempo real
Múltiplos genes
PCR Array
Expressão individual
A transcriptômica pode ser estudada por meio da técnica de microarray, que possibilita uma análise global por meio da varredura da expressão de milhares de genes simultaneamente, por meio da técnica de PCR em tempo real, onde é realizada a expressão individual de cada gene, e o estudo é feito gene a gene, ou pela tecnologia de PCR Array, que combina a técnica da PCR em tempo real com a análise múltipla dos genes proporcionada pelo array. Essa técnica utiliza placas de 96 ou 384 poços e possibilita a análise simultânea desses genes. 
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Estudo das alterações na transcrição gênica e na configuração da cromatina, herdáveis, que não alteram a sequência do código genético (SAWAN et al., 2008). 
Epigenética
Metilação do DNA
A Epigenética também é uma ferramenta muito importante para os estudos em Nutrigenômica. A Epigenética é conceituada como o estudo das alterações na transcrição gênica e na configuração da cromatina, herdáveis, que não alteram a sequência do código genético. Para a Nutrigenômica, o mecanismo molecular epigenético de maior relevância e mais estudado é a metilação do DNA. 
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Metilação do DNA
http://students.cis.uab.edu/rmeghana/methylation.html
S-adenosilmetionina (SAM)
DNA metiltransferases (Dnmt)
A metilação do DNA, como vocês já viram na disciplina, consiste em uma modificação covalente do DNA na qual um grupamento metil (CH3) é transferido da s-adenosilmetionina para o carbono 5 de uma citosina, que se transforma em 5-metilcitosina, pela ação de uma família de enzimas que recebe o nome de DNA metiltransferases. A metilação do DNA ocorre predominantemente em regiões repetitivas do genoma, as chamadas ilhas CpG. 
A metilação do DNA ocorre quase exclusivamente em dinucleotídeos CG de células diferenciadas e tem uma importante função na regulação da expressão gênica e no silenciamento de elementos repetitivos no genoma.
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CH3
CH3
CH3
CH3
Transcrição gênica
CH3
METILADO
NÃO METILADO
Metilação do DNA
Região promotora
A metilação do DNA é essencial para o desenvolvimento normal dos organismos e tem ação no controle da transcrição gênica, na integridade cromossômica e nos eventos de recombinação. 
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CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Transcrição gênica
HIPOMETILADO
HIPERMETILADO
CH3
METILADO
NÃO METILADO
Transcrição gênica
Metilação do DNA
Região promotora
Região promotora
A presença de grupamentos metil sobre uma citosina que precede a uma guanina pode inibir a ligação de fatores de transcrição a essas regiões. A não ligação de fatores de transcrição aos seus sítios específicos resulta na ausência de transcrição gênica. Então, de maneira geral, se a região promotora de um determinado gene encontra-se hipermetilada, ocorre a inibição da transcrição gênica. 
Ao contrário, se a região promotora de determinado gene encontra-se hipometilada pode ocorrer o aumento da transcrição gênica.
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Alimentos fornecem grupos metil para serem adicionados ao DNA 
Metilação do DNA
Alguns nutrientes fornecem grupos metil para serem adicionados ao DNA. Os doadores de grupamento metil podem ser obtidos por meio da dieta e são principalmente a metionina, seguido do ácido fólico, colina, betaína e das vitaminas B6 e B12.
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Animais da mesma espécie e idade!
Como os doadores de grupo metil podem influenciar o fenótipo?
E como esses nutrientes doadores de grupo metil podem influenciar o fenótipo? Como por exemplo no caso desses animais, que aparentemente são diferentes, mas são da mesma espécie e idade!
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Dieta deficiente em doadores de metil
Suplementação com ácido fólico, vitaminas B6, B12
Feil et al., Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications. Nature Reviews Genetics. January 2012;
Como os doadores de grupo metil podem influenciar o fenótipo?
Os animais provenientes de mães que receberam uma dieta suplementada com ácido fólico, vitaminas B6 e B12 exibiram um fenótipo de coloração de pelagem marrom, não apresentavam obesidade e tinham um risco pequeno para o desenvolvimento de diabetes. Já os animais provenientes de mães que receberam uma dieta deficiente em doadores de grupamento metil exibiram um fenótipo de coloração amarela, eram obesos e susceptíveis ao desenvolvimento de diabetes mellitus. 
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Avy
Agouti
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Avy
Agouti
Aumento na transcrição
Não é transcrito
X
CH3
METILADO
NÃO METILADO
Como os doadores de grupo metil podem influenciar o fenótipo?
Isso porque a cor da pelagem e a susceptibilidade ao desenvolvimento de obesidade dos animais está associada à metilação do DNA na região
promotora do gene Agouti. Avy é a região promotora do gene agouti. Se a dieta materna for deficiente em doadores de grupamento metil, como a metionina, vit B6, B12, a região promotora do gene agouti ficará hipometilada e ocorrerá um aumento da transcrição desse gene, resultando no fenótipo amarelo e no desenvolvimento de obesidade. Quando a dieta materna for rica em doadores de grupamento metil, a região promotora do gene agouti se encontrará hipermetilada e ocorrerá ausência de transcrição do gene agouti, o silenciamento desse gene, e desta forma é observado o fenótipo de coloração marrom e o animal não é obeso.
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Vocês já devem ter ouvido falar anteriormente da influência da dieta materna no desenvolvimento dos filhotes e na relação com o desenvolvimento de doenças como o diabetes, as doenças cardiovasculares e o câncer. É bem estabelecida essa relação entre a dieta materna e alteração do metabolismo da prole. Mas e sobre a influência da dieta paterna sobre a prole, alguém já ouviu falar? 
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Filhotes fêmeas com aumento da massa corpórea, adiposidade e insuficiência pancreática
13 semanas
Como exemplo da influência da dieta paterna no desenvolvimento da prole eu trouxe esse trabalho que demonstrou que uma dieta crônica dos pais (de treze semanas) rica em gordura levou ao desenvolvimento de filhotes fêmeas com aumento do peso corpóreo, adiposidade e insuficiência pancreática. 
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TRANSCRIÇÃO
642 genes 
Regulação da insulina e metabolismo de glicose
com transcrição alterada 
CH3
Região promotora
Gene Il13ra2 
!
E foi demonstrado que as fêmeas F1 tiveram a expressão alterada de 642 genes, genes relacionados com a regulação da insulina e com o metabolismo de glicose, recebendo destaque o gene do receptor da interleucina 13 (que participa da defesa do organismo e promoção da inflamação), onde foi observada uma hipometilação da região promotora, ocorrendo um aumento elevado da sua expressão. 
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Mecanismos de modulação da transcrição gênica pela dieta
Alterações epigenéticas
Interação direta com o DNA
Metilação
Nutriente
Receptor nuclear
Os mecanismos responsáveis pela modulação da expressão gênica pela dieta são as alterações epigenéticas, como a metilação do DNA, que eu comentei anteriormente, e a interação direta do nutriente com o DNA, que ocorre por meio da ligação do nutriente a um receptor nuclear. 
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Mecanismos de modulação da transcrição gênica pela dieta
Nutriente
Receptor nuclear
nutriente
Ácido retinóico (vitamina A) e vitamina D
OS NUTRIENTES PODEM AGIR DIRETAMENTE COMO LIGANTES A RECEPTORES QUE ATIVAM OU BLOQUEIAM A TRANSCRIÇÃO GÊNICA.
Os nutrientes podem agir diretamente como ligantes a receptores que ativam ou bloqueiam a transcrição gênica, como é o caso do ácido retinóico (a vitamina A) e a vitamina D.
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Vitamina D
VDR
 “vitamin D receptor”
1,25 [OH]2 Vit D
VDR
RXR
Mecanismos de modulação da transcrição gênica pela dieta
No caso específico da vitamina D, a modulação da expressão gênica ocorre pelo acoplamento da forma ativa da vitamina D (a 1,25 diidroxivitamina D) com o VDR (receptor da vitamina D). 
O VDR é da classe dos receptores hormonais nucleares. Como vários outros membros de receptores nucleares, o VDR age por meio da heterodimerização com o receptor retinoide X (RXR). 
31
Mecanismos de modulação da transcrição gênica pela dieta
Figura 2. Representação resumida do mecanismo de ação do VDR. Adaptado de Vanga, 2010 e Ferrarezi, 2011.
Proteína transportadora da 1,25 [OH]2 Vit D
1,25 [OH]2 Vit D
Dessa forma, a 1,25(OH)2 vit D é transportada pela proteína transportadora da forma ativa da vitamina D na circulação, a vitamina D atravessa as membranas nucleares, liga-se ao VDR induzindo uma mudança conformacional. Esse complexo vitamina D-receptor é heterodimerizado com o receptor do retinoide X (RXR) e esse heterodímero 1,25(OH)2 vit D-VDR-RXR acopla-se a uma sequência específica do DNA, nas regiões denominadas elementos de resposta à vitamina D. 
A modulação da expressão gênica não é mediada diretamente pela ligação do complexo heterodímero ao DNA. Para promover a ativação ou a repressão gênica, o heterodímero recruta complexos de proteínas regulatórias. Essas moléculas coativadoras (como alguns membros da família SRC – steroid receptor coativator – e o NCoA-62) e correpressores (como o NcoR – nuclear receptor correpressor e SMRT – silent mediator for retinoid and thyroid hormone receptors) do VDR é que permitem a ligação entre o receptor e a maquinaria de transcrição, desencadeando um aumento ou diminuição da transcrição gênica. 
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Dieta
Modulação da expressão gênica
Instabilidade/ estabilidade
genômica
danos ao DNA
CHENG, 2009
FENECH, 2011
FENECH, 2003
FENECH, 2011
KAPUT; RODRIGUEZ, 2004
ORDOVAS; CORELA, 2004
Micronutrientes
Macronutrientes
Compostos bioativos
Além da dieta interagir com o material genético por meio da modulação da expressão gênica (a Nutrigenômica), os micro, macro e compostos bioativos também podem atuar modulando a instabilidade/estabilidade genômica, levando a um aumento ou diminuição dos danos ao DNA. 
Instabilidade genômica: “O aumento da tendência de ocorrer danos no genoma durante o ciclo de vida das células.”
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ESTABILDADE GENÔMICA
Alguns componentes da dieta ou o próprio alimento funcional são responsáveis pela manutenção da estabilidade genômica, ou seja, esses alimentos são capazes de diminuir os danos ao DNA induzidos por um agente externo ou provenientes de uma doença ou mantém os danos ao DNA em uma escala basal. Como exemplos de compostos relacionados com a estabilidade genômica temos o resveratrol, presente nos vinhos, a vitamina C presente nas frutas cítricas como a laranja, tangerina, o limão... O beta-caroteno presente na cenoura, a luteína presente no espinafre e na couve...
“Aquele alimento ou ingrediente que, além das funções nutritivas básicas, quando consumido como parte da dieta usual produza efeitos metabólicos e/ou fisiológicos e/ou efeitos benéficos à saúde, devendo ser seguro para consumo sem supervisão médica”
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ESTABILDADE GENÔMICA
Como exemplos de compostos bioativos que mantém a estabilidade genômica, eu trouxe dois trabalhos do nosso grupo de pesquisa. O primeiro é do carotenóide luteína que foi capaz de aumentar as defesas antioxidantes e proteger as células de camundongos dos danos ao DNA induzidos por um agente antitumoral que induz elevada instabilidade genômica, a cisplatina. 
35
ESTABILDADE GENÔMICA
E esse outro trabalho que demonstrou os efeitos protetores da coenzima Q10, que é uma provitamina encontrada nas carnes vermelhas, de aves e peixes e um potente antioxidante, frente aos danos neurotóxicos induzidos pelo antitumoral cisplatina.
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Desequilíbrio de nutrientes
Danos ao DNA
Instabilidade genômica
O aumento da tendência de ocorrer danos no genoma durante o ciclo de vida das células.
Como os nutrientes e compostos da dieta estão relacionados com a estabilidade genômica, o desequilíbrio dos mesmos está relacionado com o aumento de danos ao DNA e, consequentemente com o surgimento de uma instabilidade genômica. A instabilidade genômica que é definida como o aumento da tendência de ocorrer danos no genoma durante o ciclo de vida das células. 
Compostos bioativos são 
constituintes extranutricionais e ocorrem tipicamente em pequenas quantidades nos alimentos.
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Fenech. Dietary reference values of individual micronutrients and nutriomes for genome damage prevention: current status and a road map to the future. Am J Clin Nutr. 2010, v.91, p.1438S-1454S.
DEFICIÊNCIA DE MICRONUTRIENTES
Esta figura mostra os exemplos de possíveis mecanismos pelos quais a deficiência de micronutrientes como o folato, a vitamina B12, a colina e a deficiência de vitaminas antioxidantes podem resultar em danos ao genoma como a perda de cromossomos ou mal segregação, a formação de micronúcleos,
a formação de pontes anafásicas, essas deficiências podem acelerar o processo de senescência, ou promover a instabilidade cromossômica e um cariótipo aberrante. 
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Deficiência em ácido fólico
20 rad é equivalente a 10 vezes a exposição anual máxima recomendada
Exposição ao raio X
Fenech. Dietary reference values of individual micronutrients and nutriomes for genome damage prevention: current status and a road map to the future. Am J Clin Nutr. 2010 , v.91, p.1438S-1454S
Esse trabalho demonstrou que a deficiência em ácido fólico pode ser comparada à exposição aguda aos raios X quanto à frequência de micronúcleos em linfócitos humanos. A menor concentração de ácido fólico (ou seja, a deficiência em ácido fólico) apresentou maior frequência de micronúcleos que a maior concentração de exposição ao raio-x, a concentração de 20 rad, equivalente a 10 vezes a exposição anual máxima recomendada. 
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A SUPLEMENTAÇÃO COM METIONINA LEVA À INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA!
É importante destacar que não apenas a deficiência, mas a suplementação de determinados nutrientes pode não ser positiva e também levar a um aumento dos danos ao DNA, como no caso desse resultado de um estudo do nosso grupo de pesquisa, onde os camundongos fêmeas foram suplementados com metionina (aminoácido essencial) apresentaram um aumento dos danos ao DNA, observado pelo aumento da frequência de micronúcleos e pelo aumento da % de DNA na cauda dos cometas em sangue dos animais. 
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CUIDADO!!!
DEFICIÊNCIA
SUPLEMENTAÇÃO
DANOS AO DNA
Por isso é importante fazer um alerta quanto à ingestão de suplementos alimentares sem prescrição médica e sem a necessidade do indivíduo ser submetido a uma suplementação. Porque como vimos, não somente a deficiência de determinados compostos, mas também a suplementação com determinado nutriente ou composto bioativo pode levar ao aumento dos danos ao DNA, e enquanto você acha que está se protegendo, você pode estar aumentando a instabilidade genômica do seu DNA. 
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Organização de Nutrigenômica da União Europeia (Nugo), que engloba 22 organizações de 10 países europeus
 Treinar cientistas europeus para o uso de técnicas pós-genômicas nas pesquisas de nutrição;
 Desenvolver e integrar as tecnologias “ômicas” para melhorar a nutrição da população européia;
 Facilitar a aplicação dessas tecnologias nas pesquisas no campo da nutrição ao longo do mundo;
 Criar um centro mundial de excelência em nutrigenômica.
Atualmente, diversas pesquisas em nutrigenômica estão sendo realizadas em diferentes países, envolvendo redes de pesquisadores...
Bom, eu gostaria de comentar rapidamente que, atualmente, diversas pesquisas em Nutrigenômica...
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2007: Rede Brasileira de Nutrigenômica
 se propõe a estimular o desenvolvimento dessa disciplina científica no Brasil. 
 O foco primário da rede consiste na promoção e coordenação de projetos integrados, realizados na população brasileira, considerada como a mais miscigenada do mundo. 
 a criação um banco de dados sobre estudos em nutrigenômica, originados de pesquisas realizadas com brasileiros. 
Epigenética
Transcriptômica
O nosso laboratório de Nutrigenômica investiga a interação gene-dieta por meio da utilização de técnicas citogenéticas clássicas, como o micronúcleo e o cometa, associadas às novas tecnologias como a Epigenética e a Transcriptômica.
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Alexandre Ferro Aissa: Interação gene-dieta em camundongos suplementados com metionina nos períodos fetal e pós-natal: estudos de instabilidade genômica, metilação e expressão de genes relacionados com doenças cardiovasculares 
Carla da silva machado: Avaliação da instabilidade genômica, estresse oxidativo e modulação da expressão gênica pela vitamina D em modelo de ratos espontaneamente hipertensos
Alguns dos trabalhos desenvolvidos no nosso laboratório na linha de Nutrigenômica são o do Alexandre... 
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400 a.c.: Hippocrates (pai da medicina moderna) disse:
E eu termino a apresentação com uma frase de Hipócrates, de 400 a.c: Deixe seu alimento ser seu remédio e seu remédio ser seu alimento.
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Carla da Silva Machado
carlasm@usp.br
Ratos espontaneamente hipertensos (SHR)
Wistar Kyoto(WKY)
http://www.criver.com
http://hilltoplabs.com/public/shrhistory
MODELO EXPERIMENTAL DE HIPERTENSÃO ARTERIAL
Vitamina 
No meu projeto de Doutorado eu trabalho com a vitamina D, mais especificamente a vitamina D3 que é majoritária em mamíferos e com o modelo experimental de hipertensão arterial SHR e seus respectivos controles normotensos WKY.
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Hipertensão
Vitamina D3
LAVIE et al., 2011 
MAKARIOU et al., 2011
WU-WONG, 2009
Vit D3
renina
Vit D3
renina
Sistema renina-angiotensina
E por que eu estudo essa relação hipertensão e vitamina D3? Porque estudos epidemiológicos tem demonstrado uma relação inversa entre as concentrações plasmáticas de vitamina D e a de renina. A renina que é uma enzima produzida pelas células justaglomerulares dos rins e ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona, um eixo endócrino envolvido na manutenção da estabilidade hemodinâmica e no controle da pressão arterial. A deficiência de vitamina D estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona, mas os mecanismos moleculares são desconhecidos. 
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RESULTADOS
SHR
WKY
RESULTADOS
SHR
WKY
RESULTADOS
SHR
WKY