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André Heibel Gabriela Fagundes ` André Heibel Gabriela Fagundes ` Olá, tudo bem? Agradecemos pelo interesse em nosso e-book: Do DNA À PRÁTICA CLÍNICA! Obrigado por participar dessa jornada conosco! Vamos abordar vários tópicos que vão desde a base bioquímica e fisiológica até aplicações práticas no seu consultório de nutrição! A genômica nutricional é fundamental para individualização dos tratamentos dietéticos e para ter melhores resultados com os diferentes perfis de pacientes. Conte conosco sempre! A VP Centro de Nutrição Funcional, em parceria com os autores, está desenvolvendo um grande projeto para simplificar e levar a Nutrigenética, a Nutrigênomica e a Epigenética para todos os nutricionistas! Capa: Vinícius Guimarães Brisola André Heibel Gabriela Fagundes André Heibel Gabriela Fagundes ` NUTRIÇÃO DE PRECISÃO As recomendações dietéticas que nós nutricionistas utilizamos de norte para as nossas prescrições são postuladas a partir de observações populacionais, e que não levam em consideração as necessidades individuais do paciente, as suas características bioquímicas únicas e a sua resposta individual frente a oferta de nutrientes específicos1. Essas recomendações voltadas para a população já comprovaram sucesso na redução de algumas deficiências nutricionais graves, mas quando voltamos o olhar para as doenças crônicas não transmissíveis (DCNT´s) não percebemos essa mesma mudança nos dados epidemiológicos2. Acredita-se que parte da população não responda corretamente as recomendações de ingestão (DRIs). O conceito de nutrição de precisão ou nutrição personalizada surge e ganha interesse da comunidade científica, de nutricionistas e do público geral como uma nova ferramenta no combate a obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares3. André Heibel Gabriela Fagundes ` A principal ideia por trás da nutrição de precisão é adaptar as ferramentas de prevenção e tratamento às características únicas das pessoas, considerando as informações genéticas, a composição do microbioma, o histórico de saúde, o estilo de vida e os hábitos alimentares4. A pandemia de obesidade e DCNT’s vem crescendo de maneira desenfreada, e poucas possibilidades terapêuticas parecem de fato funcionar. A nutrição de precisão entra como recurso fundamental no consultório, visando direcionar o foco do nutricionista para prevenir e gerenciar doenças com o máximo de individualidade possível 1. Além de melhorar a eficiência das intervenções nutricionais, a nutrição de precisão pode estratificar o risco de doença com mais agilidade, e consequentemente, realizar obter melhores resultados de saúde para o paciente. André Heibel Gabriela Fagundes ` Isso ocorre graças a integração de dados de tecnologias emergentes, associada a avaliações nutricionais tradicionais, visando atingir alguns objetivos, como: compreender melhor os mecanismos associados às diferentes respostas individuais após uma intervenção nutricional; obter uma melhor avaliação da ingestão alimentar e do estado nutricional; identificar novos biomarcadores mais eficientes para detecção do risco de DCNT´s, e por fim, fornecer orientações nutricionais personalizadas para prevenção e gerenciamento de risco mais eficaz, conforme ilustrado na figura 11. Para exemplificar, imagine que dois pacientes diferentes vivam no mesmo ambiente, sejam expostos aos mesmos poluentes e tenham uma ingestão semelhante de xenobióticos. Além disso, ambos têm uma dieta com padrão ocidental e são sedentários. O desenvolvimento da doença acontecerá primeiro naquele que possuir um genótipo com a maior presença de genes polimórficos para o diabetes, por exemplo. André Heibel Gabriela Fagundes ` Ainda, é possível que o paciente com menos alelos de risco não desenvolva a doença ou tenha um quadro menos grave e com menor sintomatologia. Figura 1: Estrutura conceitual da nutrição de precisão Fonte: Adaptado de Wang e Hu, 20181. André Heibel Gabriela Fagundes ` INFORMAÇÕES GENÉTICAS: DOS ESTUDOS AO CONSULTÓRIO As informações genéticas que determinam recomendações nutricionais específicas e visam minimizar o risco de deficiências são obtidas a partir da observação dos polimorfismos 5,6. Todos os seres humanos têm quase a mesma sequência de 3 bilhões de bases de DNA (adenina, citosina, guanina ou timina). Em certos locais podem existir diferenças, que são chamadas de mutações. Quando elas ocorrem com uma prevalência de mais de 1% na população são consideradas polimorfismos7. Os polimorfismos de nucleotídeo único (single nucleotide polymorphisms - SNPs) são as alterações genéticas mais estudas para entendimento dos efeitos da genética nas respostas à alimentação. Como o próprio nome sugere, ocorre a troca de um nucleotídeo na composição da fita do DNA em determinadas regiões dos genes, conforme ilustrado na figura 26. André Heibel Gabriela Fagundes ` Diversos estudos buscam associar a interação entre gene e nutriente por meio da avaliação de SNP’s. Alguns exemplos clássicos já são conhecidos pela maioria dos nutricionistas, como a mutação da enzima fenilalanina hidroxilase, que leva a fenilcetonúria ou o polimorfismo do gene da lactase, que leva ao mal funcionamento dessa enzima, culminando na intolerância à lactose. Figura 2: Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP), neste exemplo A- T é substituído por G-C, criando assim duas formas de alelos nesta região do gene. Fonte: Reid-Lombardo e Petersen, 20098. André Heibel Gabriela Fagundes ` Outro exemplo interessante sobre o efeito individual da genética a resposta aos diferentes tipos de dieta é o polimorfismo do FGF21. Esse hormônio hepático é um controlador sistêmico da resposta aos macronutrientes. Existem três possibilidades genéticas comuns do polimorfismo rs838147 do FGF21 (CC, TC ou TT). Quando submetidos a uma dieta com restrição de carboidratos (low- carb high-fat) os indivíduos com o alelo TT perdiam mais peso que os outros dois. Por outro lado, quando a restrição era de lipídeos e havia um aumento no consumo de carboidratos, os que tinham o padrão genético CC respondiam melhor em se tratando de perda de peso10. Isso nos leva a crer que os resultados de estratégias nutricionais amplamente conhecidas como efetivas podem depender do padrão genético, e parte dos indivíduos não responderá ao estímulo que funciona para maioria dos seres humanos. Um detalhe importante de destaque é que essas alterações citadas como exemplo envolvem mutações monogênicas, situação que não acontece das DCNT´s. André Heibel Gabriela Fagundes ` Nesses casos, vários SNP’s, em conjunto e associados com fatores ambientais colaboram para o desenvolvimento das doenças, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares (DCV´s)1. Os Estudos de Associação Ampla do Genoma (genome- wide association study - GWAS) foram desenvolvidos como painéis de ampla avaliação dos polimorfismos associados a obesidade, o DM2 e as DCV’s. Estes estudos são realizados de duas formas distintas: estudos em famílias e estudos na população. Eles visam detectar, respectivamente, alelos polimórficos transmitidos de pais para filhos e alelos que ocorrem com frequência na população estudada11. Dessa forma, são criados painéis de polimorfismos que estão muito associados a doença em questão. André Heibel Gabriela Fagundes ` ALTERAÇÕES DO DNA E DOENÇAS CRÔNICAS NÃO TRASMISSÍVEIS O estilo de vida e nossa informação genética podem ser fatores de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis (DCNT), que tradicionalmente eram relacionadas à população dos países desenvolvidos, mas hoje tem uma importância global12. São diversos os polimorfismos estudados em populações de risco ou que já apresentaram alguns desfechos, e muitos autores enfatizam a importância desta avaliação para predizer alterações que já podem ser devidamente cuidadas para reduzir a magnitude das doenças13. Dentre os polimorfismos associados ao processo aterosclerótico e inflamação, uma recente revisão sistemática meta-analíticaaponta as variações genéticas de receptores tipo toll (TLR) – receptores transmembrana que em ativação conduzem cascatas inflamatórias - como alvos de investigação. André Heibel Gabriela Fagundes ` Neste estudo, que usou como base estudos conduzidos com a população asiática, observou-se que o polimorfismo (rs4986791) do TLR4 apresenta correlação com maior risco de desenvolvimento de aterosclerose e a inflamação observada nestes casos14. Em outro estudo em que o TLR4 foi estudado, notou-se correlação entre a presença de polimorfismos genéticos neste receptor em pacientes que tiveram infarto agudo do miocárdio – um dos desfechos do processo inflamatório da aterosclerose. Além deste resultado, os autores verificaram positiva associação entre polimorfismo e doenças periodontais – condição comum nas doenças cardiovasculares, que é explicada pela maior predisposição à infecção microbiana15. O polimorfismo no KCNJ11, chamado canal de potássio sensível ao ATP, foi um dos primeiros a ser elucidado e relacionado com o risco de DM. Para que a insulina seja secretada da célula β-pancreática é necessário que primeiro a glicose entre no meio intracelular, percorra as vias bioquímica usuais para formação de ATP. André Heibel Gabriela Fagundes ` Daí, então, o receptor de potássio é capaz de perceber um aumento nos níveis de ATP, que corresponde ao aumento da glicemia, gerando um influxo de cálcio. Uma despolarização de membrana fará com que a vesícula que armazena a insulina já pronta seja fundida com a membrana, liberando o hormônio. Com mais de 200 SNP conhecidos, o KCNJ11 é um dos genes mais associados ao risco de diabetes. Alterações no gene levam à uma construção incorreta do receptor que prejudica a liberação de insulina 16. O principal resultado entre a associação de obesidade com alterações no metabolismo da glicose é o desenvolvimento de DM2, e por isso entender os genes que estão associados a obesidade interferem também na estratificação de risco para DM2. Já se sabe que diversos fatores genéticos contribuem para a prevalência de obesidade, e muitos genes, incluindo MC4R, BDNF, FTO e PCKS1 já foram descritos e associados ao risco de obesidade. Dentre esses, o gene FTO é considerado o mais relevante. André Heibel Gabriela Fagundes ` Portanto, a simples presença da alteração genética herdada dos pais e permanente ao longo de toda a vida já é capas de predispor o indivíduo as doenças metabólicas. O FTO (fat mass and obesity associated gene) é responsável pelo fator de risco mais importante no desenvolvimento da resistência à insulina: o índice de massa corpórea. A regulação da homeostase energética promovida pelo gene da obesidade tem correlação direta com o acúmulo de substratos e com uma menor flexibilidade metabólica em pacientes diabéticos17. A capacidade de oxidar diferentes substratos é o que torna o indivíduo flexível e mais resiliente a diferentes estímulos dietéticos, como o excesso de carboidratos e de energia. Acredita-se que a progressão do diabetes, principalmente do tipo 2, é capaz de impossibilitar que as mitocôndrias possam utilizar glicídios e lipídeos corretamente, gerando acúmulo e posterior ativação de vias de síntese, como a lipogênese18. Além dos achados citados acima, o gene FTO desempenha papel importante na regulação do comportamento alimentar e apetite. André Heibel Gabriela Fagundes ` Estudos recentes mostraram uma forte associação entre o polimorfismo do gene FTO e o aumento da ingestão de açúcar, levando os atores a conclusão de que existe uma redução da percepção do sabor doce nos indivíduos polimórficos. No contexto de regulação energética e de uso dos macronutrientes para geração de energia os genes dos fatores de transcrição PPAR-ɑ, PPAR-γ e PGC-1ɑ também têm grande importância. Em suma, os três fatores coordenam quais vias metabólicas estarão ativadas no período absortivo ou na restrição alimentar. No intestino existe o controle genômico da absorção de glicose e lipídeos. No fígado a ativação ou inativação de gliconeogênese, ponto fundamental no agravo do paciente diabético descompensado. E, por fim, no músculo esquelético o PGC-1ɑ controla a mitocondriogênese, usualmente reduzida em pacientes com resistência à insulina17,19 . André Heibel Gabriela Fagundes ` Não menos importante, genes que controlam o eixo da fome e saciedade como o MC4R (receptor de melanocortina 4), o ADIPOQ (adiponectina), LEP (leptina) podem alterar a ingestão alimentar do paciente, causando episódios de hiperfagia ou mesmo compulsão alimentar20-22. Em uma anamnese nutricional bem estruturada deve-se avaliar a ingestão usual, as preferências por grupos alimentares específicos e a frequência das ocorrências de compulsão. Além do evidente desequilíbrio hormonal, a presença de alterações nesses genes pode explicar os tópicos supracitados. Ainda, alterações em genes do ciclo circadiano podem induzir alterações nos marcadores da homeostase de glicose. Polimorfismos de genes como o ARNTL (da proteína BMAL-1), CRY2 e CLOCK foram associados ao aumento no risco de DM 2 e da glicemia em jejum23. Deve-se ainda levar em consideração que as enzimas- chave que regulam glicólise, gliconeogênese, ciclo do ácido tricarboxílico e a fosforilação oxidativa também podem sofrer mutações. André Heibel Gabriela Fagundes ` Apesar de menos estudados, são igualmente importantes e podem desencadear desequilíbrios orgânicos culminando a um mal funcionamento celular. Existe uma forte ligação entre alterações metabólicas, inflamação crônica de baixo grau e a presença de danos ao DNA. A persistência do estado hiperglicêmico, característico do DM2, gera uma produção excessiva de radicais livres que lesa o DNA24. Essa produção aumentada ocorre principalmente devido ao excesso de reações de glicação não-enzimática, consequência da interação açúcar-proteína. Após algumas reações, são formados os chamados produtos de glicação avançada (AGE – Advanced Glycation Products), e nesse processo é gerada uma grande quantidade de radicais livres. A produção de AGE ocorre associada ao aumento da peroxidação de lipídeos, e redução na capacidade antioxidante nos pacientes diabéticos 25,27. Os radicais livres formados têm capacidade de gerar danos em algumas estruturas celulares, como proteínas, lipídeos e o próprio DNA27. André Heibel Gabriela Fagundes ` Com o intuito de comprovar a relação entre instabilidade genômica e doenças metabólicas, Xavier et al. (2015)28, compararam dois grupos de pacientes diabéticos tipo 2, com e sem controle glicêmico, e obsevaram um aumento de dano em DNA no grupo de diabéticos que não apresentavam controle glicêmico, mesmo utilizando hipoglicemiante oral. Resultado que comprova a relação entre descontrole metabólico e dano em DNA. Ainda, o DNA que sofrer dano decorrente da inflamação, da hiperglicemia ou do estresse oxidativo não poderá ser corretamente consertado, caracterizando a situação chamada de instabilidade genômica. Os níveis de 8-desoxiguanosina, marcador de lesão de DNA, são diretamente relacionados ao IMC do paciente29. A instabilidade genômica é descrita por taxas de mutações superiores as normais. Este fato pode ser essencial para a diversidade genética e seleção natural, e consequentemente, benéfico para a evolução, mas também pode estar relacionada a consequências graves à saúde, como o desenvolvimento e progressão do câncer. André Heibel Gabriela Fagundes ` Essas mutações podem surgir a partir de inativação ou redução de vias de reparo do DNA, ou por estresse associado a genotoxicidade30. A manifestação da fragilidade genômica pode surgir em diferentes níveis, desde uma mudança na sequência do DNA até uma anomalia em nível cromossômico, que pode participar de gênese de cromossômico, que pode participar de gênese de um possível câncer, por exemplo. Alguns alimentos, compostos bioativos e diferentes nutrientes são capazes de modular a mutabilidade genômica31. Como exemplos temos os isotiocianatos e os carotenóides, presentes nasBrassicas como a couve e o espinafre, o selênio presente na castanha do Brasil, e a vitamina D32. André Heibel Gabriela Fagundes ` ESTRATÉGIAS NUTRICIONAIS O consumo de polifenóis é ponto chave para controle da inflamação do paciente com doenças metabólicas. Vários alvos moleculares são regulados por compostos bioativos (CBA’s). A tabela a seguir exemplifica alguns mediadores celulares e os respectivos polifenóis que exercem efeito de regulação genômica em suas transcrições33. ALVO AÇÃO COMPOSTO BIOATIVO ALIMENTO FONTE VEGF Iniciador de angiogênese Curcumina, ácido clorogênico, ácido ɑ- lipóico e resveratrol Açafrão-da-terra, café, brócolis e vinho NF-κB Mediador de processos inflamatórios Apigenina, berberina, curcumina e galato de epigalocatequina Salsinha, pimenta, açafrão-da-terra e chá verde Nrf2 Promotor de proteção antioxidante Berberina, curcumina, genisteína, naringina e resveratrol Berberis, açafrão- da-terra, soja, frutas cítricas e vinho eNOS Controlador da pressão arterial Catequina, daidzeína, ácido ferúlico e hesperidina Chá verde, fava, farelo de arroz e frutas cítricas PAI-1 Inibidor da agregação plaquetária Hesperidina, quercitina e resveratrol Frutas cítricas, cebola roxa e amendoim Tabela 02. Alvos moleculares do DM, compostos bioativos reguladores e seus alimentos fonte respectivamente. Adaptado de Suganya et. al.33 André Heibel Gabriela Fagundes ` Além dos CBA’s, a ingestão de vitamina D é insuficiente na maior parte da população ocidental. Em pacientes diabéticos isso não é diferente e os níveis séricos refletem o controle do calcitriol em nível de regulação do DNA34. A dimerização do receptor de vitamina D com o receptor do retinoide X é fundamental para reduzir o risco de DM 235. O mecanismo de proteção está ligado a ação supressora da transcrição de NF-κB que evita que proteínas inflamatórias como o TNF-ɑ, as interleucinas 1, 6 e 8 e a ciclooxigenase sejam expressas36. A vitamina D desempenha um papel importante em vários estágios essenciais no desenvolvimento da instabilidade genômica. Uma das principais ações associadas à vitamina D é a capacidade de proteção contra aberrações cromossômicas, encurtamento de telômeros37. Além dos micronutrientes, alterações dietéticas podem induzir mudanças epigenéticas com desfechos importantes. André Heibel Gabriela Fagundes ` Uma dieta hipercalórica e rica em lipídeos foi capaz de alterar agudamente a expressão gênica e os padrões de metilação do gene PPARGC1A no músculo esquelético e no tecido adiposo em apenas cinco dias. No mesmo estudo, o retorno ao padrão isocalórico e equilibrado conseguiu reverter as mudanças feitas no período de oveerfeeding38,39. Estes dados são importantes para a compreensão que mesmo uma rápida mudança no padrão dietético pode induzir importantes alterações no padrão epigenético e na saúde do DNA. Em pacientes obesos, com risco aumentado para DM2 ou arteriosclerose o foco principal do tratamento dietoterápico deve ser baseado no controle da inflamação e do estresse oxidativo. Muitas das complicações usuais são causadas por alterações do fluxo sanguíneo e pelo efeito da inflamação no tecido vascular. A inflamação crônica de baixo grau promove indução de genes como do NF-κB, VCAM-1 (molécula de adesão celular vascular-1) e MCP-1 (proteína quimiostática de monócitos). André Heibel Gabriela Fagundes ` O QUE FAZER NO CONSULTÓRIO, ENTÃO? Em suma, uma alimentação majoritariamente baseada em alimentos in natura, com adequado aporte de micronutrientes e compostos bioativos é capaz de reduzir os marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e da progressão de diversas doenças. O controle calórico e de macronutrientes também é fundamental para regulação a saúde do DNA do paciente resistente à insulina. Fatores como a ingestão e xenobióticos e alterações do ciclo circadiano também podem interferir diretamente na homeostase do organismo. Um planejamento alimentar bem acertado e rico em nutrientes e fitoquímicos pode proteger e retardar o surgimento de doenças, mesmo em nível de DNA. Em pacientes que já tenham desenvolvido o problema, a dieta é essencial para controle dos sinais e sintomas causados por uma desregulação e pela instabilidade genômica. André Heibel Gabriela Fagundes ` A predisposição genética afeta diretamente o risco de diversas doenças, além de alterar completamente o foco da conduta nutricional aplicada a um paciente. A ferramenta utilizada em cada paciente deve ser cuidadosamente escolhida e acompanhada pelo nutricionista. Nenhum recurso pode ser considerado 100% efetivo, uma vez que existem mais de três milhões de SNP’s conhecidos. Deve-se avaliar cada estratégia planejada e os resultados obtidos pela mesma. Diferentes artifícios como a variação calórica (flutuações entre os padrões hipo, iso e hiper), oscilações entre os níveis de macronutrientes (ora restrição de carboidratos, ora de lipídeos) e variação na ingestão de vitaminas e minerais devem ser programados antes mesmo da entrega do primeiro plano alimentar ao paciente. A genômica nutricional passará a ser cada vez mais presente nos consultórios de todo o Brasil e o entendimento do a relação DNA-comida será fundamental para otimizar os resultados de mudanças antropométricas, de marcadores bioquímicos e nos desfechos de doenças e mortalidade. André Heibel Gabriela Fagundes ` REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Wang, D.D. e Hu, F.B. Precision Nutrition for Prevention and Management of Type 2 Diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 6(5):416-426. 2018 2. Wang DD, Li Y, Chiuve SE, Hu FB, Willett WC. Improvements in US diet helped reduce disease burden and lower premature deaths, 1999–2012; overall diet remains poor. Health Aff . 34: 1916–22. 2015. 3. Ferguson LR, De Caterina R, Gorman U, et al. Guide and position of the International Society of Nutrigenetics/Nutrigenomics on personalised nutrition: Part 1 - Fields of precision nutrition.J Nutrigenet Nutrigenomics 2016; 9: 12–27. 4. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. 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