Cicatrização: Processo Dinâmico

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Conferência 05 – 26/08/14
CICATRIZAÇÃO
	A cicatrização, a embriogênese e a carcinogênese caracterizam-se por ter a mesma coisa: uma ampla celularidade.
	Primeira intenção (fecha a ferida com pontos), segunda intenção (deixa fechar sozinha) e terceira intenção (um dos meios para evitar as infecções pós operatórias: pontos passados, mas sem nó).
	Processo dinâmico que envolve mediadores, células e matriz extracelular. Se qualquer uma das 3 curvas se deslocar para a D verificamos o aumento do tempo de cicatrização. Trazer a curva para a E com novas drogas tem sido um desafio.
	Mediadores, células e matriz.
Fase inflamatória
	0 – 7º dia.
1- Hemostasia
	Ativação dos fatores de coagulação fibrina (matriz provisória, onde se ligam os fatores de crescimento e as citocinas).
	Vasoconstrição 5 a 10 minutos (tromboxano, catecolamoinas e prostaglandinas).
	Formação da rolha plaquetária (tromboxano).
Mediadores inflamatórios
	Hemostasia e a inflamação são estimulados simultaneamente pela liberação de inúmeros fatores solúveis: histamina, serotonina, bradicinina, prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxano e C5a.
	Degranulação plaquetária: PDGF, TGF-β ...
	A função mais importante dos mediadores inflamatórios é a quimiotaxia das células inflamatórias.
	Os neutrófilos são os primeiros e sua principal função é a fagocitose das bactérias.
	Apresentam proteinases envolvidas na degradação da matriz provisória e secretam fatores angiogênicos.
	Não são essenciais para a cicatrização.
	Macrófagos – 2º e 3º dia é o leucócito predominante
Fagocitose (radicais de oxigênio e óxido nítrico)
Desbridamento (colagenases e elestases)
Síntese de fatores de crescimento e citocinas (>30)
Produção de ácido lático
Angiogênese fatores de crescimento e citocinas
Recrutamento de células fatores de crescimento e citocinas
Síntese da matriz extracelular fatores de crescimento e citocinas
Após 72 horas inicia uma diminuição do processo inflamatório (IL 10, IL 4)
Produção de metaloproteinases, para digerir colágeno e possibilitar a infiltração de mais células inflamatórias e mesenquimais.
Fatores de crescimento
...
	Família dos FGF ...
	Família dos EGF – Epidermal Growth Factors: ...
	Família dos TGF – β Transforming Growth Factor β
	Logo após o trauma é liberado em grande quantidade pelas plaquetas.
	É quimiotáxico para os neutrófilos, macrófagos e fibroblastos. Uma vez na ferida estas células também ...
	Família dos VEGF – Vascular endothelial growth factor
	Produzidos principalmente pelos macrófagos e queratinócitos. Em feridas isquêmicas aceleram o processo ...
	Citocinas – resposta sistêmica
	Mobilização de aminoácidos e estímulo de síntese de proteínas de fase aguda, aumento da contagem ...
	Bactérias, endotoxinas, trauma produção de citocinas (TNFα, IL-1, IL-6) inflamação local ...
	Estímulo (bactérias, endotoxinas, lesão tecidual) células produtoras de citocinas citocinas células-alvo respostas biológicas boas ou ruins
	Normal – inflamação local – inflamação sistêmica - ...
Fase proliferativa
	4º dia à 3ª semana.
	Proliferação das células endoteliais para a formação de novos capilares: ANGIOGÊNESE.
	Proliferação e quimiotaxia de fibroblastos. FIBROPLASIA. No 4º dia é a célula predominante na ferida.
	Proliferação de células epiteliais, para restabelecer a barreira contra infecção e perda de líquidos.
	EPITELIZAÇÃO.
	A barreira epitelial inicia algumas horas após o trauma.
	Células da camada basal do epitélio se dividem e migram para a periferia. Entre 24 e 48 horas, a ferida está coberta.
	Nas feridas ...
	O colágeno é a proteína mais comum dos mamíferos. Apresenta abundância de 2 aminoácidos: a hidroxiprolina e a hidroxilisina. A hidroxilação se dá a partir da prolina e da lisina e requer vitamina C e oxigênio. É excretado do fibrovlasto como pró-colágeno. No espaço extracelular se tranformam em colágeno pela clivagem de peptidases.
Matriz
	Inicialmente composta de fibrina e fibronectina. Segue a deposição de glicosaminoglicanos e proteoglicanos (ácido hialurônico). Deposição de colágeno que aumenta por 3 a 4 semanas. A matriz extra-celular não é inerte. É um reservatório ...
A matriz provisória (fibrina e fibronectina) é substituída por uma matriz de ácido hialurônico, colágeno e mais tarde proteoglicanos. Esta matriz dará turgor para os tecidos moles e rigidez aos ossos.
Contração da ferida
Os fibroblastos como as células musculares contém os filamentos de actina, os miofibroblastos.
A contração é responsável por 90% da redução das feridas perineais e 30% das ulceras de perna.
Aparece no 6º dia após 4 semana desaparece paulatinamente.
Fase de maturação
	Terceira semana ao primeiro ano. Início em torno do 15º dia. Aumento da produção por 4 a 5 semanas.
Equilibro entre a produção e degradação do colágeno. Fibras colágenas tornam-se mais espessas e organizadas
Aumento da força tênsil (pele).
Substituição do colágeno tipo III (imaturo) para o tipo I (maduro).
É só nessa fase que teremos a prevalência de fibras de colágeno.
Apesar da fase de maturação durar 1 ano, as fibras colágenas nunca se tornam organizas como a do tecido original.
Obs: Essas fases (inflamatória, proliferativa e de maturação) se intercalam. Não é, portanto, um processo nitidamente perfeito.
Excesso de cicatrização
Queloides e cicatrizes hipertróficas, estenoses dos canais biliares, aderência nos tendões , cirrose hepática, contratura de Dupuytren, Síndrome de Peronie e estenose das válvulas ...
Causa ainda pouco conhecida. Aumento na síntese do colágeno e diminuição da colagenólise.
O aumento no tempo e intensidade da fase inflamatória é responsável por um excesso de tecido cicatricial. No feto onde não existe inflamação não se verifica cicatrizes. A mais importante das citocinas, o TGF-β, que é liberado na fase inflamatória está envolvido no aumento da proliferação tecidual.
Aspectos clínicos da cicatrização
Oxigênio: mais importante que a saturação de oxigênio da hemácia é a perfusão tissular. Oxigênio tissular e síntese do colágeno pode ser mantida em indivíduos com hematócrito de 15%, desde que tenham coração normal e não apresentem vasoconstricção.
A maior parte do oxigênio consumido na ferida serve: produção de radicais oxidantes, síntese de colágeno e epitelização.
Diminuição da perfusão tecidual
Hipertensão, diabetes, fumo, radiação, edema, aterosclerose, drogas, choque, depleçãoe hipotermia.
Cicatrização deficiente
Eviscerações, hérnias incisionais, deiscência de anastomoses GI, fistulas GI.
...
	Ocorre quando existe uma anormalidade no grau e na duração dos componentes biológicos da cicatrização.
	Disfunção plaquetária ou hemostasia deficiente hematoma ruptura mecânica da matriz provisória.
	Inflamação deficiente infecção ...
Diabetes
O processo inflamatório anormal. A proliferação de fibroblastos ...
Nutrição
	A desnutrição proteica está associada com cicatrização deficiente. A fase inflamatória é prolongada e a fibroplasia ...
	Deficiência de magnésio, manganês, cobre, cálcio e ferro afeta a síntese do colágeno ...
Infecção
	Baixo número de bactérias na ferida parece que acentua o processo de fibroplasia. Grande quantidade de bactérias inibe o processo de cicatrização. Tecidos isquêmicos ...
	A resposta celular/ inflamatória ou imune inicia imediatamente após o trauma ou após a incisão cirúrgica para prevenir a infecção e restabelecer a homeostase do organismo.