Aula ANTIBIOTICOS - Pate II

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CLORANFENICOL E DERIVADOS 
 
 O cloranfenicol foi isolado, em 1947, pela primeira vez a partir do Streptomyces venezuelae, por 
Paul Burkholder. Ele é obtido por síntese química total desde 1949. 
 
 
 
 
 
 
 
D(-)-treo-2,2-dicloro-N-[(β-hidroxi-α-(hidroximetil))-p-nitro-fenetil] acetamida 
 
Dois centros quirais = quatro isômeros → (-)-treo (isômero natural) 
 → (+)-treo 
 → (-)-eritro 
 → (+)-eritro 
 
 O tianfenicol possui um radical metilsulfonila (SO2CH3) no lugar do grupo nitro do 
cloranfenicol. 
Não podemos obter tianfenicol a partir de cloranfenicol, portanto o tianfenicol é um análogo e 
não um derivado do cloranfenicol. 
 
C 
O 
H 
C 
H 
N H 
C H 2 O H 
O 2 N 
C C H C l 2 
O 
H 
* * 
αααα ββββ 
1 2 
 
 
 
Cloranfenicol Tianfenicol 
- Inativado no fígado por 
conjugação com ácido 
glicurônico. 
- Não sofre inativação metabólica. 
(~ 99% da dose administrada é 
recuperada na forma quimicamente 
inalterada) 
- Eliminação renal, 90% na 
forma inativa. 
- É excretado na bile. 
- Transpõe barreira hamato-
encefálica, dotado de intensa 
lipossolubilidade. 
 
 
 
Matérias-primas para a síntese: 
- p-nitroacetofenona 
- acetofenona 
- p-nitrobenzaldeído 
- benzaldeído 
- estireno 
- álcool cinâmico 
 
 
 
 
 
Pró-fármacos do cloranfenicol: 
 
Com o intuito de mascarar seu sabor amargo e melhorar suas propriedades físico-químicas, 
preparam-se diversos ésteres de cloranfenicol, insolúveis em água, para administração oral (estearato 
→ Quemicetina; palmitato → Cloromicetina) e outros solúveis em água, adequados a administração 
parenteral e oftalmológica (cloridrato de glicina → Glicinocaf). 
 
 
 O cloranfenicol é o medicamento mais eficaz para o tratamento de febre tifóide aguda e várias 
outras infecções graves produzidas por diversas Salmonelas. Possui graves efeitos adversos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
TETRACICLINAS 
 
 
 Em 1948, Duggar isolou de culturas de Streptomyces aureofaciens um poderoso antibiótico de 
atividade bacteriostática que recebeu o nome de aureomicina. 
 
 Em 1950, foi isolado por Finlay e colaboradores, um outro antibiótico, muito semelhante a 
aureomicina, que foi denominado terramicina. 
 
 Em 1952 as estruturas químicas destes dois antibióticos foram identificadas, verificando-se que a 
estrutura básica de ambos era a mesma – a tetraciclina. 
 
 
 
 
- Esqueleto octaidronaftaceno 
 
- Cinco centros quirais 
 
 
 
 
R1 R2O
O O O O
C
O
R3
H
H H
H
N
OH
CH3CH3
N
O
H H
 
 
Propriedades físico-químicas: 
 
� Compostos anfotéros. 
� Formam sais hidrossolúveis com ácidos (estáveis) e bases fortes (instáveis em solução aquosa). 
� Cor amarela (sistema cromóforo). 
� Em soluções de pH entre 2 e 6 sofrem epimerização em C-4 (queda de atividade do antibiótico 
em soluções velhas). 
� Propriedades quelantes (grupos que podem formar pontes de hidrogênio), formando complexos 
insolúveis com ferro, cálcio, magnésio e alumínio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE 
 
 
 
 
 
 
1) O grupo 2-amida ⇒ um dos átomos de hidrogênio pode ser substituído sem perda de atividade. 
 
2) A fração 4-metilamino ⇒ a remoção deste grupo resulta em perda substancial de atividade. 
 
3) A estereoquímica correta da fração 4-metilamino ⇒ as 4-epitetraciclinas são menos ativas que as 
tetraciclinas naturais. 
 
4) A estereoquímica correta dos substituintes no carbono 5a ⇒ a epimerização ou desidrogenação 
causa sensível perda de atividade. 
 
5) O sistema conjugado formado pelos átomos de carbono 10 a 12, no qual o oxigênio se dispões nas 
posições 10, 11 e 12, parece ser essencial para a ocorrência de atividade biológica ⇒ alterações 
nesta porção cromofórica resultam em compostos com atividade mínima ou até compostos inativos. 
 
 
R1 R2O
O O O O
C
O
R3
H
H H
H
N
OH
CH3CH3
N
O
H H
3
1 2
4
4a
12a
5
12
5a
11a
6
11
6a
10a
7
10
8
9
 
 
Classes de tetraciclinas: 
 
1) Tetraciclinas naturais: clortetraciclina, demeclociclina, oxitetraciclina, tetraciclina. 
2) Tetraciclinas semi-sintéticas com grupo carboxamídico original: doxiciclina, meclociclina, 
metaciclina, minociclina, nitrociclina, sanciclina. 
3) Tetraciclinas ligeiramente modificadas: alademeclociclina, cetociclina, mepiciclina, 7-
metiltetraciclina, 9-metiltetraciclina. 
4) Formas latentes de tetraciclinas: 
(a) Tetraciclinas altamente solúveis em água e adequadas a administração tanto oral quanto 
parenteral (apicilina, clomocilina, guameciclina, etc) 
(b) Lactato de tetraciclina e laurilsulfato de tetraciclina – duas formas latentes; complexo 
tetraciclina-fosfato (Tetrex), que é insolúvel em água e sulfamato de cicloexiltetraciclina – novo 
produto de sabor agradável. 
5) Produtos de duplicação molecular: etamociclina, duplicação de tetraciclina mediante ponte 
etilenodiamínica. 
6) Produtos de adição molecular de uma tetraciclina com outro antibiótico: succinato de cloranfenicol, 
penicilina, etc. 
7) Produtos de hibridação molecular de outro antibiótico com a tetraciclina: colimeciclina, colistina 
com três moléculas de tetraciclina; penimepiciclina, fenoximetilpenicilina com mepiciclina; 
penimociclina, ampicilina com tetraciclina. 
 
 
 
Tetraciclinas de segunda geração ou de ação lenta: doxiciclina e minociclina (meia-vida mais 
prolongada). 
 
 As tetraciclinas se fixam sobre os tecidos ósseos, principalmente recém-formados. Isto leva a um 
atraso no crescimento dos ossos e a formação de manchas permanentes nos dentes de crianças durante 
a calcificação por deposição das tetraciclinas nas estruturas ricas em cálcio na forma de quelatos com 
fosfato de cálcio. Processo irreversível. 
 
 
 
 
ANTIBIÓTICOS MACROLÍDICOS 
 
 Os antibióticos macrolídicos são produzidos por espécies de Streptomyces. 
 
Apresentam as seguintes características estruturais: 
(a) Uma lactona macrocíclica, usualmente contendo de 12 a 17 átomos – daí o nome macrólido (do 
grego = grande). 
(b) Um grupo cetônico. 
(c) Um ou dois aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas. 
(d) Um açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo. 
(e) A presença de um grupo dimetilamínico no resíduo de açúcar, o que explica a basicidade destes 
antibióticos e torna possível a preparação de seus sais. 
 
 
 A eritromicina e a espiramicina são os únicos representantes deste numeroso grupo atualmente 
utilizados na prática médica no Brasil. 
 
 
 
 
ERITROMICINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ESPIRAMICINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Eritromicina: 
Obtida originalmente em culturas de Streptomyces erythreus. É fundamentalmente 
bacteriostática. 
É metabolizada no fígado e eliminada em quantidade muito pequena pelos rins. Por via oral é 
utilizada na forma de cápsulas de desintegração entérica. 
Exibe boa eficácia terapêutica nos tratamentos de curta duração e não tem provocado 
aparecimento de cepas bacterianas resistentes. 
 
 
Espiramicina: 
A espiramicina foi isolada em 1954 em culturas de Streptomyces ambofaciens. 
 Embora possa ser administrada por via parenteral, a espiramicina é utilizada no Brasil 
exclusivamente por via oral. 
Não se concentra adequadamente no LCR. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Azitromicina - primeiro antibiótico da classe denominadaquimicamente como "azalídeos". Os 
membros desta classe de droga são derivados da classe dos macrolídeos, através da inserção de um 
átomo de nitrogênio no anel lactônico da eritromicina A. 
 
A azitromicina tem como mecanismo de ação a 
inibição da síntese protéica bacteriana através de sua ligação à subunidade ribossomal 50S, impedindo 
assim a translocação dos peptídeos.