Mediadores Químicos da Inflamação

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Mediadores químicos da inflamação
Características gerais:
- ação por ligação a receptores específicos; 
- meia vida curta;
- fácil ativação;
- detectados no plasma (sob forma de pré-enzima);
- sintetizados durante o processo inflamatório;
- estocados no interior da célula.
Natureza dos mediadores químicos:
- Aminas; 
- Glicoproteínas;
- Lipídios;
- Polipeptídios. 
Aminas Vasoativas: Estão ligadas a resposta rápida; fase aguda da inflamação.
Mediador químico: Histamina
Fonte: Mastócito/Basófilos/Plaquetas
Ação: Aumento da permeabilidade vascular através da contração das células endoteliais. 
Mediador químico: Serotonina
Fonte: Plaquetas, células do TGI, cérebro e pulmão, mastócitos e basófilos.
Ação: Aumento da permeabilidade vascular junto a histamina.
*Vias proteicas: 
Sistemas Plasmáticos: A resposta inflamatória é parcialmente mediada pelos componentes de alguns dos maiores sistemas enzimáticos dos fluidos corpóreos. 
Esses sistemas são constituídos por vários componentes que ocorrem nos fluidos na forma inativa, e são ativados sequencialmente em processo denominado ativação em cascata.
Todos os sistemas dependem do chamado Fator de Hageman, uma betaglobulina encontrada no plasma na forma inativa (em sua forma inativa, denomina-se pré-fator de Hageman). Sua ativação acontece devido ao contato com superfícies estranhas e quando ativado desencadeiam 4 dos sistemas plasmáticos que participam da reação inflamatória:
Sistema Cininas:
Esse sistema acontece no fígado e tem como objetivo a produção de cininas e o produto final, a Bradicinina que permite a permeabilidade vascular, vasodilatação e está relacionada também com a sensação de dor. É ativado ainda na fase de inflamação aguda;
Superfície de contato lesionada > ativação do fator de Hageman > ativação da enzima calicreína > cininogênio > cininas = BRADICININA (mediador químico).
Sistema de coagulação:
Ocorre no fígado e tem como objetivo a produção da proteína fibrina, elemento essencial para a formação do trombo sanguíneo. Esse sistema é ativado pelo fator de Hageman que desencadeiam uma cascata enzimática, que converte a protrombina em trombrina, que converte o fibrinogênio em fibrina. Durante o processo inflamatório, esse sistema providenciará permeabilidade vascular e a ativação dos leucócitos.
Superfície de contato lesionada > ativação do fator de Hageman > Cascata enzimática com ativação da tromboplastina > Protrombina > Trombina > Fibrinogênio > Fibrina
Sistema Fibrinolítico:
Visa limitar o processo de coagulação, solubilizando o coagulo da fibrina e deste modo, mantendo o fluxo continuo do sangue. Esse sistema atua através da ativação do Plasminogênio, uma proteína hepática que quando ativada pelo fator de Hageman, dá origem a Plasmina, que por sua vez degrada o Fibrinogênio e a Fibrina. A participação da plasmina na resposta inflamatória envolve a ativação do Sistema Complemento e gera permeabilidade vascular.
Superfície de contato lesionada > ativação do fator de Hageman > Plasminogênio (inativo) > Plasmina (ativo) > degradação de fibrina e fibrinogênio.
Sistema Complemento:
 Constituído por proteínas da membrana plasmática e proteínas presentes no plasma, o sistema complemento, além de gerar ativação leucocitária, tem como objetivo facilitar o reconhecimento do agente agressor. As proteínas atuam como opsioninas, pois revestem o agente agressor para que as células de defesa trabalhem com maior rapidez e precisão no processo de fagocitose. É um potente quimiotático para células como neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Também age possibilitando a permeabilidade vascular, vasodilatação e estimulando a liberação de mediadores químicos por outras células.
Os produtos resultantes do sistema complemento apresentam atividades variadas sobre a resposta inflamatória, por exemplo:
C2 – quando transformado exerce efeito semelhante a cininas;
C3b – Facilita a fagocitose realizada por macrófagos; 
C3a – Promove a degradação de mastócitos causando liberação de histamina e leucotrienos; 
Mecanismos Reguladores: Os processos de ativação dos quatro sistemas enzimáticos são importantes para a manutenção da integridade do organismo durante o processo de inflamação e na eliminação do agente agressor. Porém, são necessários mecanismos que controlam a atividade desses sistemas para se evitar que o organismo entre em colapso. A regulação é feita através de inibidores, presentes no plasma, que se ligam a enzimas ativadas, inativando-as. Um exemplo de mecanismo regulador é o sistema fibrinolítico que gera a plasmina, que por sua vez inibe a fibrina em produtos solúveis. 
*Vias lipídicas: 
Metabolismo do Ácido araquidônico: O ácido araquidônico, um ácido graxo que quando metabolizado compõe um conjunto de mediadores que influenciam na resposta inflamatória e imunológica. Esses mediadores só são possíveis devido a oxidação do ácido araquidônico que se dá pela ação da enzima fosfolipase A2 sobre fosfolipídios de membrana celular. A oxidação pode acontecer por duas vias enzimáticas: da cicloxigenase (COX) que tem como produto final as prostaciclinas, prostaglandinas e tromboxanos ou pela via enzimática da lipoxigenase, que tem como produto final os leucotrienos. 
Via enzimática da cicloxigenase (COX): 
Fosfolipídios de membrana > ação da enzima fosfolipase A2 > ácido araquidônico > ação da enzima cicloxigenase (COX) > Prostaglandinas, Prostaciclina e Tromboxano A2. 
Prostaglandinas: Vasodilatador; Atua no SNC para o aumento da temperatura corpórea; 
Prostaciclina: Vasodilatador; Agregação plaquetária; aumento da permeabilidade vascular. 
Tromboxano A2: Vasoconstritor; Agregação plaquetária.
*O anti-inflamatório, aspirina atua justamente inibindo a enzima cicloxigenase, inibindo todos os outros processos inflamatórios em seguida. 
Via enzimática da Lipoxigenase: 
Fosfolipídios de membrana > ação da enzima fosfolipase A2 > ácido araquidônico > ação da enzima lipoxigenase > leucotrienos > LTC4, LTD4, LTE4.
Leucotrienos – Fazem a ativação e sinalização para os leucócitos; alguns atuam como vasodilatadores. 
LTC4, LTD4, LTE4 – Potentes vasoconstritores; aumento da permeabilidade vascular.
*Os corticoides inibem a ação da enzima fosfolipase A2, impedindo a produção de ácido araquidônico e inibindo qualquer resposta inflamatória referente ao metabolismo do ácido araquidônico. 
Fator ativador de plaqueta: Outro fosfolipídio que participa da reação inflamatória é o fator ativador de plaqueta. É produzido através de células inflamatórias que podem liberar PAF quando estimuladas. O PAF tem como ação a indução para liberação de aminas vasoativas (serotonina e histamina), pelas plaquetas, ativação leucocitária e quimiotaxia. No meio extracelular, o PAF apresenta vida média muito curta e promove efeitos como: Ativação e agregação de plaquetas, vasodilatador (quando usado como vasodilatador, auxilia na permeabilidade vasculas); vasoconstritor (quando usado como vasoconstritor, auxilia na broncoconstrição e contrição da musculatura lisa); ativação de fagócitos. 
*Vias peptídicas
Citosinas e Quimiocinas: Grupo de polipeptídios produzidos e excretados por leucócitos, estão envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento do sistema imune e da inflamação. São moduladoras de inflamação de acordo com o agente agressor e devido a sua afinidade com células inflamatórias, tornam o agressor mais fácil de ser reconhecido através do seu auto estimulo para a liberação de interleucinas. 
Macrófago > afinidade com interleucinas > leucócito estimulado para a produção de mais > interleucinas > macrófago atraído pela afinidade com as interleucinas. 
Interleucina IL-1 (fase crônica) - quimiotaxia; aumento da transição genica; atua sobre o endotélio e sobre o leucócito. 
Fator de necrose tumoral (TNF): Substância presente no grupo de citocinas capaz de provocar necrose hemorrágica/apoptose, é produzido por macrófagos e ativado devido a bactérias.O TNF aumenta seu efeito de acordo com a quantidade da substancia e o agente agressor. Pode ser local ou sistêmico. 
Óxido Nítrico: Mediador químico em forma de gás solúvel de rápida atuação, tem meia vida se segundos. É produzido por células endoteliais, macrófagos e neurônios específicos. Atua na resposta do hospedeiro a infecções, promovendo relaxamento da musculatura lisa, inibindo a agregação plaquetária e como vasodilatador.