DEGRADAÇÃO E SÍNTESE DE LIPÍDEOS

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DEGRADAÇÃO DE LIPÍDEOS
Introdução a ácidos graxos:
Componentes de fosfolipídeos e gicolipídeos; 
• Ancoramento de proteínas à membrana; 
• Derivados de ácidos graxos servem como hormônios e mensageiros intracelulares; 
• Servem como “combustíveis”importantes para nosso metabolismo energético!!! 
MAIOR A CADEIA, MAIOR O PONTO DE FUSÃO, MENOR A FLUIDEZ
MAIOR NUMERO DE INSATURAÇÕES, MENOR O PONTO DE FUSÃO, MAIOR A FLUIDEZ.
Temos uma quantidade muito maior de triacilglicerol do que glicogênio, por isso ele é a nossa principal fonte energética. 
Lipídeos: 9kcal/g
Glicose e AA: 4 kcal/g
Pq as moléculas de lipídeos produzem uma quantidade de caloria maior quando comparadas as moléculas de glicose? Pq é vantajoso ter uma reserva lipídica? 
No caso das moléculas de lipídeos e glicose o que faz energia ser gerada para a célula é o fato de quando elas serem degradas elas formarem mais coenzimas reduzidas que vão atuar na síntese de ATP para as células. Quando comparamos a estrutura de uma molécula de glicose e de lipídeo vimos que cada carbono de uma molécula de glicose está ligado a uma hidroxila e a um hidrogênio, enquanto na molécula de lipídeo os carbonos estão ligados a dois hidrogênios.
E analisando essa característica estrutural, é possível prever qual molécula é mais energética, pois como cada carbono do ácido graxo tem dois hidrogênios ligados, isso confere a ele um hidrogênio a mais ligado ao carbono quando comparada a molécula de glicose. Logo, para formação das coenzimas reduzidas, a molécula de triacilglicerol vai ter mais hidrogênios disponíveis, o que fará ela fornecer mais H para a formação das coenzimas reduzidas, portanto, ela vai formar uma quantidade maior dessas moléculas e consequentemente vai gerar mais energia para a célula, já que ela fornecer seus elétrons para cadeia respiratória e vai bombear mais prótons para o espaço inter membrana e a formação de ATP será maior. 
Resumindo, a molécula de um lipídeo é mais reduzida que a molécula de glicose. E por isso poderá ser mais oxidada, portanto, tem mais capadicidade de fornecer energia.
Por que nosso maior estoque de energia é na forma de triacilgliceróis se preferencialmente vários tecidos utilizam glicose? 
1 - Possuem maior número de calorias por grama.
 2 – Apolares – HiDROFÓBICOS, logo não precisam de água para solvatação.
Tecido adiposo tem 15% de água 
Músculo tem 80% água 
Indivíduo de 70Kg: Com 15 Kg de triacilglicerol estoca 135000 Kcal. Se fosse estocar 135000 Kcal em glicogênio…precisaria de 34 Kg de glicogênio…Mas… glicogênio é hidrofílico, liga ~2X seu peso em água (= 68 Kg de água)… 
3 – Relativamente inertes quimicamente - podem ser estocados em grandes quantidaddes sem o risco de reações químicas indesejáveis com outros componentes celulares.
A quebra de ácidos graxos tb forma acetil CoA que pode entrar no ciclo de Krebs e consequentemente roda-lo e formar mais coenzimas reduzidas. Esse processo de catabolismo de ácidos graxos é chamado de beta oxidação, em que vai ter a formação de coenzimas reduzidas e moléculas de acetil CoA. 
Esses ácidos graxos vão formar gotículas de gordura nas células e isso é uma característica muito boa, pois confere a esse grupo de moléculas uma reserva perfeita (ocupar pouco espaço e fornecer bastante energia). 
Outra característica importante é que a molécula de lipídeo é menos reativa que a de glicose, pois ela não interage com outras moléculas ao seu redor, já a glicose interage com outras moléculas, o que faz ela não ser uma reserva tão boa quanto a de lipídeo. 
O glicogênio é uma reserva imediata já os lipídeos é uma reserva que serve para um jejum mais prolongado, pois os lipídeos formam gotículas de gordura, e no caso da sua mobilização, ela será mais prolongada, pq o processo envolvido para isso é mais elaborado, pq como o ambiente da gota é apolar, as enzimas não funcionam bem neste meio, por isso é necessário um mecanismo mais elaborado quando comparado ao de uma molécula de glicogênio, que disponibiliza mais rápido, pq é uma molécula polar que permite enzimas atuarem mais rapidamente no catabolismo. Pela a mobilização do lipídeo ser pior ele é melhor como uma reserva em longo prazo. 
A nossa alimentação é a principal fonte dessas moléculas lipídicas energéticas. Em uma situação que ingerimos muitos alimentos ricos em lipídeos isso vai sinalizar para as células do nosso corpo que como tem muito lipídeo chegando que não é necessário ficar sintetizando colesterol, logo, enzimas envolvidas neste processo de síntese vão estar menos ativas com intuito de formar menos. 
Já o contrário, ou seja, uma quantidade menor de lipídeos sendo ingeridos, isso indica para as células que elas necessitam sintetizar mais colesterol no organismo, e isso tb não é bom, por isso é importante ter um balanceamento na dieta alimentar, para não ter muito lipídeo sendo formado e nem muito pouco, para que a síntese de colesterol não seja comprometida, e isso não gere problemas futuros, como por exemplo, a formação de muito colesterol ruim no corpo ou a falta dele para a manutenção das nossas células. 
Os lipídios oriundos da nossa alimentação (triacilglicerol) eles sofrerão ação dos sais biliares da vesícula biliar com intuito de quebrar gotas maiores em gotas menores (emulssifica-las) para facilitar ação das enzimas que vão degradar lipídeos (lipases intestinais) e consequentemente transformar eles em ácidos graxos para eles serem absorvidos no intestino e lá eles sofrerem outro processo de síntese para formar triacilglicerol novamente e depois cair para corrente sanguínea. 
Ou seja, os sais biliares que emulsificam lipídeos da dieta, interagindo com esses lipídeos, facilitando a ação das LIPASES intestinais, degradando-os em ácidos graxos e glicerol.
Como transportar triacilglicerol que é uma molécula hidrofóbica em um ambiente hidrofílico (sangue)?
Isso só acontece devido à formação de lipoproteínas.
As lipoproteínas possuem uma parte polar e outra apolar. De uma maneira geral, a parte proteica (apoproteína) está na parte mais de fora da lipoproteína (externa), enquanto a parte mais interna formará a parte lipídica, onde os lipídios mais polares estão mais próximos da parte externa e os menos polares mais voltados para o interior. 
Devido a composição dessas lipoproteínas serem distintas, isso faz com que elas tenham moléculas lipídicas distintas e proteínas (apoproteínas) distintas em sua composição, fazendo com que exista mais de um tipo de lipoproteína. 
Existem várias lipoproteínas, desde o quilomicrom até as HDL, que vai em direção da de menor densidade para a de maior densidade, ou seja, da que tem maior conteúdo lipídico para a de menor conteúdo lipídico. 
QUILIMÍCRON: baixa densidade. Muitos lipídeos. (triacilgliceróis)
VLDL: muita baixa densidade. Muito lipídeos.
LDL: baixa densidade. Mais lipídeos. Ricas em colesterol.
HDL: alta densidade. Mais proteínas.
 
Essa relação vale pq o lipídeo é menos denso que a água, logo, se ele está em maior quantidade à lipoproteína associada será menos densa que outra que tem menos lipídeo e mais água em sua composição. 
QUILOMICROM é a lipoproteína que tem maior quantidade de triacilglicerol, justamente, pq ele que é responsável por carrear os lipídeos da nossa alimentação para o corpo e grande parte dos alimentos que comemos possuem maior quantidade de triacilglicerol e ele que desempenha o papel de carrear estes triacilgliceróis do intestino para o restante do corpo. Ele é formado no intestino, a partir da nossa absorção.
Então, o quilomícron sai do intestino cheio de triacilgliceróis, entrega parte deles para o tecido, e depois o quilomícron remanescente vai até o fígado. Lá ele é “destruído” e, então, o fígado pega os triacilgliceróis e forma VLDL, que retorna a entregar eles aos tecidos.
O que sobra?
Proteína e colesterol, que é chamado IDL e depois LDL.
 As apoproteínas que fazem parte da constituição das lipoproteínas tb possuem um papel muito importante na composição dessas moléculas, primeiramente,em relação a tornar essas moléculas apolares mais polares em um ambiente aquoso, segundo, fazer com que essas lipoproteínas interajam com os receptores das células e desempenhem uma resposta e fazem com que essas lipoproteínas possam entregar os lipídeos para as células (LDL) e que possam remover o excesso tb (HDL). 
Os quilomicrons são as principais moléculas responsáveis em entregar os lipídeos para o tecido adiposo e músculo e existe neles uma apoproteína que interage com os tecidos e é responsável por ativar uma lipase contida nos capilares que faz com que triacilglicerol seja separado em ácido graxo e aí o ácido graxo entra na célula. 
Resumo:
Ácido graxo esterificado na forma de triacilglicerol.
Forma quilomícron no intestino.
Os quilomícrons são lançados na corrente sanguínea.
A apoproteína é reconhecida e ativa lipoproteína lipase.
Converte triacilglicerol em ácido graxo para entrar na célula.
Quando os quilomicrons vão perdendo estes triacilgliceróis eles passam a ter um teor menor de lipídeos na sua composição e chega um ponto que param de fornecer lipídeos para os tecidos e é neste momento que oq restou dele é endocitado pelo fígado. 
O fígado vai ser responsável por distribuir estes ácidos graxos e colesteróis para os outros tecidos, tb a partir de lipoproteínas, pois ele produz a lipoproteína VLDL, que entrega triacilgliceróis para os tecidos, suas apoproteínas também são capazes de ativar lipases e entregar os ácidos graxos para as células e enquanto ela vai perdendo estes lipídeos a densidade dela vai se modificando e ela passa a se chamar IDL (densidade intermediária), que pode retornar para o fígado ou continuar a fornecer mais triacilglicerol e se tornar LDL. Ou seja, um LDL é um VLDL que perdeu várias moléculas de triacilglicerol e com isso ficou enriquecido em colesterol.	 Com isso a apoprotreína que estava dentro da lipoproteína, não estando acessível passa a ser acessível, e, dessa forma, ela é capaz de interagir com tecidos que tem receptores específicos para ela, que quando interage com estes tecidos, os mesmos endocitam esta LDL, e aí o LDL entrega o colesterol para estas células. Por isso é chamado de “mau colesterol”.
O HDL também é produzido pelo fígado, porém ele é uma partícula esvaziada de colesterol. O que ele faz é passar pelas células e através da interação da apoproteína com essas células ela consegue recolhe o colesterol dessas células e retornar ele para o fígado ou retornar para a VLDL. Por isso ele é chamado de “bom colesterol”. 
Então, o que vem da alimentação é transportado para o organismo via quilomicrom, já o que vai do fígado para o corpo, é transportado para o corpo via VLDL. 
MOBILIZAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS:
Os ácidos graxos esterificados com glicerol são estocados sob forma de triacilglicerol no tecido adiposo. Para serem oxidados, estes ácidos graxos precisam ser liberados, o que é feito por reações catalisadas por lipases, que são reguladas por hormônios. Dessa forma, o glucagon sinaliza baixa energética e a adrenalina sinaliza situação de “luta ou fuga” que demanda energia, dessa forma, eles sinalizam a LIPÓLISE. Dizendo que deve ser liberada a reserva de triacilgliceróis em ácidos graxos livres, em reações catalisadas por lipases. 
Mas os triacilgliceróis estão no tecido adiposo sob forma de gotículas lipídicas que são protegidas por proteínas que não deixam a gota ser acessada pela lipase. Dessa forma, o hormônio (glucagon ou epirefina) ativa a lipase e deixa a gota lipídica mais acessível.
HORMÔNIO PTN G AMPC PKA
O PKA fosforila a lipase e isso a ativa. Da mesma forma ele fosforila a proteína que envolve a gota (PERIRIPINA) E ela muda sua conformação, permitindo uma maior disponibilidade da gotícula lipídica. 
E dessa forma é possível a lipase transformar TRIACILGLICEROL em ÁCIDO GRAXOS E GLICEROL.
Esses ácidos graxos liberados não são transportados por lipoproteínas. Mas como são transportados então? Se continuam insolúveis. 
R: São carregados pela proteína ALBUMINA.
Uma vez que houve sinalização para mobilização de ácidos graxos, a ptn albumina vai estar atuando transportando eles do tecido adiposo para os outros tecidos do corpo que necessitem de energia, principalmente fígado e músculo. Se eu ingerir alimento que contenha ácidos graxos e não os utilize imediatamente, eles serão armazenados nos adipócitos e posteriormente serão mobilizados para serem utilizados como fonte energética para músculo e fígado, por exemplo. 
Quando a pessoa ingere uma dieta de carboidratos, esta glicose será armazena nos adipócitos e convertida em ácidos graxos, o músculo vai utilizá-la para obter energia e o fígado vai converter esta glicose em lipídeo, que serão transportados principalmente pela VLDL para o tecido adiposo. 
Em que momento eu preciso de ácidos graxos?
Jejum prolongado e exercício. 
Primeiramente, em uma necessidade, o organismo vai mobilizar o que é mais rápido, neste caso seria o glicogênio, que consegue ser degradado rapidamente, porém sua reserva esgota rápido. Ao mesmo tempo em que há sinalização para glicogênio também vai estar sendo sinalizado para ocorrer degradação de ácidos graxos, mas a mobilização dele é mais lenta. 
Quem estimula jejum é o glucagon e quem estimula energia para contração muscular é a adrenalina. 
Em volta das gotículas de lipídeo existe uma camada de ptns chamada de pelirupinas e elas formam uma barreira em volta da gotícula. Quando ocorre sinalização para produção de AMP há ativação de pKa e ela fosforila essa pelirupina e isso faz com que tenha uma abertura desta barreira e elas se separam e isso faz com que haja acesso a gotícula. A pelirupina quando está defosforilada ela está ligada a lipases que vão ser responsáveis por degradar triacilgliceróis, ou seja, quando se abre ela favorece o acesso a ela e libera estas lipases. Uma outra coisa que a pKa faz é fosforilar uma lipase que é sensível ao hormônio, deixando-a ativa.
Em uma situação de jejum, no fígado, o glicogênio será mobilizado e começará a ser degradado para obter glicose, assim como o músculo vai fazer o mesmo mecanismo, degradando glicogênio para obter glicose e o cérebro como necessita preferencialmente de glicose vai continuar usando ela para manter o seu funcionamento, já nos adipócitos onde tem armazenamento de triacilgliceróis, essa reserva lipídica vai começar a ser mobilizada, sendo que estes triacilgliceróis vão começar a ser degradados a ácidos graxos e disponibilizados na corrente sanguínea e vai ser utilizado pelo fígado e músculo para obter energia.
Com isso, vai ocorrer no músculo a formação de acetil-coA a partir da beta oxidação. No fígado vai ocorrer formação de energia a partir das coenzimas reduzidas, assim como a acetil coa formada neste tecido vai gerar corpos cetônicos. 
No segundo momento de jejum prolongado vai ocorrer uma adaptação do cérebro para a utilização destes corpos cetônicos, pq neste jejum prolongado não está chegando glicose. 
Os corpos cetonicos são bem produzidos durante o jejum prolongado e eles vão ser a principal fonte de energia principalmente para o sistema nervoso neste tempo de jejum prolongado, poisno jejum curto o cérebro ainda não teve tempo de se adaptar a estes corpos cetonicos, utilizando apenas glicose mesmo. 
β-OXIDAÇÃO
Como se quebra uma cadeia de ácidos graxos?
Quebra-se de dois em dois carbonos, por oxidação do carbono beta. Ou seja, os ácidos graxos são degradados por oxidação do carbono β.
Oxidação é perder elétrons. Esse elétrons servem para transduzir energia, na CTE, por coenzimas reduzidas. Por isso a oxidação do carbono beta é importante.
Lehninger viu que a oxidação de ácidos graxos acontece na mitocôndria. 
As enzimas responsáveis pela beta oxidação estão dentro da mitocôndria. 
O ácido graxo palmitato (16C) saturado, é o principal encontrado nas nossas células e na de outros animais e tb é encontrado nos vegetais. Ele é sintetizado pelo corpo e fornecido na alimentação. Ele vai ser o ácido graxo que vai ser utilizado como base para estudara beta oxidação. 
Na beta oxidação vai ter a formação de coenzimas reduzidas e acetil coa, onde o acetil coa poderá entrar no ciclo de Krebs e formar mais coenzimas reduzidas e depois elas vão entrar na cadeia respiratória, realizar fosforilação oxidativa, para produzir bastante ATP. 
Na beta oxidação são necessária duas coisas principais:
- Ativação dos ácidos graxos. 
- Reações da beta oxidação acontecendo dentro da mitocôndria. 
No caso dos ácidos graxos menores (12C), eles entram na mitocôndria livremente, pois conseguem passar pelos poros da membrana livremente. 
Já ácidos graxos maiores que 14C, eles não conseguem passar pela membrana da mitocôndria. Para contornar este problema é utilizado um trocador, chamado de trocador de CARNITINA, que vai permitir que a molécula de ácido graxo saia do citoplasma e entre na matriz da mitocôndria. 
ATIVAÇÃO DO ÁCIDO GRAXO: utilização de ATP
A.G livre na célula, assim que entra encontra o citoplasma, então ele precisa ser ativado para entrar na mitocôndria para sofre a beta oxidação
1ª reação: Catalisada pela Acil coA sintetase, onde ela vai pegar uma molécula de ácido graxo e vai quebrar em uma coenzima A e vai formar uma ligação tioéster com a coenzima A. Muitas moléculas para serem ativadas formam esta ligação tioéster, como no caso deste ácido graxo, que é quebrado e é formada esta ligação com a coenzima A. Etapa importante devido a formação de um composto de alta energia, onde é formada uma ligação tio éster, que confere bastante energia, sendo bastante importante nas etapas posteriores da beta oxidação, onde esta energia será liberada e disponibilizada para os tecidos. 
2ª reação: Acopla uma molécula de carnitina pelo transportador acil carnitina para a entrada na matriz mitocondrial. (enzima: CARNITINA ACIL TRANSFERASE I). A enzima troca o Coa do acil coa graxo por carnitina e vai formar um ácido graxo ligado a carnitina e isso acontece na membrana externa ou no espaço intermembrana. Quando está ligada a carnitina aí sim consegue passar por um transportador, entrando na célula (OBS: SEM O COA, que pode ser reutilizado)
3ª reação: Desacopla a molécula acil da carnitina, OU SEJA, lá dentro a carnitina é retirada pela CARNITINA ACIL-TRANSFERASE II e lá o A.G é ligado a outras coenzima A. A enzima carnitina acil transferase II está envolvida nesta catálise e está localizada na matriz. A enzima vai trocar carnitina por coa e formar novamente um acil coa graxo e a carnitina volta pelo mesmo transportador. 
OBS: o COA citoplasmático nunca entra e o COA mitocondrial nunca sai. 
O ácido graxo quando entra na mitocôndria sofre beta oxidação. As enzimas da beta oxidação estão lá prontas e ativadas para fazer a degradação. 
O que vai controlar se um ácido graxo vai sofrer beta oxidação ou não?
Os hormônios vão modular a entrada de ácidos graxos na mitocôndria. Se ele entra na mitocôndria a beta oxidação está sendo estimulada e se ele não entra na mitocôndria ela não é estimulada. 
Ou seja, o transporte para dentro da mitocôndria que regula.
Degradação dentro de mit
Síntese citoplasma
São quatro as reações da beta oxidação:
A molécula de acil coa vai sofrer estas 4 reações para liberar a molécula de acetil coa. As ligações covalentes nesta molécula são estáveis, por isso será necessária essas 4 reações para desestabilizar essas ligações e quebra-las, com intuito de conseguir formar moléculas de acetil coa. Nestas etapas tb tem a formação das coenzimas reduzidas. 
Molécula que vai ser clivada na beta oxidação: Palmitoil. 
1ª reação: Formação de uma dupla ligação entre carbono alfa e beta na conformação trans, pela perda de um H. O A.G se oxida e FAD se reduz. Essa etapa é importante pq na próxima reação ocorre uma hidratação, que acontece somente se estiver uma ligação dupla na conformação trans.
2ª reação: Adição de uma molécula de água a dupla ligação. Ligação dupla desfeita e vai ser adicionado um H e uma OH.
3ª reação: Ação de uma desidrogenase e tem NAD+ como coenzima e ocorre a retirada de H formando NADH. Formação de ligação dupla no carbono beta e NADH aceptor final dos elétrons.
4ª reação: Reação que envolve uma tiolase que quebra a ligação entre um carbono beta e alfa e vai liberar acetil coA. A tiolase faz uma reação de tiólise, que é a adição de um tiol (COA-SH), formando a ligação do enxofre com a coenzima A, ou seja, ela libera acetil coa e ainda adiciona uma coenzima A. 
TODAS AS REAÇÕES SÃO REVERSÍVEIS, A REGULAÇÃO É FEITA PELA CARNITINA.
A molécula de palmitoil (16C) vai passar por essas quatro reações para ser degradada completamente em molécula de acetil coa e para que isso aconteça essas reações terão que acontecer sete vezes, pois na última vez, quando a molécula tiver apenas quatro carbonos restantes ligados a uma molécula de coenzima A, ela será desmembrada de uma só vez formando 2 moléculas de acetil coa. 
Como essas reações acontecem sete vezes e a cada vez que acontece 1 molécula de NADH é formada e 1 de FADH2 tb, logo, totalizando essas sete vezes, 7 moléculas de NADH são formadas assim com 7 de FADH2 e essas coenzimas reduzidas vão transferir seus elétrons para cadeia transportadora de elétrons. As moléculas de acetil coa formadas vão entrar no ciclo de Krebs reagir com oxaloacetato e formar citrato e sofrer descaboxilações até ser convertida novamente a oxaloacetato e com isso terá formação de 3 NADH e 1 FADH2 e 1 GTP (CONTA COMO ATP) para cada uma dessas 8 moléculas de acetil coa. 
Através deste mecanismo de degradação de lipídeos, quais seriam os produtos finais da degradação completa destes lipídeos?
A oxidação completa das moléculas de lipídeos formará CO2 e os H vão formar água na cadeia transportadora de elétrons. Ou seja, as moléculas de lipídeo nunca serão convertidas em ATP, pois esta molécula energética formada é uma consequência da energia química contida nas moléculas de lipídeos e glicose, que sofreram ações enzimáticas devidamente reguladas, para que as moléculas fossem sendo quebradas aos poucos, liberando energia e fornecendo a mesma para formar ATP. 
	O que é respirar em bioquímica?
Respirar em bioquímica é transformar a molécula de oxigênio em água na cadeia transportadora de elétrons, pois o transporte dos elétrons na cadeia faz com que eles sejam transferidos para o oxigênio, ele seja reduzido e forme água. 
Como aumentar a respiração celular?
Para aumentar deve ocorrer um aumento no fluxo de elétrons. Uma alternativa seria queimar triacilgliceróis realizando exercício físico, pois assim ia aumentar o número de coenzimas reduzidas e consequentemente ocorreria um aumento do fluxo de elétrons na cadeia, reduzindo mais moléculas de oxigênio e formando água, favorecendo este processo de respiração. 
Se comparar uma molécula de glicose com uma de palmitoil veremos que muito mais ATP está sendo gerado na oxidação do palmitoil, pois muito mais coenzimas reduzidas estão sendo geradas. 
Considerando 16 carbonos (palmitoil): 108 ATP’s por molécula de A.G.
O que acontece quando temos um ácido graxo com número ímpar de carbonos?
Ela tb vai ser clivada de dois em dois acetil coA. No final vai ser formada uma molécula de 3C (molécula de propionil). Quando forma-se essa molécula de 3C é necessário ter enzimas (+ 3enzimas) que aproveitem de alguma forma essa molécula de propionil. 
O rendimento energético de um ácido graxo ímpar será menor que o rendimento de um ácido graxo par. 
Como no caso da molécula de propionil coA, em que inicialmente será gasta uma molécula de ATP, para que seja adicionada uma carboxila em um dos carbonos e no final ser formado succinil coA, que vai entrar no ciclo de Krebs e formar coenzimas reduzidas, só que neste caso, não vai entrar lá no início como uma molécula de acetil coA que vai reagir com oxaloacetato e formar citrato e vai rodar o ciclo todo formando todas as coenzimas reduzidas. No caso de um ácido graxo com número ímpar de carbonos, a molécula de succinil coA vai entrar no meio do ciclo de Krebs e vai formar menos moléculas deNADH (2 a menos), ou seja, energeticamente comparando com uma molécula de número par, o rendimento energético será menor, porque a molécula será quebrada de dois em dois para formar acetil coA que vai rodar o ciclo todo e formar todas as coenzimas reduzidas que vai fornecer mais elétrons a cadeia transportadora e formar mais ATP (energia). 
Oxidação de ácidos graxos insaturados: + 2 enzimas.
Qual o problema de insaturações?
No caso deste grupo de ácidos insaturados eles estão na conformação Cis e por isso terá que ter uma enzima (isomerase) para converter para conformação trans. No caso de ácidos graxos polinsaturados, o rendimento energético tb será menor, pois neste caso a molécula de ácido graxo já possui uma instauração, logo, ela não passará pela primeira reação que um ácido saturado passa para formar a instauração na molécula, que neste caso, é uma etapa importante energeticamente falando, pq uma molécula de FADH2 é reduzida e formada, logo formará uma coenzima reduzida a menos e isso faz com que seu rendimento energético seja menor. 
Mobilização dos ácidos graxos no caso do músculo:
Eles são mobilizados tanto no jejum quanto no exercício para obter energia para ele mesmo. Todas as moléculas geradas como ATP e coenzimas reduzidas são necessárias para que o músculo obtenha energia e o acetil coa também, para rodar o ciclo de Krebs. No contexto das células musculares esse ciclo do ácido tem que estar acontecendo. 
O que está acontecendo no fígado durante a mobilização de ácidos graxos?
Neste contexto, o fígado vai estar realizando gliconeogenese porque ele vai precisar disponibilizar glicose para os outros órgãos e vai estar mobilizando glicogênio e disponibilizando esta glicose. 
O que vai acontecer com NADH e FADH2 gerados a partir da beta oxidação no fígado?
Eles vão entregar elétrons na CTE no hepatócito e dessa maneira que ele vai obter energia a partir da beta oxidação, onde foram geradas coenzimas reduzidas, que serão utilizadas pelo fígado para obter energia. 
CETOGÊNESE
O que vai acontecer com acetil coA, gerado a partir da beta oxidação, no hepatócito?
No fígado, o ciclo de Krebs estará menos acelerado, justamente porque terá pouco oxaloacetato para se ligar a acetil coA e formar citrato para seguir no ciclo, pois este oxaloacetato vai estar sendo utilizado para realizar gliconeogenese. Se este ciclo está rodando pouco, o acetil coA formado no hepatócito vai começar a acumular e consequentemente serão convertidos em corpos cetônicos. 
Os corpos cetonicos são formados exclusivamente no fígado e estão comprometidos com a gliconeogenese e por isso acetil coa vai acumular. Os corpos cetonicos serão formados dentro da mitocôndria e por isso o acetil coa utilizado para formar corpos cetonicos vai acumular ali tb. 
	OBS: relação de corpos cetônicos com a DIABETES TIPO 1
No diabetes tipo 1 (insulino dependente), a incapacidade de se utilizar a glicose como fonte de energia aumenta a lipólise no tecido adiposo para produzir energia, que leva a perda de peso e pouca massa lipídica.
Resumo: para ter beta oxidação tem-se a produção de acetil CoA, com bastante beta oxidação, ou seja, estímulo de lipósile, terá bastante acetil CoA, que irá acumular, pois nesse período o fígado estará realizando, também, a gliconeogenese, que utiliza o oxalacetato. Com falta de oxalacetato não terá a reação do acetil CoA com oxalacetato para rodar o ciclo de Krebs e dessa forma tem-se ACÚMULO DE ACETIL COA síntese de corpos cetônicos pelo fígado.
Formação de corpos cetônicos:
A enzima tiolase vai juntar duas moléculas de acetil coA e formar acetoacetilcoa e virá outra enzima (HMG) e vai juntar mais uma molécula de acetil coa e no final será formado acetoacetato.
O acetoacetato pode ser convertido em acetona, que cai na corrente sanguínea e é facilmente expirado. 
Ele também pode ser formado betahidroxibutirato por uma desidrogenase a partir de acetoacetato. 
As duas moléculas formadas são polares e pequenas e com isso conseguem atravessar a membrana facilmente. SENDO POR ISSO POSSÍVEL O CÉREBRO UTILIZAR CORPOS CETÔNICOS.
No caso da acetona, como é volátil, pode ser expirada. Já no caso de betahidroxibutirato e acetoacetato podem chegar em outras células que vão poder utilizá-las como fonte de energia. 
Essas moléculas de betahidroxibutirato e acetoacetato serão mobilizadas em um período de jejum mais prolongado, que é quando o estoque de glicogênio já foi bem mobilizado e utilizado. E como o organismo não pode ficar mobilizando proteína o tempo todo para formar glicose e fornecer energia, ele mobilizará estas moléculas que são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica para fornecer energia para o cérebro. 
	OBS: fígado não utiliza corpos cetônicos, apenas se mantém com o ATP provido da beta oxidação.
Quando betahidroxibutirato e acetoacetato chegam no sistema nervoso atravessam a barreira encefálica e entram dentro das células. Quando isso acontece, eles são convertidas novamente em acetil coA e consequentemente este acetil coA poderá entrar no ciclo do ácido cítrico para gerar coenzimas reduzidas e energia para o cérebro.
Nesta conversão à acetil coa é importante a ação da enzima beta cetoacil coa transferase na conversão a acetoacetil coa para depois converter em acetil coa com ação da tiolase. 
É importante que no fígado não tenha a enzima que converte acetoacetato em acetoacetil coa, pois se ele não tiver ela, este acetoacetato vai se acumular nele e poderá ser disponibilizado para os outros tecidos. 
O fígado disponibiliza estes corpos cetônicos pois ele não consegue usá-los convertendo em acetil coa, justamente, pq ele não tem a enzima cetoacil coa transferase e, dessa forma, ele não tem outra alternativa a não ser disponibilizar.
O que vai determinar se vai ser liberado mais acetoacetato ou betahidroxi butirato?
Quando tem mais moléculas de NADH a formação de betahidroxibutirato vai ser favorecida. É importante que a molécula de betahidroxibutirato tenha um conteúdo energético maior do que a de acetoacetato e isso é justificado pelo fato de ela ser uma molécula mais reduzida que o acetoacetato. 
Número ímpar de C no ácido graxo promove menor formação de corpos cetonicos. 
Aceti coA tem duas portas de entrada: 
- Pode entrar no ciclo de Krebs e gerar coenzimas reduzidas;
- Formação dos corpos cetônicos;
Acetil coA não vai entrar na porta 1 se não tiver oxaloacetato disponível, pois sem ele não tem como formar citrato para entrar no ciclo de Krebs, logo, menor formação de coenzimas reduzidas e aí ele vai entrar na porta 2 para formar corpos cetonicos. Agora se ocorrer o contrário, ou seja, tiver muito oxaloacetato disponível, o acetil coa não vai entrar na porta 2 e consequentemente a quantidade de corpos cetonicos será menor e oxaloacetato tb pode ser convertido em glicose que será transportada como combustível para as outras células.
DIABETES: baixa insulina, alto glucagon. Sinalização via AMPC, gera PKA, fosforila enzimas. Fosforila lipases sensíveis a hormônio e as proteínas que envolvem a gota lipídica acesso para fazer LIPÓLISE. A lipólise gerará Acetil CoA que pode entrar no ciclo de Krebs e transduzir energia... ou pode acumular levando a formação de corpos cetônicos.
Existe o fenômeno chamado de CETOACIDOSE, quando a pessoa tem diabetes que tem déficit de insulina irá realizar bastante betaoxidação, acúmulo de acetil CoA e produção de corpos cetônicos que podem liberar H+ que pode participar da seguinte reação:
HCO3- + H+ H2CO3 H2O + CO2
SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS
Em que estado/situação vai ocorrer síntese de ácidos graxos? no estado BEM ALIMENTADO, imediatamente após a alimentação rica em carboidratos.
A glicose (carboidratos) é o maior precursor da biossíntese de lipídios. Quando quantidade de carboidratos na dieta excede demanda da glicólise para “produção” de energia e síntese de glicogênio, o restante (excedente) é convertido à gordura (ácidos graxos) no fígado. A glicose provém os carbonos e equivalentes redutores(NADPH) para a síntese de lipídios. Outros substratos como aminoácidos (destino do esqueleto carbônico) também podem contribuir. 
Atenção! Obviamente acetil-CoA da b oxidação não é usado na síntese de ácidos graxos, afinal são vias opostas… situações metabólicas opostas!!
A SÍNTESE de ácidos graxos ocorre no citoplasma da célula (fração solúvel). O que se diferencia da beta oxidação, em que a síntese acorre na mitocôndria.
A molécula de acetil coa será utilizada para a síntese de ácidos graxos, só que a formação de acetil coa não ocorre na mitocôndria, ou seja, de alguma maneira acetil coa vai ter que sair da mitocôndria para o citoplasma para que ocorra a síntese de ácidos graxos. 
Etapas da síntese:
Transporte de acetil-CoA para o citosol sob a forma de citrato. 
Ativação do acetil-CoA à malonil-CoA (carboxilação). 
Elongamento da cadeia de carbonos pelo complexo multienzimático chamado de sintase de ácidos graxos. 
O mecanismo de fazer o acetil coa sair será através do transporte por citrato, o qual possui um transportador na membrana, que permite a saída dele para o citoplasma. Dessa forma o acetil coa é convertida a citrato, perdendo a coenzima A (CoA-SH).
A síntese ocorre devido ao acúmulo, ou seja, quando o individuo se alimenta e parte da energia que ele está obtendo através da alimentação não está sendo utilizada, ele começa a acumular e sintetizar ácidos graxos. 
 Quando ocorre a SÍNTESE, muitas moléculas de acetil coa se acumulam na mitocôndria.
ATP ISOCITRATO NO CK CITRATO, QUE SAI DA MEMBRANA E VAI PARA O CITOSOL
Elas poderão se condensar com oxaloacetato para formar citrato, quando este citrato acumula, o mesmo começa a vazar pela membrana, que tem seu transportador específico e consegue migrar para o citoplasma. 
Chegando no citoplasma tem uma enzima chamada de citrato liase, a qual possui a capacidade de quebrar citrato em ACETIL COA e oxaloacetato. 
O oxaloacetato terá que retornar para a mitocôndria e a melhor maneira disso acontecer é ele sendo convertido em malato e para que isso aconteça será necessária uma molécula de NADH. E posteriormente malato em piruvato através da ação da enzima málica e utiliza NADP+ formando NADPH citoplasma. E aí no piruvato tem um transportador na membrana da mitocôndria e aí ele entra podendo sofrer ação da piruvato desidrogenase e formar acetil coa ou sofrer ação da piruvato descarboxilase para converter piruvato a oxaloacetato. 
Síntese:
Primeiramente, não é favorável unir duas moléculas de acetil coa para formar ácidos graxos, por isso falar que acetil coa que vai sintetizar ácidos graxos é meio que “sim” e “não”. Na verdade a síntese ocorre através do malonil coa (3C). 
Dessa forma, tem-se a ATIVAÇÃO de acetil coa à malonil coa através da carboxilação, e quem faz isso é a ACC (acetil coa carboxilase). 
	O Malonil-CoA é formado a partir de acetil-CoA e bicarbonato. Reação catalisada pela acetil-CoA carboxilase. A formação do malonil CoA é o passo de comprometimento com a síntese de ácidos graxos
OBS: ACC tem domínio de biotina.
A ACC é alvo da regulação, ela é a ativada por polimerização. Esta polimerização induzida por citrato (precursor da biossíntese) e inibida por palmitoil-CoA (produto final da biossíntese)
Agora, com a já ativação do acetil coa à malonil coa precisa ocorrer o elongamento da cadeia de carbonos pelo complexo multienzimático chamado de sintase de ácidos graxos. 
O complexo multienzimático (complexo acil graxo sintase) é responsável por sintetizar o ácido graxo, onde esse complexo possui várias cadeias polipeptídicas e cada uma possui uma função. 
Como vai ocorrer síntese pelo complexo da acil graxo sintase?
Ocorre através de 4 etapas (condensação, redução, desidratação e redução).
- Acetil em vez de formar ligação tiol com coA vai formar com KS.
- malonil coa fazia ligação tiol com coenzima A agora vai fazer com ACP.
- Reação de condensação: Condensar malonil com acetil. Malonil é descarboxilado e com isso consegue se ligar a acetil.
- Redução: Incorporar H na molécula utilizando NADPH. Depois hidratação e por último redução novamente.
Palmitato – Precursor dos outros ácidos graxos. 
A síntese de ácidos graxos é catalisada por um complexo multi enzimático: ácido graxo sintase, que tem 7 diferentes sítios ativos.
Durante todo o processo os intermediários permanecem ligados à enzima como tioésteres em um dos grupamentos tiol do complexo.
Um ponto é o grupamento SH de um resíduo de cisteína da b cetoacil-ACP-sintase
O outro é o grupo SH da proteína carreadora de acil (ACP)
Primeiro, malonil CoA ligado ao grupamento tiol da proteína carreadora de aciL. Vem acetil CoA e se liga com ácido graxo sintase. CONDENSAÇÃO: Tem-se então uma molécula de 3C e uma de 2C, formando uma molécula de 4 carbonos, pois perde um CO2. REDUÇÃO: Para estabilizar as ligações faz-se a redução com os elétrons ganhos do NADPH. DESIDRATAÇÃO: Depois, sai uma água, formando uma duplas. REDUÇÃO: E, por último, reduz novamente, sumindo com a dupla.
Para ocorrer a síntese de ácidos graxos é necessário NADPH que é oriundo da via da pentose fosfato, ou seja, para fornecer NADPH aos tecidos para fazer síntese de ácidos graxos é necessário que a via pentose fosfato esteja funcionando durante a sua fase oxidativa. O transporte do citrato para o citoplasma tb é importante para formar NADPH e consequentemente para o processo de síntese, pq o citrato é quebrado em acetil coa e oxaloacetado e depois é formado NADPH quando a enzima málica atua.
As reações da ácido graxo sintase são repetidas para formar o palmitato! Mais especificamente são 7 ciclos para a formação do palmitato.
O que acontece com o palmitato quando ele é formado?
Primeiramente, para ele ser armazenado ele terá que ser convertido em triacilglicerol. 
No fígado é aonde ocorre principalmente a síntese de triacilgliceróis, que vão servir para nossas células e como reserva energética. A síntese está associada a membrana do retículo endoplasmático do fígado. 
Ciclo do triacilglicerol
O ácido graxo do fígado vira triacilglicerol e posteriormente ele será empacotado e transportado pela VLDL aos outros tecidos e o adiposo. Quando a VLDL chega no tecido adiposo é ativada uma lipase que está no endotélio e vai liberar o ácido graxo e este ácido graxo no tecido adiposo será convertido novamente em triacilglicerol. 75% dos ácidos graxos que são mobilizados e chegam no fígado são convertidos em triacilgliceróis e retornam para o tecido adiposo. Isso parece meio ilógico, pq o tempo todo o organismo está absorvendo ácidos graxos no fígado e logo em seguida já está empacotando ele novamente para ser armazenado na forma de triacilglicerol no tecido adiposo, mesmo em situações de jejum, ele continua armazenando e uma dedução para isso pode ser que o organismo o tempo todo está se programando para situações extremas que ele precise muito da reserva energética, então, por isso ele está o tempo todo realizando este ciclo, degradando e armazenando triacilglicerol. A síntese de triacilglicerol ocorre no tecido adiposo através da gliceroneogênese, que é uma versão encurtada da gliconeogenese, que permite que a molécula de dihidroxiacetona fosfato seja utilizada para fornecer o glicerol para realizar a síntese do triacilglicerol, apesar de a via glicolítica estar inibida, ele é produzido devido esse processo de gliceroneogenese e até mesmo no jejum. Os glicocortiticóides inibem a gliceroneogenese no tecido adiposo e faz com que ela aconteça no fígado assim como a gliconeogense tb. No tecido adiposo, a gliceroneogense é inibida pq tem a inibição da PEPCK e, consequentemente, não haverá formação de glicerol-3-fosfato, não deixando ser formado triacilglicerol e os ácidos graxos serão disponibilizados na corrente sanguínea. 
Regulação da síntese e degradação de lipídeos
A degradação de ácidos graxos é estimulada por glucagon e adrenalina. Primeiramente, ocorre uma cascata de sinalização no adipócito, ativando lipase sensível ao hormônio,fosforilar a pelirupina e aí ocorre a mobilização dos ácidos graxos que serão carregados pela albumina e chegarão aos tecidos como fonte de energia. Hormônios como adrenalina e glucagon vão deixar esta lipase ativa e insulina vai inibir (lipase não está ativa). 
Outro ponto de regulação é a entrada de ácidos graxos na mitocôndria. Uma vez que estes ácidos graxos entram na mitocôndria eles sofrerão ação das enzimas da beta oxidação. Um modulador para essa entrada ou não de ácidos graxos na mitocôndria é o malonil CoA. Em relação a entrada dos ácidos graxos na mitocôndria, eles terão sua atividade regulada pela modulação alostérica negativa por malonil coA, que é uma molécula envolvida na síntese de ácidos graxos. 
Ou seja, se tem malonil coA isso significa que está ocorrendo síntese no citoplasma, logo, o ácido graxo não entrará para dentro da mitocôndria e poderá ser utilizado, por exemplo, para ser armazenado na forma de triacilglicerol no tecido adiposo. 
O que vai acontecer com as concentrações de malonil coa durante exercício físico ou jejum?
Vai estar baixa. Os ácidos graxos, então, entrarão na mitocôndria, vão sofrer beta oxidação e ser utilizados com função energética. 
A beta oxidação tb é modulada pelas concentrações de FADH2 e NADH, ou seja, se está sendo formado bastantes delas, isso significa que não precisa ocorrer beta oxidação, pq muito ATP estaria sendo formado e gerando energia para a célula. Se tiver muito acetil coa, vai aumentar a formação dessas coenzimas reduzidas e o processo de beta oxidação terá que ser inibido.
A enzima ACC (enzima da síntese) é regulada pela quantidade de citrato. Essa enzima forma monômeros e quando tem interação com citrato eles se juntam formam filamento e este filamento é bastante ativo e aí esta ACC polimeriza e fica bem ativa e ocorre formação de malonil. Ou seja, a ACC é ativado polimerizada, e essa polimerização é induzida por CITRATO, que é um precursor da síntese, da mesma forma que é inibida pamitoil coA, produto final da síntese.
Pq é importante malonil ser um modulador alostérico positivo?
Se a quantidade de citrato está acumulando fora da mitocôndria isso significa que pode ocorrer a síntese de ácidos graxos e vai ativar a enzima que controla a conversão de acetil coa a malonil coa e ele não é substrato dessa enzima mas ele funciona como modulador. 
O citrato tb é modulador da pfk-1. 
Se eu tenho muito citrato acumulando a enzima ACC vai estar ativa pq o malonil coa terá que ser formado para posteriormente formar ácidos graxos. O malonil coa vai inibir a enzima carnitina acil transferase, então, não terá formação de ciclo fútil e vai formar ácidos graxos. 
Pq é importante citrato modular a atividade da pfk-1?
Pq se já tem muito citrato não tem necessidade de formar piruvato, logo, a pfk-1 terá que ser inibida lá em cima, para parar a via glicolítica e não deixar prosseguir nas etapas seguintes para formação de piruvato. 
Enquanto citrato ativa a enzima ACC, o aumento da concentração de ácidos graxos inibe a atividade da enzima ACC, isso é explicado pelo fato de que se tem muito ácido graxo não precisa formar mais.
Anabolismo e catabolismo devem estar sincronizados. Suponhamos que um indivíduo coma muito carboidrato, ele ira aumentar a concentração de glicose no sangue e com isso vai ocorrer sinalização para a produção de insulina para que fígado, músculo e tecido adiposo estoquem esta glicose. No momento de produção de insulina, temos enzimas fosfatases sendo ativadas, e com isso, teremos a enzima ACC sendo defosforilada e ficando ativa, pq no momento em que está sendo produzida a insulina a síntese de ácidos graxos deve ocorrer, ou seja, insulina é modulador alostérico positivo para a ACC. Agora, em relação a enzima carnitina acil transferase, que está envolvida com a degradação dos ácidos graxos, a mesma terá que estar inibida neste momento, pq a beta oxidação terá que estar inibida e o ácido graxo não poderá entrar para dentro da mitocôndria. 
Na baixa de glicose teremos glucagom sendo liberado e ele vai estimular pKa que vai promover fosforilação para uma série de enzimas e inclusive para ACC, ou seja, ele vai inativar a ACC e consequentemente não terá formação de malonil coa e não será mais inibida a carnitina acil transferase e aí o ácido que chegar vai entrar na mitocôndria e será beta oxidado. 
Pq os marombeiros tomam suplemento de carnitina?
A explicação seria pq ele aumentaria a concentração de carnitina no seu organismo, favorecendo a beta oxidação, tornando mais fácil colocar os ácidos graxos para dentro da mitocôndria, para que eles sejam degradados e a energia liberada por eles seja utilizada para o indivíduo que vai realizar contração muscular na academia. 
Oq é o fígado gorduroso?
Acúmulo de triacilglicerol no hepatócito.