Agentes Antineoplásicos

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Universidade Federal do Paraná 
Setor de Ciências da Saúde 
Curso de Farmácia 
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica 
 
 
Agentes Antineoplásicos 
 
 
Introdução 
 
Natureza do câncer 
 
• Tumor (benigno ou maligno), neoplasma, câncer (maligno): crescimento de tecido relativamente 
autônomo. 
• Sarcoma: câncer que surge a partir de tecido mesodérmico (que origina ossos, músculos, 
cartilagens e tecidos correlacionados). 
• Carcinoma: câncer formado por células ecto- (formam pele, seus apêndices e tecido nervoso) e 
endodérmicas (formam o sistema intestinal e órgãos associados). 
• Blastoma: indica certos tipos de tumor que têm uma aparência primitiva, assemelhando-se a 
estruturas embrionárias. 
 
Tumor benigno: não ocorre metástase (crescimento secundário originado a partir do tumor primário em 
outra parte do corpo); é encapsulado, cresce lentamente; não invadem tecidos ao redor. 
 
Mecanismos de formação do tumor 
 
• Mutação 
• Adição de novo material genético (vírus produtores de tumor) 
• Mudança da expressão do gene (ativação de proto-oncogenes) 
 
Causas externas do câncer 
 
• Viroses: vírus da hepatite B → carcinoma hepatocelular; vírus herpes simples tipo 2 (HSV-2) e 
papiloma vírus (HPV) → câncer de colo do útero. 
• Substâncias químicas: benzopireno, aflatoxinas, safrol, pesticidas. 
 
benzo[a]pireno 
N
H
CH3
O
2-acetilaminofluoreno
(candidato a pesticida) 
O
O
safrol 
 
 
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Profa. Dra. Angela C. L. B. Trindade - UFPR 
1
OCH3
O O
O O
O
O
aflatoxina G1 
OCH3
O
O O
O
O
1aflatoxina B 
• Radiação: urânio, rádio, tório 
raio X 
raios UV 
bomba atômica (Japão): leucemia 
 
Tratamento do câncer 
 
• Cirurgia: sucesso quando ainda não ocorreu metástase 
Leucemia: não pode ser eliminada cirurgicamente (a não ser por 
transplante de medula) 
• Fotorradiação: hematoporfirina: fluorescente (marcador para facilitar a localização do tumor) 
destruição do tumor: laser de 620 a 640 nm (λ) em direção ao tumor 
• Radiação: raios γ (cobalto 60) 
 Raios X 
 Uso de compostos radiossensibilizantes (mimetizam os efeitos danosos do O2; tecidos 
irradiados na ausência de O2 são 2,5 a 3 vezes mais resistentes à radiação): 
- 5-fluorouracila 
- dactinomicina 
- misonidazol 
- razoxano 
N
N
O2N CH3
OH
OCH3
misonidazol 
NH N
O
O
CH3
N NH
O
O
razoxano 
 
• Imunoterapia (estimulam o sistema imune): 
- vacinas (ex. BCG) 
- α-interferon 
 
• Quimioterapia 
 
 
Agentes antineoplásicos 
 
 
Conceito: Substâncias usadas no tratamento do câncer. 
 
• Como as neoplasias se caracterizam pela multiplicação exacerbada das células, os antineoplásicos 
atuam inibindo a divisão celular. 
• Ciclo celular: 
 
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2
• O grande problema na quimioterapia do câncer é a falta de seletividade: os quimioterápicos atuam 
indistintamente nas células neoplásicas e normais. Em decorrência desta falta de seletividade, os 
agentes antineoplásicos apresentam inúmeros efeitos colaterais: leucopenia, alopécia, 
trombocitopenia, anorexia, náuseas, vômitos, etc. 
• Foram introduzidos na terapêutica a partir de 1940; anteriormente, o câncer era tratado apenas com 
cirurgia e radioterapia. 
• Primeiros agentes antineoplásicos introduzidos na terapêutica: agentes alquilantes. 
• Agentes alquilantes: planejados tendo-se como protótipo o gás mostarda, que é um gás de guerra. 
Observou-se que os soldados expostos à ação do gás mostarda durante a 1ª e 2ª Guerras Mundiais 
apresentaram leucopenia. Como em alguns casos de leucemia a diminuição de formação de 
glóbulos brancos é tida como melhora, iniciou-se um programa de síntese de análogos do gás 
mostarda e alguns destes análogos encontram-se em uso clínico. 
 
 
Cl
S
Cl
gás mostarda 
 
Classificação 
 
 
1. Agentes alquilantes 
 
• Substâncias capazes de alquilar grupos nucleofílicos (ex. DNA). 
 
 
R3C X R3C Nu
nucleófilo alquilado
Nu
- X-
 
 
• Mecanismo de ação: Inibem a duplicação do DNA através da alquilação do N-7 da guanina (atuam 
em todas as fases do ciclo celular). 
 
Processo de duplicação normal: separação das fitas para que cada fita sirva de molde para a formação da 
fita complementar. 
 
Agente alquilante: 
1 - alquilação dos N-7 de duas guaninas da dupla hélice formando uma ponte. Não há separação das 
fitas (duplicação prejudicada); 
2 - depurinação do DNA (eliminação da guanina, que é uma base púrica). 
 
1 - 
R N
Cl
Cl
R N
+
Cl
N - G-DNA7
íon aziridínio
R N
N7-G-DNA
Cl
R N
+
N7-G-DNA
N - G-DNA7 R N
N7-G-DNA
N7-G-DNA
- Cl- - Cl-
 
 
 
 
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3
2 - 
R N
N7-G-DNA
N7-G-DNA
OH P
O
O
O
O
O
P OOH
O
N
N
+
NH
O
NH2
N
R
N
+
N
NH
O
NH2
O
O
P OOH
O
O
P OH
O
O
H OH H OH
NH N
NNH2
O
N
N
N
NH
NH2
OR
+
O
O
P OH
O
O
O
PO
O
OH
OH
+
O
OH
O
P
O
OOH
O
P
O
OH O
DNA depurinado 
 
 
• Exemplos: 
 
a) Mostardas nitrogenadas 
 
 
R N
Cl
Cl 
 
 R Fármaco 
 CH3 Clorometina 
 
CH2CH2CH2COOH
 
 
 Clorambucil 
 
CH2 CH COOH
NH2 
 
 Melfalano 
 
O
P
NH
O
 
 
 Ciclofosfamida 
 
 
Clorometina: instável em solução aquosa, altamente irritante, usada por via intravenosa. 
Clorambucil e melfalano: mostardas aromáticas, ativas por via oral, menos tóxicos, menos ativos. 
Melfalano: mostarda da fenilalanina, penetra nas células pelo sistema de transporte de aminoácidos. 
Ciclofosfamida: pró-fármaco, bioativação da ciclofosfamida (fígado, pelo sistema do CYP450): 
 
 
O
P
N
N
Cl
Cl
O
H
fosforamidase
H O2
H N
Cl
Cl
+
O
P
NH
OH
O
ativo 
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4
b) Etilenimidas (aziridinas) (agente trifuncional) 
 
O pH das células tumorais é ligeiramente menor que nas células normais (normais: 7,4; tumorais: 7,0), 
devido ao aumento da glicólise (aumento do ácido láctico): C6H12O6 + 2 Pi + 2 ADP → 2 CH3CHOHCOOH + 
2 ATP + 2 H2O. Isto leva à protonação preferencial dos átomos de nitrogênio da tiotepa nas células 
tumorais, aumentando sua atividade nestas. 
 
 
N P N
N
S
Tiotepa 
 
c) Ésteres sulfonatos 
 
 
CH3 S O
O
O
CH2CH2CH2CH2O S
O
CH3
O
Bussulfano 
 
2. Antimetabólitos 
 
São análogos estruturais de metabólitos envolvidos na biossíntese de ácidos nucléicos. 
Atuam na fase S do ciclo celular. 
 
a) Análogos do ácido fólico 
 
 
N
N
N
N
NH2
NH2
N
CH3
O
N
COOH
COOHH
Metotrexato 
 
Mecanismo de ação do metotrexato: 
 
N
N
N
N
NH2
OH
N
H
O
N
COOH
COOH
H
R
ácido fólico
diidrofolato
redutase
N
N
N
N
OH
NH2
H
N
R
H
ácido diidrofólico
METOTREXATO
diidrofolato 
redutase
N
N
N
N
H
OH
NH2
H
N
R
H
ácido tetraidrofólico
N
N
N
N
H
OH
NH2
H
N
R
CHO
ácido tetraidrofólico formilado 
 
O ácido tetraidrofólico formilado fornece os C2 e C8 do anel das purinas (A,G) e o C metílico da timina. 
N
N N
N
H
N
H
N
OH
O
CH3
2
8
 
 
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5
b) Análogos das purinas (A, G) 
 
 
N
N N
N
SH
H
6-Mercaptopurina
 
N
N N
N
SH
H
NH2
Tioguanina
 
 
Mecanismo de ação: 
 
Biossíntese de nucleotídeos 
 
N
N N
N
OH
H
N
N N
N
OH
RP
Hipoxantina
6-MP
Ácido iosínico
N
N N
N
NH
RP
CH CH2COOH
COOH
Ácido adenilsuccínico
N
N N
N
O
RP
H
O
H
N
N N
N
NH2
RP
Ácido xantílico Ácido adenílico
N
N N
N
OH
RP
NH2
Ácido guanílico
N
N N
N
OH
DP
NH2
Ácido desoxiguanílico
N
N N
N
NH2
DP
Ácido desoxiadenílico
Fosforribosil-
transferase
 
 
 
O
CH2
H
O
P
OH
OH
O
OH
H
OH
H
H
RP = O
CH2
H
O
P
OH
OH
O
OH
H
H
H
H
DP =
 
 
 
 
N
N N
N
OH
NH2
H
Guanina TG
fosforribosil-
transferase
N
N N
N
OH
NH2
RP
Ácido guanílico
 
 
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6
c) Análogos das pirimidinas (C, T, U) 
 
N
N
O
H
O
H
F
5-Fluorouracila
 
N
N
O
H
O
O
H
OH
H
OH
H
H
CH2OH
Azauridina
 
N
N
NH2
O
O
H
H
OH
OH
H
H
CH2OH
Citarabina
(Ara-C)
 
 
 
Mecanismo de ação: 
 
N
N
O
H
O
DP
Ácido desoxiuridílico
N-10-formil-
tetraidrofolato ácido diidrofólico
timidilato
sintetase
5-FU
N
N
O
H
O
DP
CH3
ácido timidílico
 
 
 
N
N
O
H
O
RP
COOH N
N
O
H
O
RP
Ácido orotidílico
descarboxilase
AZAURIDINA
CO2
Ácido uridílico
 
 
 
N
N
NH2
O
RP
N
N
NH2
O
DP
Ácido citidílico CITARABINA Ácido desoxicitidílico
 
 
A Citarabina (Ara-C) também inibe a DNA polimerase. Também é usada como antiviral. 
 
 
3. Antibióticos 
 
N
O
O
NH2
CH3
CH2 O C NH2
NH
O
OCH3
Mitomicina C
 
O
O
O
OH
CR
O
OH
H
O
O CH3
OH
NH2
CH3
OH
Doxorrubicina R = CH2OH
Daunorrubicina R = CH3 
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7
N
O
NH2
O
CH3 CH3
C
NH
O O
NH
CHCHN
C
N
O
CH2 CCH3 N CH C O
OCH
CH3
CH3
CH3
O
CHCH3
CN
H
CHC
OCH
CH3
CH3O
O C CH N C CH2 N CH3
C O
NCCHNHC
CHCH3
O CHCH3
CH3
O
O CH CH3
CH3
CH3
O
Dactinomicina 
 
Mecanismo de ação da mitomicina C (agente alquilante): 
 
N
O
O
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
OCH3
Mitomicina C
[H]
enzima
N
O
O
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
OCH3
N
OH
OH
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
OCH3
- CH OH3
N
OH
OH
NH2
CH3
O
NH2
NH
O
DNA
N
OH
OH
NH2
CH3
NH2
DNA
N
O
O
NH2
CH3
NH2
DNA
2 H+
 e-
enzima
 O2
- HO2
 
 
Doxorrubicina, daunorrubicina e dactinomicina: intercalam no DNA. 
 
 
 
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8
4. Alcalóides da vinca (Catharanthus roseus) 
 
N
H
N
H
COOCH3 CH2CH3
OH
N
N
H
OH
COCH3
O
R
OCCH3
CH2CH3
O
H3CO
Vimblastina R = - CH
Vincristina R = 
3
C
O
H
 
 
São agentes antimitóticos, promovendo a dissolução dos microtúbulos nas células em divisão (Fase M do 
ciclo celular). 
 
 
5. Outros 
Cl
Pt
NH3
NH3Cl
Cisplatina
 
O
Pt
O
O
O
NH3
NH3
Carboplatina
 
 
Cisplatina e carboplatina: agentes metalantes bifuncionais. Potentes inibidores da DNA polimerase. 
Cl
Pt
Cl NH3
NH3 H3O
Pt
H3O NH3
NH3+
+
H3N
Pt
N
NH3
N
NH
N
N
N
NH
N
O
NH2
O
NH2
 
 
 
NH2 C NH OH
O
Hidroxiuréia
 
Cl
ClCl
Cl
Mitotano 
 
Hidroxiuréia: inibe a enzima ribonucleosídeo redutase, envolvida na formação dos desoxirribonucleotídeos 
(DNA). 
Mitotano: usado para tumores do córtex da adrenal; provoca danos às mitocôndrias com morte celular. 
 
CH2NHNHCH3 C NH CH CH3
CH3
O
Procarbazina
 
N
N
N
N
CH3
CH3
N
CH3
CH3
N
CH3 CH3
Hexametilmelamina 
 
Procarbazina: agente alquilante do DNA; transmetilação aberrante. 
Hexametilmelamina: usada em câncer de ovário; mecanismo: hidroxilação de um dos grupos metila, perda o 
íon OH- gerando um cátion imônio capaz de alquilar macromoléculas. 
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O
O
O
O
OH
OH
O
O
CH3O
O
O
H5C6
H5C6 N
O C6H5 O
H OH
Taxol
 
O
N
Tamoxifeno 
 
Taxol (paclitaxel): isolado de árvores do gênero Taxus (T. brevifolia); usado para câncer no ovário, mama 
metastático, melanoma metastático e pulmão; inibe a despolimerização dos microtúbulos, interrompendo o 
ciclo celular na fase G2. 
Tamoxifeno: antiestrogênio; usado para câncer de mama pós menopausa; agente alquilante. 
 
 
Bibliografia 
 
FOYE, W. O.; SENGUPTA, S. K. Cancer chemotherapy. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal 
chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 37, p. 822. 
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
1988. Cap. 34, p. 618. 
REMERS, W. A. Antineoplastic agents. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s 
textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & 
Wilkins, 1998. Cap. 12, p. 343. 
 
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10
	 
	Agentes Antineoplásicos 
	Introdução 
	Agentes antineoplásicos 
	Classificação 
	Cisplatina e carboplatina: agentes metalantes bifuncionais. Potentes inibidores da DNA polimerase.