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Prof. Dra. Jaqueline de Santana da Silva IMUNOLOGIA BÁSICA 2023 by Editora Edufatecie. Copyright do Texto C 2023. Os autores. Copyright C Edição 2023 Editora Edufatecie. O conteúdo dos artigos e seus dados em sua forma, correção e confiabilidade são de responsabilidade exclusiva dos autores e não representam necessariamente a posição oficial da Editora Edufatecie. Permitido o download da obra e o compartilhamento desde que sejam atribuídos créditos aos autores, mas sem a possibilidade de alterá-la de nenhuma forma ou utilizá-la para fins comerciais. FICHA CATALOGRÁFICA Dados Internacionais de Catalogação na Publicação - CIP S586i Silva, Jaqueline de Santana da Imunologia básica / Jaqueline de Santana da Silva. Paranavaí: EduFatecie, 2025. 88 p.: il. color. 1. Imunologia. 2. Imunidade. 3. Doenças imunológicas. I. Centro Universitário Unifatecie. II. Núcleo de Educação a Distância. III. Título. CDD: 23. ed. 616.079 Catalogação na publicação: Zineide Pereira dos Santos – CRB 9/1577 As imagens utilizadas neste material didático são oriundas do banco de imagens Shutterstock . REITORIA Prof. Me. Gilmar de Oliveira DIREÇÃO ADMINISTRATIVA Prof. Me. Renato Valença DIREÇÃO DE ENSINO PRESENCIAL Prof. Me. Daniel de Lima DIREÇÃO DE ENSINO EAD Profa. Dra. Giani Andrea Linde Colauto DIREÇÃO FINANCEIRA Eduardo Luiz Campano Santini DIREÇÃO FINANCEIRA EAD Guilherme Esquivel DIREÇÃO DE INOVAÇÃO Prof. Me. Jorge Luiz Garcia Van Dal DIREÇÃO DE PLANEJAMENTO E PROCESSOS Prof. Me. Arthur Rosisnski NÚCLEO DE APOIO PSICOLÓGICO E PSICOPEDAGÓGICO Bruna Tavares Fernandes BIBLIOTECÁRIA Tatiane Viturino Oliveira PESQUISADOR INSTITUCIONAL Tiago Pereira da Silva COORDENAÇÃO DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO (CONPEx) – MODALIDADE PRESENCIAL Profa. Ma. Luciana Moraes COORDENAÇÃO DE ENSINO, PESQUISA E EXTENSÃO (CONPEx) – MODALIDADE EaD Prof. Me. Bruno Eckert Bertuol COORDENAÇÃO DO DEPTO. DE PRODUÇÃO DE MATERIAIS DIDÁTICOS Luiz Fernando Freitas REVISÃO ORTOGRÁFICA E NORMATIVA Beatriz Longen Rohling Carolayne Beatriz da Silva Cavalcante Isabelly Oliveira Fernandes de Souza Jéssica Eugênio Azevedo Louise Ribeiro Marcelino Fernando Rodrigues Santos Maria Clara da Silva Costa Stephanie Rodrigues da Mota Vieira Vinicius Rovedo Bratfisch PROJETO GRÁFICO E DIAGRAMAÇÃO Bruna de Lima Ramos Carlos Firmino de Oliveira Lucas Patrick Rodrigues Ferreira Estevão Vitor Amaral Poltronieri ESTÚDIO, PRODUÇÃO E EDIÇÃO André Oliveira Vaz DE VÍDEO Felipe Souza Oliveira Leandro Tenório Maria Beatriz Paula da Silva Thassiane da Silva Jacinto 3 AUTORA • Doutora em Biologia Comparada pela Universidade Estadual de Maringá (PGB - UEM / 2016 - 2020); • Mestre em Biotecnologia Ambiental pela Universidade Estadual de Maringá (PBA - UEM / 2014 - 2016); • Especialista em Gestão e Educação Ambiental (2012); • Possuo Graduação em Tecnologia em Meio Ambiente pela Universidade Estadual de Maringá (2013) e Graduação em Ciências Biológicas pela Universidade Paranaense (UNIPAR - 2009). Atualmente, leciono e cooriento na área de Mutagêneses e Monitoramento Ambiental, Gestão e Educação Ambiental, atuo na elaboração de projetos e Assessoria Ambiental (Projetos e licenças) ASAMB. Tenho experiência como professora de ensino profissionalizante, cursos técnicos em meio ambiente e técnicos em segurança do trabalho, governo do estado do Paraná. Atuo no Núcleo de Educação a Distância da Instituição Unifamma, Taxidermista ministração teoria e prática em cursos de formação promovidos por intuições IES privadas e governamentais, e como professora elaboradora de conteúdos nas disciplinas da modalidade EaD e Semipresenciais para os cursos de graduação e de Pós-Graduação. Professora na modalidade híbrida nas IES, UNIFAMMA e UEM e tutora mediadora dos cursos de Biológicas e Saúde na Instituição Unicesumar. Informações e contato: Currículo Plataforma Lattes: http://lattes.cnpq.br/4773242515852393 Prof. Dra. Jaqueline de Santana da Silva http://lattes.cnpq.br/4773242515852393 4 APRESENTAÇÃO Seja muito bem-vindo(a)! Prezado(a) aluno(a), se esta temática lhe despertou a sua atenção, isso já é motivo para desenharmos um incrível percurso de conhecimento. A proposta que faço a você é desbravamos ao longo deste caminho os principais conceitos e fundamentos da imensurável imunologia básica, deixando bem claro quem são os principais órgão envolvidos, os sinais e os mecanismos de ação que nos cercam promovendo a proteção do nosso corpo, pelo tão importante sistema imunológico. Além de conhecer os principais conceitos e definições, vamos explorar a constituição do sistema pelas várias células envolvidas, e a função de cada uma destas, além das diversas aplicações destas células de defesa do nosso corpo, por exemplo, o reconhecimento de antígenos pelos linfócitos T e ativação de um linfócito B no corpo humano onde consegue detectar os sinais de invasão de um agente estranho ou patógenos. Na unidade I, começaremos a nossa jornada pelos conceitos e denominações das células de defesa imune de progenitoras, mieloides e linfoides, além da apresentação dos órgãos e tecidos envolvidos nas respostas imunológicas. Desta forma, iremos descrever as origens e o percurso destas células até a sua maturação e atuação no sistema de defesa do organismo. O processo de percepção e reconhecimento das características de diferenciação de cada uma das células imunes também será discutido nesta unidade inicial. Será apresentado ainda como cada órgão e tecido envolvido na defesa do nosso organismo de forma imunológica participa e contribui para a produção e atuação de células imunológicas, a importância destes órgãos e tecidos conferindo a defesa do corpo humano. Esta noção é necessária para podermos trabalhar as demais unidades do livro, que versarão sobre as funções e diferenciação destas células no processo de atuação que determinam as funções exercidas por cada uma delas em contato com um agente estranho, gerando uma resposta do sistema imunológico no corpo humano. Na unidade II, trataremos sobre a apresentação e diferenciação da Imunidade inata e adquirida e interação dos antígenos e ativação de linfócitos, compreender a atuação e importância da imunidade adquirida bem como, entender como funciona as propriedades e funções do sistema imunológico diante dos mecanismos de reconhecimento de um antígeno, seus receptores e os linfócitos responsáveis por parar ou barrar um agente estranho e patogênico, diante da atuação e participação das barreiras primarias e secundarias. 5 Na unidade III, vamos aprender como descrever e reconhecer os anticorpos e suas ligações aos antígenos por meio das células que já conhecemos na unidade I e II. Estudaremos as propriedades que determinam o complexo de histocompatibilidade para podermos conceituar as principais defesas imunológicas do sistema imune, a partir de então a atuação e importância das respostas imunológicas desenvolvidas contra agentes estranho e patológicos,denominado plasmócito que, em vez de conter a Ig em sua membrana, excreta essa proteína, conferindo o que chamamos de imunidade humoral, ou seja, uma imunidade que pode ser medida no soro dos indivíduos pelo anticorpo ali presente (Abbas, 2007). Para estar pronto para esta linha de defesa, os linfócitos passam por um processo de maturação e diferenciação. O processo de maturação e diferenciação dos linfócitos B é regido pela expressão da imunoglobulina de sua superfície. As células mais precoces da linhagem B são conhecidas como células pró-B por serem as células progenitoras com capacidade de autorrenovação limitada. Essas células são derivadas de um precursor pluripotente denominado célula-tronco hematopoiética, como já estudamos na unidade I. Essas células podem ser diferenciadas através das cadeias da molécula de anticorpo, ou cadeia pesada mi (µ). Nesse caso, quando ocorre da célula B estar associada à cadeia da imunoglobulina, podemos denominar de pré- B. Dessa forma, essa célula pré- B tem a função 50MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 de parar os rearranjos gênicos relacionados à cadeia pesada de Ig, consequentemente expresse cadeias mais leves. No entanto, pode ocorrer a união de uma proteína de cadeia pesada com uma proteína de cadeia leve, sucedendo à formação de uma molécula completa de imunoglobulina a (IgM) (o M vem da designação µ da cadeia pesada). No caso da molécula IgM, quando associada à superfície da célula B passa a ser chamada de célula B imatura (Abbas, 2012; Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). No interior da célula na medula óssea ocorre o estágio de maturação, no entanto, não depende da estimulação proveniente de antígeno. Dessa forma, as células imaturas passam pelo processo de seleção dos antígenos encontrados no corpo, além disso, controlam a capacidade de sobrevivência no sangue periférico. No caso das células B, essas têm a função de deixar a medula óssea e chegar até o sangue periférico. Ainda, temos as células autorreativas que estão relacionadas ao antígeno próprio, ocorrendo o processo de deleção clonal, consequentemente entra em apoptose. As células que não estão interagindo com autoantígenos, essas, passam a indicar uma molécula de IgD (com cadeia pesada delta), também com a mólecula IgM, chamadas de células B maduras ou células B virgens. Logo, essas células estão associadas a circulação ou em órgãos linfoides, através da ligação de antígeno (Figura 1) (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). FIGURA 1: MATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS B Fonte: adaptado de Benjamini, Coico e Sunshine (2002, p. 80). 51MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 A quantidade média da produção diária de 10-20 x 106 de novas células B corresponde a 5-10% das células B, recorrente ao sangue periférico e para os órgãos linfoides, cerca de 90 a 95% dessas células acabam sendo mortas diariamente. Além disso, 50% das células maduras sobrevivem por cerca de três dias após chegarem ao sangue periférico. As outras conseguem viver um pouco mais, devido a não estimulação de antígenos, através da entrada de folículos linfoides pertencentes aos órgãos linfoides. Dessa maneira, as células terão vida longa caso estejam associadas aos antígenos. A ativação do linfócito B está associada aos resultados da expansão clonal, através da geração de linfócitos B de memória e células plasmáticas (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Janeway, 2014). Ao serem ativados por um antígeno, um linfócito B consegue gerar a primeira resposta, a produção de IgM, percebe-se a presença do mesmo no período de cinco a dez dias da estimulação, começando os indícios no sangue periférico (Figura 2). Contudo, lembrem-se que, após o processo de infecção, após algum tempo, ocorrerá a detecção de anticorpos no soro do indivíduo, isso acontece devido ao fenômeno que chamamos de janela imunológica, ou seja, apesar de apresentar a infecção, o teste sorológico não consegue diagnosticar o indivíduo pelo espaço de tempo da infecção até a manifestação. Além disso, nesse período o indivíduo pode estar infectado por outros vírus, que geram conflito de resposta, ou seja, uma reatividade cruzada, como é o caso do HIV, sem ter o conhecimento. FIGURA 1: MATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS B Fonte: adaptado de Benjamini, Coico e Sunshine (2002, p. 80). 1.1 Estrutura e função dos anticorpos A fração do sangue é composta por soro, o sangue coletado não apresenta anticoagulante, ou pelo plasma, ao contrário, o sangue apresenta anticoagulante, o processo consiste em submeter a uma eletroforese simples e não desnaturante, (campo 52MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 elétrico em que ocorre a separação de proteínas), isso ocorre devido à presença de cargas positivas e negativas que separam as proteínas decorrentes dos aminoácidos presentes. No sangue são encontradas proteínas denominadas de solúveis, sendo albumina encontrada em maior quantidade desse grupo, além disso, as globulinas divididas em frações Alfa, Beta e Gama globulinas. Dentre essas frações, a gama globulinas do soro se destaca por apresentar propriedades que atuam na imunidade e barreira protetiva contra agentes estranhos. Assim, essas são glicoproteínas solúveis que têm a função de ligar antígenos. Dessa forma, as glicoproteínas podem ser denominadas de anticorpos ou imunoglobulinas (Locker; Herr, 2021). Conforme já abordamos nesse estudo, os linfócitos B são as únicas células que têm a capacidade de conter imunoglobulinas associadas à membrana. Desse modo, a imunoglobulina proveniente na membrana está ligada a duas proteínas diméricas importantes, sendo denominadas de Ig/Igß. Esse conjunto é responsável entre a ligação do antígeno na Ig e também associada à célula B. Além disso, esse conjunto é chamado de receptor de célula B ou BCR (B Cell Receptor), referindo-se ao termo em inglês (Figura 3). A produção dos anticorpos presentes no sangue ocorre através dos plasmócitos, esses são os linfócitos B encontrados em estágio final, mas agem na produção de vários anticorpos (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). FIGURA 3: ESTRUTURA DE BCR Fonte: adaptado de Barardi, Carobrez e Pinto (2010). 53MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 Na superfície das células ocorre a junção dos elementos quimiotáticos com receptores específicos, isso se dá através do fenômeno de transdução de sinal no interior dos leucócitos, acarretando a formação dos elementos contráteis do citoesqueleto, que atuam diretamente na movimentação das células. Já os leucócitos andam com os pseudópodes agindo na matriz extracelular, ocorrendo o processo de migração, ou seja, acontece a saída dos leucócitos presentes nos vasos sanguíneos, acarretando a diapedese. Além disso, por quimiotaxia, os neutrófilos são impulsionados até a região da inflamação, destruindo os agentes invasores, seguindo a projeção da célula. Os processos inflamatórios, são decorrentes em maior parte, pelos leucócitos que mudam em direção à região que ocorre a inflamação, sendo denominados de neutrófilos, esses se encontram infiltrados onde ocorre a inflamação, entre 6 a 24 horas, após esse período, são substituídos por monócitos, além do mais, no período de 24 a 48 horas se ocorrer a migração para os tecidos, esses são denominados de macrófagos (Abbas, 2012). Linfócitos ou células T Imunidade celular: composta pelos linfócitos T, atua eliminando patógenos intracelulares. Os linfócitos T têm a função de ativar as células fagocíticas, buscando a eliminação dos patógenos que foram fagocitados. Além de que, são encontrados alguns tipos de linfócitos T, agindo na destruição de células que contenham um patógeno em seu citoplasma (Abumaree et al., 2017). As características especifidade e de memória imunológica são duas potencialidades importantes da imunidade adquirida. Desse modo, os linfócitos T possuem receptores que desempenham o reconhecimentopara antígenos diferentes. Se tratando da memória imunológica, compreendemos que ocorre uma maior especificidade das respostas imunes quando exposta às repetições de determinado antígeno. Quando o antígeno é exposto, ocorre uma resposta imunológica primária, esse processo é conduzido por linfócitos “virgens”, o que de fato desconhece o corpo estranho com seu antígeno específico. A repetição do contato com o antígeno elabora as respostas imunológicas secundárias, estas já são mais rápidas e ágeis para realizarem a eliminação dos antígenos em relação às respostas primárias. Capacidade adquirida após as respostas primárias, consequentemente são formados os linfócitos, que atuam na memória, prolongam as vidas das células, que quando acionadas novamente pelo mesmo antígeno, tornam as respostas imunes mais eficazes (Diniz; Figueiredo, 2014; Abumaree et al., 2017). Ao observarmos, as fases das respostas imunológicas que foram adquiridas, se associam sequencialmente em fases contínuas, atuando com os linfócitos T ou B, no entanto, não agem com antígeno específico, ativando seus receptores de membrana para reconhecerem o antígeno. Ativação a comunicação do receptor do linfócito com o antígeno, agregados aos sinais secundários, realizados pelos agentes patogênicos ou por outras 54MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 células associadas ao sistema imune, ocorrendo o aumento na produção dos linfócitos, consequentemente ocorre o fenômeno denominado de expansão clonal, consistindo no aumento do numérico de linfócitos que reconhecem o antígeno. A terceira fase, Efetora, os linfócitos acionados, também conhecidos como efetores, buscam estratégias imunes para a eliminação do antígeno. Produzem anticorpos que agem na retirada de substâncias que são responsáveis na estimulação de células fagocíticas, sendo diferentes em células cuja função é destruir células que foram infectadas. Declínio acontece quando ocorre a eliminação dos antígenos, e se deve à morte da maioria dos linfócitos efetores pelo processo de apoptose. E por último, na quinta fase, melhora os linfócitos efetores sobreviventes tendem a continuar vivos por mais tempo e podem ser reativados, acionados rapidamente (Abbas, 2007; Murphy, 2014). O nosso sistema imune é responsável pela realização de quatro diferentes tarefas, proporcionando uma barreira protetiva contra doenças no indivíduo. Dessa forma, funciona na detecção e reconhecimento de alguma infecção presente no sistema imune. Isso é possível através dos leucócitos encontrados no sistema imune inato e pelos linfócitos presentes no sistema imune inato, desempenhando uma resposta imediata. Ainda na segunda tarefa, atua na minimização de infecção ou eliminação da mesma, desempenhando funções imunes efetoras, produção de proteínas situadas no sangue e na destruição de linfócitos e leucócitos. Dessa forma, a resposta imune consegue ser controlada para que evite causar FIGURA 4: ESPECIFICIDADES DOS LINFÓCITOS T Fonte: Abbas, Lichtman e Pober (2008). 55MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 danos maléficos no organismo invadido. Se tratando da regulação imune, isso ocorre pelo fato da habilidade de autorregulação atuar de forma relevante em diversas condições, como alergias e doenças autoimunes. Na última função, o sistema imune desempenha a proteção contra os ressurgimentos de doença proveniente de um mesmo patógeno. Ainda, o sistema imune adaptativo tem como função desempenhar memória imune. Em casos em que o indivíduo é submetido a um agente infeccioso, o sistema imune tende a manifestar uma resposta mais forte e imediata quando exposto ao mesmo patógeno, agindo como barreira protetiva. Assim, se faz relevante adquirir imunidade de longa duração, que impeça a contaminação contra patógenos, já que isso não acontece de forma natural (Abbas, 2007; Murphy, 2014). Os linfócitos T, quando estão no timo, ainda imaturos, passam por um processamento complexo chamado de educação celular ou seleção tímica, consiste em diferentes seleções positiva e negativa. Dessa forma, estão relacionadas com o que pode acontecer no envolvimento das células através das seleções positiva e negativa das células no timo e qual a relevância desse processo no desenvolvimento das células? Esse fenômeno ocorre quando essas diferentes seleções entram no timo, pelo fato de estar ligado zona subcapsular e possuir um fenótipo triplo negativo nas células progenitoras. Desse modo, essas células passam a não manifestar moléculas de superfície celular, que são CD3/TCR, CD4 ou CD8. Assim, ambas são elementos contidos na superfície celular e importantes para o funcionamento dos mesmos (Abbas, 2012, Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Desta forma, na presença do estroma tímico (células epitelias), irá abranger células tripas negativas recorrentes dos genes, ou denominada de TC, (T Cell Receptor, que significa receptor da célula T), termo em inglês, também em diferentes células duplas positivas no caso de (CD4+CD8+). Ainda nesse processo, pode ocorrer a geração de duas populações de células T, atuando como receptores de antígenos. Durante a seleção positiva, os linfócitos positivos buscam o reconhecimento das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC, Major Histocompatibility Complex), termo em inglês, que são encontrados em células epiteliais do córtex do timo. Dessa maneira, ocorre a interação de um linfócito T duplo positivo (CD4+CD8+) com uma célula epitelial tímica presente na molécula de Classe I do MHC, ocorrendo a formação da molécula CD8+ (linfócito T CD8+), estabelecendo uma interação fraca com o complexo MHC peptídeo da célula epitelial tímica (TEC). Caso ocorra a ligação entre os grupos TCR dos linfócitos T e o complexo MHC-peptídeo da célula epitelial do timo de alta afinidade, consequentemente ocorrerá a eliminação dos linfócitos pelo processo de apoptose (eliminação das células defeituosas ou morte celular programada (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Vale a observação de que os linfócitos T manifestam o receptor para antígeno do tipo α/β ou γ/δ, mas nunca ambos. A maioria dos linfócitos T presentes no sangue periférico 56MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 apresenta o receptor antígeno do tipo α/β e somente uma minoria, cerca de 1 a 3%, apresenta o receptor do tipo γ/δ. Os linfócitos T com receptores do tipo γ/δ são encontrados na pele e no tecido mucoso (intestino). Para melhor entendimento, o papel das moléculas (marcadores de superfície) CD3, CD4 e CD8. Os CD3 estão associados com o TCR e são um elemento importante na transdução de sinais, demonstra a ligação do antígeno ao TCR para o interior da célula. Já os CD4 e CD8, que são marcadores de superfície celular, correceptores. Os linfócitos T que expressam a glicoproteína de membrana CD4 reconhecem o antígeno em associação a moléculas de MHC de Classe II. As células que expressam a glicoproteína de membrana CD8 reconhecem o antígeno no contexto de moléculas de Classe I do MHC. A expressão de CD4 ou de CD8 também define duas subpopulações funcionais principais de linfócitos: os linfócitos T CD4+ geralmente funcionam como células T auxiliares que atuam ajudando na função de diferentes células do sistema imune e são restritas ao MHC de Classe II; e os linfócitos T CD8 são empregadas no funcionamento das células T citotóxicas responsáveis pela lise de células-alvo e são restritas ao MHC de Classe I (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Tortora; Funke; Case, 2017). 57 Os organismos abrangem um grupo de genes contendo em suas espécies um segmento gênico, que estão fortemente ligados fortemente ligados, com múltiplos loci, chamados Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC, Major Histocompatibility Complex), termo em inglês. Os segmentos dos genes são denominados de antígenos leucocitários humanos (HLA, Human Leukocyte Antigen), termo em inglês. Além disso,nos seres humanos podemos encontrar, no cromossomo seis, esse segmento gênico. As pesquisas e estudos relacionados ao Complexo Principal de Histocompatibilidade, têm sido grande relevância nas questões relacionadas a não aceitação de órgãos e tecidos transplantados, ocorrendo em situações em existe uma resposta adaptativa decorrente de fatores imunológicos provenientes das células (Murphy; Travers; Walport, 2008). Abordaremos algumas relações que envolvem as células linfoides diferentes e que apresentam antígeno e linfócitos. Na superfície das células ou em tecidos, são encontrados antígenos de transplantação ou conhecidos como antígenos de histocompatibilidade, esses atuam diretamente em circunstâncias em que o transplante é indicado. Desse modo, os antígenos de histocompatibilidade são fundamentais e de potencialidade na indução de uma resposta imune nos organismos hospedeiros (Abbas, 2012; Tortora; Funke; Case, 2017). Sendo assim, a compatibilidade entre os antígenos de histocompatibilidade do possível doador e do respectivo receptor deverá ser previamente investigada a fim de se evitar uma rejeição do tecido transplantado, ou seja, da lesão do tecido, provocada pela ativação imunológica. Em transplantes, os antígenos de hiscompatibilidade considerados COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE2 TÓPICO MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 58 de grande relevância são os antígenos leucocitários humanos (HLAs), embora a análise quanto à compatibilidade entre os antígenos dos grupos sanguíneos do sistema ABO deva ser igualmente exigida (Roitt, 2014). Para melhor compreensão, inicialmente estas são as células capazes de apresentar antígenos. São elas os macrófagos, as células de Langerhans na pele, as células dendríticas e os linfócitos B. A apresentação do antígeno por essas células se dá em associação com glicoproteínas de Classe II do MHC. Nessa etapa, a função do MHC se observa inicialmente no interior das células, onde as moléculas de Classe II do MHC se ligam aos fragmentos peptídicos e, na sequência, conduzem-nos até a superfície celular. As células B reconhecem antígenos na sua forma nativa, como, por exemplo, proteínas na superfície do patógeno não processado. As células T reconhecem apenas antígenos processados, ou seja, fragmentos peptídicos. Quando é dito que houve processamento do antígeno, isso significa que a molécula antigênica (molécula de alto peso molecular) foi exposta a uma série de eventos bioquímicos e o produto final dessa exposição gerou fragmentos peptídicos menores que poderão se ligar às glicoproteínas do MHC e ser apresentados para as células T a apresentação do antígeno. Identificando assim os diferentes antígenos, assim essencialmente destacamos a importância do desencadeamento de uma resposta imune adequada (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Para isso, o sistema imune precisa distinguir entre os patógenos extracelulares, os antígenos exógenos e os intracelulares, os antígenos endógenos. Frente a uma exposição a antígenos exógenos, é desejável que o sistema imune seja capaz de desencadear uma resposta imune diretamente contra o antígeno, ou seja, através da ativação de mecanismos humorais ou mediados por anticorpos e da ativação das células fagocitárias. Sobre tudo, nessa fase inicial é essencial, como já vimos, a apresentação desses antígenos em associação com as moléculas de MHC Classe II. Na sequência, os eventos secundários que seguem à apresentação desses antígenos são igualmente importantes, uma vez que as citocinas produzidas definirão a classe de anticorpos a serem produzidos e o recrutamento de outros tipos celulares (Figura 5). MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 59 FIGURA 5: APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PARA LINFÓCITOS T FIGURA 6: RECONHECIMENTO DOS ANTÍGENOS INTRACELULARES E EXTRACELULARES Fonte: adaptado de Campbell e Reece (2005). Fonte: adaptado de Campbell e Reece (2005). As respostas do sistema imune aos antígenos endógenos devem ser diferentes da anteriormente exposta, uma vez que é preciso que o sistema imune desenvolva uma resposta que seja capaz de destruir a célula do organismo onde esses antígenos estão sendo produzidos. Diante disto, uma resposta de citotoxicidade que resulta na destruição da célula-alvo é mais apropriada. Essa resposta de citotoxicidade ou lise da célula-alvo ocorre em associação com moléculas de Classe I do MHC (Figura 6). MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 60 Para concluirmos, ressaltamos que as moléculas de Classe I do MHC apresentam peptídeos antigênicos para células T CD8+, enquanto as moléculas de Classe II apresentam antígenos para células T CD4+. Por esse motivo é dito que as células T CD4+ são restritas às moléculas de Classe II e as células T CD8+, restritas às moléculas de Classe I do MHC. A resistência ou susceptibilidade a doenças a expressão de um alelo específico do MHC tem sido associada à resistência e vulnerabilidade a vários agentes infecciosos e estranhos, como, por exemplo, o vírus T-linfotrópico humano (HTLV-1), a malária, a lepra, a tuberculose, a hepatite B e a rápida progressão da AIDS (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Tortora; Funke; Case, 2017). Agregadamente, a associação entre a expressão de certas glicoproteínas do MHC e um risco maior de adquirir certas doenças autoimunes ou inflamatórias tem sido fortemente registrado em estudos recentes. Para aumentarmos o seu embasamento nesta unidade, saiba que as citocinas são proteínas de baixo peso molecular secretadas pelos leucócitos e por diversas outras células no organismo em resposta a inúmeros estímulos. São mediadoras solúveis responsáveis pela sinalização entre as células do sistema imune, regulando seu desenvolvimento e comportamento. As citocinas estão envolvidas nos principais processos celulares, como a ativação celular, maturação celular, proliferação celular, secreção de anticorpos, migração celular, entre outros. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). Você já se sente seguro em seu conhecimento sobre os apresentadores ou receptores de antígenos e quais as variações podem ocorrer, vamos relembrá-los? TCR, ou receptores de células T (em inglês, T Cell Receptor), assim como as imunoglobulinas (Ig) ou anticorpos, são receptores antígeno-específicos essenciais para a resposta imune. Estão presentes na superfície externa dos linfócitos T (células T), mas diferem das imunoglobulinas. Já o Complexo Principal de Histocompatibilidade Grupo trata-se de genes com múltiplos loci que codificam glicoproteínas que podem ser observadas na superfície das células e são denominados de antígenos leucocitários humanos (HLA). São eles antígenos leucocitários humanos de Classe I e de Classe II. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). REFLITA SAIBA MAIS MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 61 Anteriormente já havíamos entendido que os linfócitos T são células que realizam a sua maturação no timo. Porém, nesta unidade abordamos os diferentes estágios do desenvolvimento, o processo de seleção positiva e negativa, considerado essencial para a maturação e o funcionamento adequado dessas células. Entendemos que os TCRs são estruturas que atuam como receptores para antígenos e são adquiridas durante o processo de maturação celular. Eles podem ser do tipo α/β presentes na maioria dos linfócitos T ou γ/δ. Alocados a essas estruturas, são observadas as moléculas de superfície celular CD3 e CD4 ou CD3 e CD8, que são obtidas durante a fase de diferenciação da célula. Esses componentes celulares são importantes para a célula na medida em que auxiliam na transdução de sinais, na identificação e na ativação celular. Importante relembrar a importância da população de linfócitos T CD4+. Essas células são consideradas células “maestro” do sistema imune, uma vez que funcionam auxiliadoras da ação de outras células desse sistema. Aprendemos que elas são restritas ao MHC de ClasseII. Os linfócitos T CD8+ normalmente funcionam como células T citotóxicas e são restritos ao MHC de Classe I. Dois subgrupos de linfócitos T auxiliadores são conhecidos, os linfócitos TH1 e os linfócitos TH2. Esses linfócitos são distinguíveis pelo perfil de citocinas que liberam. Uma vez liberadas, essas citocinas serão responsáveis pelo direcionamento da resposta imune. De grande importância à imunologia, essas subpopulações de linfócitos são passíveis de regulação pela ação das citocinas liberadas por eles. O envolvimento do Complexo Principal de Histocompatibilidade é de extrema importância nos fenômenos que envolvem as interações celulares, como também nos processos que envolvem a rejeição a tecidos e órgãos transplantados. Sabe-se que a expressão de determinadas glicoproteínas de superfície codificadas pelo MHC está associada à resistência e à susceptibilidade de certas doenças. CONSIDERAÇÕES FINAIS MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 62 MATERIAL COMPLEMENTAR FILME/VÍDEO • Título: Contágio. • Ano: 2011. • Sinopse: Contágio segue o rápido progresso de um vírus letal, transmissível pelo ar, que mata em poucos dias. Como a epidemia se espalha rapidamente, a comunidade médica mundial inicia uma corrida para encontrar a cura e controlar o pânico que se espalha mais rápido do que o próprio vírus. Ao mesmo tempo, pessoas comuns lutam para sobreviver em uma sociedade que está desmoronando. • Link do vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=olI-5kHd7ZI LIVRO • Título: 10 Mandamentos do Sistema Imunológico. • Autor: Elinor Levy e Tom Monte. • Editora: Ground. • Sinopse: Assumir a responsabilidade pela própria saúde e adotar um estilo de vida que fortaleça o sistema imunológico implica numa maneira de pensar para a maioria das pessoas. Este livro traz um novo olhar sobre o misterioso funcionamento do nosso corpo, e sobre a forma como nosso sistema imunológico combate as doenças. Ele mostra como cada um de nós cria condições que o tornam forte ou fraco, permitindo ou não que a doença se instale. Manter o sistema forte e protegido nos ajudará, portanto, a melhorar a saúde e a superar as doenças. Entre outras muitas informações, o livro contém: Quais as ervas que fortalecem a imunidade e combatem as doenças; De quanto exercício e meditação precisamos para reforçar nossas defesas; Quais as doenças que respondem melhor a vitaminas, minerais, ervas e alimentos específicos; Qual a quantidade que devemos tomar de uma vitamina ou mineral específico; Como podemos usar a mente para melhorar a saúde; O programa oferecido neste livro ajuda a fortalecer substancialmente nossas defesas imunológicas, e pode mudar dramaticamente a qualidade - e talvez a quantidade - de nossas vidas. MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 Prof. Dra. Jaqueline de Santana da Silva IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADE4UNIDADEUNIDADE PLANO DE ESTUDO 64 • Imunoprofilaxia Ativa e Passiva. • Tolerância e Autoimunidade. Objetivos da Aprendizagem • Conceituar as formas mais comuns de imunoprofilaxia utilizadas atualmente; • Compreender a função e como são adquiridas as formas de imunização passiva e ativa, e suas manifestações frente a um agente estranho e infecioso; • Entender como ocorrem os mecanismos de tolerância e seu reconhecimento, diante de um agente “próprio” e “não próprio” do organismo humano; • Explanar as diversas vias de autoimunidade e suas respostas ao sistema imune frente às barreiras de defesa. IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 65 Olá, aluno(a), seja bem-vindo à nossa IV e última unidade da nossa disciplina de Imunologia Básica, aproveite e extraia ao máximo todo o conhecimento ao qual essa experiência irá lhe permitir. Nesta unidade, você irá conhecer como são realizadas as operações realizadas pelo sistema imunológico com objetivo de promover seguridade aos seres humanos contra as doenças. Então ainda juntos nesta unidade vamos entender por que o uso de soros e vacinas tem sido o maior aliado para assegurar a vida de milhões de pessoas e baixado fortemente o número de infecções de muitas doenças infecciosas comuns, os soros são produzidos de anticorpos, os quais conduzem proteção instantânea contra uma doença específica, mas estas não garantem proteção em tempo prolongado. As vacinas são apontadas como extremamente eficazes e essencial aos estudos imunológicos, caracterizadas por um composto de antígenos do agente maléfico ao qual se tem intenção produzir a proteção, somando a mais agregados de substâncias indeterminadas classificadas como adjuvantes. A resposta imunológica provocada pela submissão às vacinas ocorre semanas depois, e a imunidade gerada pode durar por muitos anos. Vacinas podem ser formadas por princípios diferentes, e cada tipo de vacina promove vantagens e desvantagens, elas podem ser formadas de micro-organismos inteiros atenuados ou inativados, ou de macromoléculas purificadas. Nos dias atuais existem outras diversas formas sendo pesquisadas com objetivo de se gerar proteção contra doenças, as quais ainda não possuem vacinas eficazes cientificamente. Discutiremos também sobre tolerância e autoimunidade e as razões quais favorecem a expressão de doenças autoimunes. As doenças autoimunes cingem a ativação de mecanismos imunológicos que em excesso se tornam indesejáveis, colaborando com o risco destrutivo dos órgãos ou dos tecidos envolvidos. Se você ainda não tenha escutado sobre este assunto, algum destes diferentes mecanismos do sistema imunológico de um organismo, fique tranquilo, vamos compreender como ocorre o funcionamento de cada um destes, visto que já temos a inicial base, para fortalecer seu aprendizado estamos evoluindo até o fim desta unidade, compreenderemos as etapas na defesa do organismo humano contra um agente causador de doenças ou que possam comprometer a nossa saúde. INTRODUÇÃO IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 66 O sistema imune contorna as diversas vias na tentativa de proteger os seres humanos contra doenças infecciosas, visto já como fato muito antigo, no entanto, somente no século XX tenha se tornado uma prática cotidiana para grandes populações. Nos últimos 200 anos, o médico inglês Edward Jenner gerou um marco com o feito da primeira vacinação contra a varíola no ano 1796. Um grande número de doenças tem sido erradicado por meio da administração de vacinas. A metodologia utilizada na vacinação tem se apresentado por diversas vezes grande eficiência que pode conferir à extinção de doenças, assim como feito com a varíola, onde seu último caso natural foi registrado em 1977, de acordo com estimativas temos muito próximo este feito ocorrendo com a doença poliomielite. Por esse extremo e importante motivo, a administração das vacinas significa um dos mais altos alcances dentro da medicina. No início do século XX, anticorpos começaram a ser utilizados na prevenção de enfermidades, sendo um conjunto de substâncias aos quais denominavam por soro (Abbas, 2007). Os soros preliminares administrados no homem foram em busca do combate à difteria e tétano. Desta forma, estas duas medidas de prevenção e imunização podem ser levadas por: imunização passiva e imunização ativa. A primeira ocorre quando a troca de anticorpos, normalmente originadas de outros animais, atuam para impedir a doença de uma pessoa que de forma significativa tenha interagido com o agente causador. Na aquisição de proteção de forma ativa, o organismo obtém o antígeno anteriormente ao encontro do agente infeccioso, gerando a sua própria resposta imunológica de proteção (Tabela 1). IMUNOPROFILAXIA ATIVA E PASSIVA1 TÓPICO IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 67 TABELA 1: TIPOS DE IMUNIZAÇÃO Fonte: adaptado de Barardi, Carobrez e Pinto (2010). ATIVA PASSIVA Natural (infecção) Natural (transferência de anticorpos pela placenta e pelo colostro) Artificial (vacinação) Artificial (soroterapia) A imunizaçãopassiva natural ocorre ou denomina-se quando há a transferência de anticorpos maternos para o filho, seja por meio da placenta (IgG), seja por transferência na ingestão do leite e do colostro (IgA). A aquisição de imunidade se torna essencial nos primeiros dias de vida do indivíduo, pois, à fase do nascimento, o sistema imunológico dos bebês ainda não se apresenta totalmente preparado, portanto, fica extremamente vulnerável à imensidade de doenças. A aquisição de todo o histórico de imunoglobulinas maternas contra os inúmeros agentes estranhos e causadores de infecções se dá por meio da placenta em período gestacional, portanto, confere defesas iniciais ao recém-nascido diante de todos os patógenos aos quais a mãe já sofreu contato. Por esta razão se faz tão essencial a imunização materna, principalmente as doenças as quais já possui vacina, como, por exemplo, tétano, sarampo, pólio, difteria etc. (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Abbas, 2012). Outra medida indispensável, sempre que haja as possibilidades necessárias para essa transferência, são as ofertas de anticorpos da mãe para a criança por meio da amamentação. Essencialmente, as imunoglobulinas IgA e também IgG e IgM este, porém em quantidades bem menores, são localizadas no leite da mãe, visto que seu conjugado maior se encontra no primeiro leite logo depois do parto, denominado colostro. Desta forma, os anticorpos se agregam a todo o trato digestório, depositando defesas importantes e essenciais como aos patógenos entéricos, como bactérias dos gêneros Escherichia, Salmonella e Shigella, também contra vírus da pólio e rotavírus, entre diversos outros (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). A imunização de forma passiva artificial, ou chamada de soroterapia, se dá pela utilização de soros, este composto por anticorpos, muito empregado após acidentes ou qualquer contato com venenos de animais peçonhentos e toxinas bacterianas. O uso de soros é muito valido, pois rapidamente neutraliza venenos e toxinas. Os anticorpos IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 68 utilizados na maioria das vezes são obtidos de animais já imunizados contra patógenos dos quais se tem a intenção de gerar proteção, normalmente cavalos e coelhos são utilizados para a produção de soro (Murphy, 2014). Contudo, mesmo os diversos fatores de grande valência, estes não anulam os riscos da administração de substâncias provenientes de outros animais, visto que podem ser reconhecidos pelo sistema imune e gerado resposta a molécula estranha, visto que à resposta provoca a rápida eliminação da circulação sanguínea dos anticorpos vindos do soro, impossibilitando a anulação do veneno ou de toxinas, podendo acarretar intercorrências inflamatórias, como a chamada doença do soro, e reações alérgicas. A alternativa mais aceitável é o uso de anticorpos humanos, que podem ser adquiridos de seres humanos que já adquiriram cura e foram previamente imunizados. A Tabela 2 apresenta os soros mais comumente administrados atualmente (Janeway; Shlomchik, 2005; Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Estas intervenções incluem a inserção das formas de imunoprofilaxia, assim ganhando grande destaque profiláticos por meio das vacinas bacterianas e virais e a sua relevância nos últimos anos para o manejo de infecções recorrentes. As preparações de vacinas bacterianas polivalentes não são tão patogênicas quanto as autovacinas, que são TABELA 2: TIPOS DE SORO MAIS COMUMENTE UTILIZADOS Fonte: adaptado de Barardi, Carobrez e Pinto (2010). DOENÇA SORO Tétano Antitoxina tetânica origem equina ou humana. Botulismo Antitoxina produzida em cavalos. Difteria Antitoxina produzida em cavalos. Raiva Imunoglobulina antirrábica de origem equina ou humana. Picada de cobras Antiveneno produzido em cavalos. Picada de aranha viúva-negra Antiveneno produzido em cavalos. IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 69 elaboradas a partir de microrganismos isolados de amostras patógenos de manifestações recorrentes de pacientes, mas possuem um espectro de ação mais amplo. A estimulação do sistema imunológico que é alcançada com essas formulações poli bacterianas ultrapassa a resposta específica contra elas, devido à sua grande capacidade de ativar a imunidade inata e provavelmente envolvendo mecanismos de imunidade treinados (Mcvey; Kennedy; Chengappa, 2017; Lévesque et al., 2021). Os mecanismos do sistema imune são variantes de acordo com a alocação do patógeno, assim como a sua forma de causar malefícios, ou seja, mecanismo de patogenicidade. Bem como, se o mecanismo da patogênese envolve exotoxinas, o único mecanismo imune eficiente contra ele é o de anticorpos neutralizadores responsáveis pela diligência de suas ligações ao receptor apropriado e ao estímulo de sua degradação e remoção pelos fagócitos, no entanto, se o patógeno possui ou desenvolve habilidades e causa a doença por outros caminhos não identificados, o anticorpo teria que atuar com o organismo e expulsá-lo por lise mediada pelo complemento ou fagocitose e morte intracelular. Se o patógeno alor-se de forma intracelular, os anticorpos não o localizarão e a célula é destruída pelo sistema imune. A grande parcela das infecções virais, bacterianas e por protozoários são modelos destes patógenos (Diniz; Ferreira, 2014). A imunoprofilaxia é definida em ações clínicas com empregos de proteção ao ser humano de síndromes de natureza infecciosa ou toxi-infecciosa por meio de imunização ativa artificialmente induzida à vacinação. Seu principal objetivo é que durante o contato do organismo com o patógeno ocorre uma resposta imune específica e que desenvolva uma memória imunológica, ou seja, proteção imunológica de longa duração, esta imunidade específica pode resultar em uma imunização ativa induzida em um indivíduo pela infecção ou pela vacinação, ou imunização passiva , estas ocorre pela transferência de anticorpos ou linfócitos (Abbas, 2005). Imunidade ativa natural é adquirida pela infecção natural. Ex.: sarampo, caxumba, mononucleose. Imunidade ativa artificial comsiste na ação imune por meio das vacinas, a qual pode ser constituída por microrganismos atenuados como, por exemplo, a vacina da tuberculose, anti-pólio, anti-sarampo e anti-febre-amarela; vacinas inativadas, como a vacina anti-rábica, anti-coqueluche, anti-salmonelose; e vacinas constituídas por toxoides ou frações de microrganismos, ou seja, as macromoléculas purificadas como para a para difteria e tétano (toxoides), adenovirose, (hexon isolado do Adenovírus) (Mcvey; Kennedy; Chengappa, 2017). IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 70 A imunização passiva, possui uma proteção transitória, os anticorpos formados são transferidos para um receptor, podem ser transferidos de forma natural como anticorpos maternos contra doenças já pré-estabelecidas no corpo materno, esta proteção pode ser adquirida no feto em desenvolvimento e, após o seu nascimento, nos anticorpos contidos no colostro e por meio da amamentação. No entanto, os seres humanos também adquirem esta imunoprofilaxia por meio de injeção de anticorpos pré-formados em casos de deficiência na síntese de anticorpos, deficiência nas células B. Ou até mesmo quando não há tempo hábil (Tabela 3) para imunização ativa em casos emergenciais como exemplos do risco da Tétano e outras doenças como mostra a tabela abaixo: TABELA 3: USOS DA IMUNIZAÇÃO PASSIVA Fonte: adaptado de Barardi, Carobrez e Pinto (2010). DOENÇA SORO INDICAÇÃO Herpes zoster/varicela Hepatite A Ig hum. Especif. Ig humana Crianças imuno-suprimidas (após exposição) Após exposição; profilaxia de risco a exposição em áreas endêmicas. Hepatite B Ig hum. Especif Após acidente com sangue humano ou exposição sexual. Hipogamaglobulinemia Ig humana Profilaxia continua em pac. com imunodef. humoral Raiva Ig hum. Especif. Dada logo após acidente (parte em volta do tecido lesado); dar imunização ativaem outro local. Tétano Ig. Hum. contra neurotoxina do C. tetani Após acidente em ind. não imunes; dar vacinação (em outro local) de há dúvida sobre imunização. Acidentes com venenos animais Ig de cavalo. Após acidente com ofídios (soros contra Bothrops Micrurus ou Crotalus) ou escorpiões. IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 71IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 As vantagens da imunoprofilaxia passiva sobre a proteção imediata, em controvérsias suas desvantagens, apresentam curto período de proteção, doenças adquiridas da sorologia, riscos de contaminação por AIDS e hepatite, e GVH (Células). A imunização ativa possui a capacidade de gerar imunidade protetora e memória imunológica, se concluída com sucesso, a exposição subsequente desperta resposta imune potencializada capaz de eliminar o agente patogênico ou prevenir a manifestação das doenças e manifestações clínicas. Infecção natural ou adquirida artificialmente através das vacinas. A imunoprofilaxia ativa pode ocorrer de forma natural, por meio da exposição a infecções subclínicas ou artificialmente por organismos atenuados, mortos, fragmentos subcelulares, toxinas e DNA. Os organismos atenuados apresentam vantagens de dose única, proteção duradoura e resposta celular humoral, em contrapartidas, desvantagens em riscos de reversão da patogenicidade e pouca definição de sua composição (Abbas, 2005; Mcvey; Kennedy; Chengappa, 2017). Ainda há a imunização ativa natural, que acontece após o indivíduo sofrer a infecção frente ao patógeno e se curar completamente, portanto, trata-se de uma imunização não intencional. Em muitas doenças, quando o indivíduo se recupera, o mesmo mantém uma resposta imune protetora por muitos anos e, caso venha entrar novamente no mesmo agente maléfico, não será impactado com as características da doença outra vez. Este mecanismo é promovido a muitas doenças comuns que são adquiridas somente uma vez na vida, assim como caxumba, rubéola, sarampo, dentre outras (Murphy, 2014). FIGURA 1: IMUNOPROFILAXIA ARTIFICIAL POR MEIO DE VACINAS Fonte: https://stock.adobe.com/br/images/vaccination-to-a-child/227063794?prev_url=detail 72IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 Contudo, para as vacinas que são administradas na prevenção de uma doença, tem-se a imunização ativa artificial, que é uma forma intencional de conferir a proteção. Diversos fatores contribuem de forma essencial para que uma vacina seja considerada eficiente o suficiente para ser utilizada em maiores populações, como a (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010): - Proteção adquirida pela vacina deve ser a longo tempo, ou seja, permanecer muitos anos; - Gerir a proteção efetiva contra o agente maléfico, no entanto, sem promover perigo de causar efeitos adversos graves ou outras doenças; - A vacina precisa conter estímulos de resposta imune protetora maiores contra o agente infeccioso (por exemplo, induzir anticorpos neutralizantes ou estimular linfócitos T); - A vacina deverá ser considerada estável para o seu alojamento, percurso transitório e utilização, além de um baixo custo, favorecendo assim seu uso em ampla empregabilidade. Usualmente, empregam-se várias substâncias e preparações de vacinas utilizadas, a administração destas tornou-se tão benéfica que muitas pessoas desconhecem os perigos apresentados por muitas doenças. Permitindo que muitos pais optem por não vacinar seus filhos em diversas partes do mundo, o que contribui para eventos pandêmicos, como o caso recente vivenciado no mundo frente à covid 19 enfrentada no ano de 2020 (figura 2). Além disso, existem resultados comprovados de que este método de imunização provoque a indução de várias reações adversas ou contrarias severas (Abbas, 2012). As reações são muito oscilatórias, variando entre febres reativas a administração e dores locais, até causar a própria doença a qual se deseja proteger. Estas ocorrências, que denominamos de reversão de patogenicidade, ocorrem quando vacinas atenuadas são administradas em indivíduos imunossupressores. Há evidências científicas ainda sendo comprovadas sobre o uso de vacinas que apresentam maior incidência de doenças autoimunes e alergias. Contudo, mesmo que de forma comprovada, se torna inegável a redução no número de caso de doenças contra as quais já existem imunizações, doenças inúmeras que provocam a morte e doenças contra as quais ainda não há vacinas, como AIDS, malária, esquistossomose, hepatite C, dentre outras (Janeway; Shlomchik, 2014). 73IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 FIGURA 2: VACINAS VIRAIS ATUALMENTE UTILIZADAS Fonte: https://stock.adobe.com/br/images/vials-with-coronavirus-vaccine-and-syringe-on-light-background-flat- lay-space-for-text/400896612?prev_url=detail Embora haja muitos estudos em andamento na busca dessas vacinas e muito já se seja conhecido a respeito do sistema imune, muito além do que o início da vacinação no início do século XX, ainda assim, desenvolver novas vacinas tem sido uma tarefa muito difícil. Esta adversidade está vinculada às características do agente infeccioso, que normalmente apontam um mecanismo de escape do sistema imune. A utilização da Biologia Molecular tem sido uma aliada diferente das anteriores estratégias, desta forma se tornando mais frequente para desenvolver novas vacinas, mesmo que poucas vacinas tenham sido elaboradas com uso dessa prática (Abbas, 2007; Abbas, 2012). Os estudos também estão trabalhando fortemente na aplicação de vírus recombinantes carregadores de antígenos como outra alternativa, apesar de até o momento nenhuma vacina para uso humano com a metodologia tenha sido licenciada. 74 Em estudos imunológicos, falamos sobre tolerância, damos o significado a não reatividade imunológica a um antígeno específico, esta derivada de exposição prévia ao mesmo antígeno. Contudo, a forma mais significativa de tolerância se dá quando o organismo não impugna antígenos próprios. Há a possibilidade de provocar tolerância a antígenos não próprios, e quando a indução a um antígeno ocorre, esta é denominada de tolerógeno (Hunt, 2017). Os seres humanos não são capazes de promover uma resposta imunológica forte contra os próprios antígenos, um fenômeno denominado autotolerância. O sistema imune reconhece um antígeno próprio e elabora uma resposta alta contra ele, provocando uma doença autoimune. Para tanto, o sistema imunológico necessita encontrar um MHC próprio para montar uma resposta contra um agente estranho. Assim, o sistema é continuamente provado para dispensar o não próprio e desenvolver a resposta correta (Hunt, 2017). Nos seres humanos também podemos desenvolver tolerância induzidas para antígenos não próprios, os “estranhos” pela modificação do antígeno, pela administração do antígeno através de rotas específicas, tais como via oral, pelo impulsionamento do antígeno quando o sistema imune está em formação. Certas bactérias e vírus descobriram habilidades de promover resistência de forma que o hospedeiro não destrua o causador patogênico, como no caso de doenças como lepra lepromatosa não se elabora uma resposta imune contra Mycobacterium leprae (Jawetz; Adelberg, 2014; Hunt, 2017). O processo ativo antígeno-dependente em resposta ao antígeno e a tolerância (Tabela 3), como a resposta imune, como a tolerância específica e atua como a memória imunológica, ela pode ocorrer em linfócitos T e B ou para os dois, e assim como na memória TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE2 TÓPICO IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 75 imunológica, tolerância ao nível de célula T tem maior duração em relação a células B (Murphy, 2014). A sua indução em células T é mais fácil e requer relativamente quantidades inferiores do tolerógeno do que a tolerância em linfócitos B, tolerância imunológica necessita de manutenção e requer persistência do antígeno. Tolerância pode ser destruída naturalmente, como nas doenças autoimunes ou de forma inatura,como visto em estudo com a utilização de animais, ou pela radiação X, em tratamentos químicos e pela exposição a antígenos de reação cruzada. Este processo ativo antígeno-dependente deve ser estigado dirigido a todos os epítopos ou para apenas alguns epítopos de um agente estranho e a tolerância para um antígeno isolado precisa ocorrer ao nível de linfócitos B, se possível T ou ambos (Roitt, 2014; Hunt, 2017). Fonte: adaptado de Barardi, Carobrez e Pinto (2010). FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA A AG FAVORECE RESPOSTA IMUNE FAVORECE TOLERÂNCIA Forma física do antígeno. Moléculas complexas, grandes, agregadas. Moléculas menos complexas, solúveis, sem agregados, relativamente menores, Ag não processado pela célula apresentadora de antígeno ou processado pela célula sem MHC classe II. Rota de administração do Ag. Sub-cutânea ou intramuscular. Oral ou as vezes intravenosa. Dose de antígeno Dose optima. Dose muito elevada (ou as vezes muito baixa). Idade do animal que responde. Mais velho e imunologicamente maduro. Recém-nascido (camundongo), imunologicamente imaturo. Estado de diferenciação das células. Células completamente diferenciadas; células T e B de memória. Relativamente indiferenciadas; células B com somente IgM (não IgD) células T (ex. células no córtex tímico). IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 TABELA 4: FATORES QUE DETERMINAM A INDUÇÃO DA RESPOSTA IMUNE OU TOLERÂNCIA APÓS A ESTIMULAÇÃO COM ANTÍGENO 76 A autoimunidade, que pode ser denominada como desarranjos dos mecanismos responsáveis pela autotolerância e indução de uma resposta imune contra componentes do próprio. Onde está a resposta imune em alguns casos ou nem sempre gera mal ao indivíduo, como anticorpos anti-idiotipos. Porém, em muitas doenças autoimunes, é bem aceito que produtos do sistema imune provocam danos aos próprios organismos (Abbas, 2007; Abbas, 2012). Mecanismos efetores em doenças autoimunes, como anticorpos, células T efetoras, podem estar desenvolvendo dano em doenças autoimunes, onde estas doenças são fortemente organizadas de acordo com órgão ou tecido comprometidos. Entram a categoria órgão-específica na qual a resposta imune é direcionada contra antígeno/s agregado com o órgão-alvo frente a destruição ou em uma categoria não órgão-específica, na qual o anticorpo é direcionado contra um antígeno não associado com o órgão-alvo (Murphy, 2014; Lomas-Francis; Connie; Westhoff, 2022). Na maioria das doenças autoimunes, o antígeno é demonstrado no nome da doença (Tabela 4) (Hunt, 2017). IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 TABELA 5: ESPECTRO DE DOENÇAS IMUNES, ÓRGÃOS-ALVOS E TESTES DIAGNÓSTICOS 77 As denominações da doença autoimune, ou seja, a sua etiologia precisa de doenças autoimunes, é ainda desconhecida. No entanto, muitas suposições têm sido apresentadas. Estas compreendem antígenos sequestrados, escapamento de clones autorreativos, perda de células supressoras, antígenos de reação cruzada, englobando antígenos exógenos, os “patógenos e antígenos” próprios modificados por agentes químicos e infecções virais (Bortolini, 2016). Antígenos sequestrados: Células linfoides imaturas podem não ser expostas por algum motivo, a alguns antígenos próprios durante sua fase de diferenciação, possivelmente são antígenos de maturação tardia ou podem estarem alocadas em órgãos especializados não chegando ao contato como, por exemplo, nos testículos, cérebro, olho entre outros. A liberação de antígenos desses órgãos resultantes de possíveis cenários, como trauma ou cirurgia, pode levar à estimulação de uma resposta imune e à iniciação de uma doença autoimune. Escape de clones autorreativos: A seleção mal elaborada no timo pode não ser completamente funcional na ordenação de células autorreativas. Não são todos os antígenos próprios que estão representados no timo ou certos antígenos podem não estar prontos e apresentados corretamente (Hunt, 2017). IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 Fonte: Hunt (2017). 78 Mecanismos de autoimunidade: - Erro no processo de deleção clonal, como, por exemplo, falha apoptótica por anormalidades no FAS ou FAS-L; - Diminuição na energia do linfócito T: pode gerar nos processos inflamatórios, infecções e necrose tecidual, onde se tem células apresentadoras de antígenos ativas que poderão apresentar antígenos próprios aos linfócitos e ativar moléculas coestimulatórias; - Ativação policlonal de linfócitos, por exemplo, infecção com produção de superantígenos; - Reação cruzada entre antígenos próprios e microbianos; - Dispensa de antígenos sequestrados assim como nos processos inflamatórios; - Erro do linfócito T supressor (Roitt, 2014; Zhang et al., 2020). No entanto, ao diagnóstico correto, precisa-se ter clareza sobre o conceito de patologias autoimunes e de autoimunidade. É importante entender o significado desses termos e saber distingui-los. Existe um grande número de doenças consideradas autoimunes pela sua natureza, ou seja, significa afirmar que os mecanismos imunológicos observados nestas doenças são resultantes de um “erro” na tolerância às substâncias próprias dos organismos. Esses mecanismos imunológicos podem envolver a participação de células T e de moléculas de anticorpos, danificar vários órgãos ou tecidos do organismo. Nestas patologias, um ou vários tipos de manifestação de hipersensibilidade podem ser examinados (Janeway; Shlomchik, 2005; Jawetz; Adelberg, 2014). Autoimunidade, diferente da doença autoimune, pode ser denominada como uma reação do organismo que nem sempre é desfavorável e pode ser analisada durante a elaboração de uma resposta imune. Ressaltamos como exemplo o reconhecimento dos idiotipos próprios por anticorpos anti-idiotipos, necessários para a diversificação e a regulação das respostas imunológicas. Para que possamos compreender os motivos da autoimunidade: existe uma série de critérios que, de forma única ou associados e direcionados a várias condições, favorecem a manifestação de uma doença autoimune. Podemos exemplificar os fatores hormonais, biológicos e infecciosos, físicos e químicos, a idade, o sexo, a exposição a estímulos estressores e a predisposição genética. Há várias combinações entre algumas moléculas do MHC e manifestações de algumas doenças autoimunes (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Os mecanismos imunopatológicos que causam doenças autoimunes são diversos, entre eles apontamos as anormalidades na seleção das celulas T, a modificação em tolerância periférica, a ativação linfocitária policlonal, as reações cruzadas entre antígenos estranhos IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 79 e próprios ao organismo, o controle anormal de respostas linfocitárias e a formação de neoantígenos ou a dispensa de antígenos sequestrados, previamente não apresentados para a tolerância imunológica. As patologias autoimunes podem ser organizadas em doenças, órgãos ou tecidos específicos, ou sistêmicas. Nas doenças autoimunes órgãos ou tecido específicos, a resposta imune é enviada contra antígenos agregados a um órgão ou tecido-alvo e, nas doenças autoimunes sistêmicas, as respostas imunes são direcionadas contra antígenos vinculados a diversos órgãos ou tecidos-alvo (Abbas; Lichtmann; Pillai, 2007; Calich; Vaz, 2009). Para um maior entendimento desta unidade, entenda que Vacinas de macromoléculas são imunógenos, onde sua formulação constitui moléculas derivadas e purificadas de micro-organismos. Atualmente, três categorias de vacinas podem ser encontradas nessa subdivisão: a) toxoides: vacinas preparadas a partir de exotoxinas bacterianas; b) polissacarídeos capsulares: utilizam antígenos polissacarídeos da cápsula bacteriana fusionados com antígenos proteicos; c) antígenos recombinantes: utilizam proteínas preparadas através de engenharia genética. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). SAIBA MAIS Você aprendeu nas unidades anteriores sobre comoocorre a imunidade de memória, unindo-a à nossa última unidade e reforçando seu conhecimento, é possível associar esta imunidade ao assunto do qual tratamos, a imunização ativa? A imunização ativa é resultado da produção de anticorpos, bem como da ativação de linfócitos T, dirigida contra o agente causador de infecção ou contra seus subprodutos tóxicos. Esse tipo de imunização confere proteção de longa duração, pois ativa a produção de linfócitos de memória, que podem perdurar por muitos anos. Contanto, a proteção conferida por esse tipo de imunização não é imediata, diferente dos processos de imunização passiva, levando algumas semanas até que ela se estabeleça por completo. A imunização ativa também pode ser denominada em natural e artificial. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). REFLITA IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 80 Nesta unidade, abordamos o conceito sobre imunoprofilaxia, os tipos de imunidade ativa e passiva do sistema imune e a sua essencialidade para o bem-estar de um organismo, diferenciamos as duas classificações geradoras de imunidade. Explanamos neste capitulo os métodos atualmente utilizados para elaboração de vacinas, em conjunto com o conhecimento do surgimento até a atualização presente no meio científico, para geração de novas formas e fontes de imunização. Aprendemos as formas de manifestação por um organismo ao elaborar tolerância, como as células agem diante do entendimento de um agente próprio e não próprio neste mecanismo imunológico. Para fim, compreendemos a diferenciação de doenças autoimunes e autoimunidade e suas denominações de acordo com as reações do sistema imunológico dos indivíduos, que nem sempre é causadora de prejuízos e pode ser entendida durante a formação da resposta imunológica. CONSIDERAÇÕES FINAIS IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 81 MATERIAL COMPLEMENTAR FILME/VÍDEO • Título: Eu sou a lenda. • Ano: 2007. • Sinopse: Robert Neville (Will Smith) é um cientista que não conseguiu impedir a propagação de um terrível e incurável vírus produzido em laboratório. Um dos poucos imunes à doença que transforma pessoas em seres agressivos, Neville agora acredita ser o último sobrevivente humano em Nova York e talvez do mundo. Enquanto tenta descobrir uma cura para a doença, ele segue tentando encontrar outros sobreviventes e lidando com a solidão de viver sozinho no mundo. • Link do vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=hXO-1bJHk-s LIVRO • Título: Imunidade, intestinos e Covid19: O que fazer para preparar seu corpo para a próxima pandemia. • Autor: Denise de Carvalho. • Editora: Pandorga. • Sinopse: A ciência vem realizando relevantes descobertas sobre a importância do intestino e sua relação com os demais sistemas do organismo, como o sistema nervoso, endócrino e imunológico. Estamos acostumados com ideia de que o intestino é o local de digestão e absorção dos alimentos, mas, há várias décadas, os estudos vêm mostrando que sua mucosa aloja a maior coleção de células imunes do corpo e que estas estão em atividade contínua, intensa e silenciosa. A microbiota do intestino, quando bem equilibrada, produz substâncias com ação antibiótica, antifúngica e antiviral, incluindo enzimas que digerem as paredes de outros microrganismos. Por isso é importantíssimo manter o bom funcionamento do intestino, prevenindo doenças. Conhecimento é investimento contínuo e com o objetivo de aprimorá-lo, chegou a hora de não apenas compreender, mas integrar: sistema imunológico, sistema digestivo e mecanismos fisiopatológicos envolvidos em enfermidades como a Covid-19, por exemplo, para, assim, nos prepararmos melhor para o incrível desafio que é sobreviver no mesmo mundo em que os microrganismos. IMUNOPROFILAXIA E AUTOIMUNIDADEUNIDADE 4 82 CONCLUSÃO GERAL Prezado(a) aluno(a), Neste material, mantive como objetivo trazer para você os principais conceitos a respeito da Imunologia Básica, características e algumas aplicações. Para tanto abordamos as definições teóricas e, neste aspecto acreditamos que tenha ocorrido uma explanação facilitada para você compreender o quanto é importante para profissionais de várias áreas, especialmente nas áreas da saúde humana, entender como se faz importante o sistema imunológico funcionando corretamente em pró da defesa do nosso corpo quando exposto a agentes estranhos ou patogênicos. Destacamos também importância das células de defesas ou os conhecidos linfócitos, como se faz extremamente essencial o entendimento da nossa imunidade seja ela, a imunidade inata e a diferença entre a imunidade adquirida para que desta forma, pudéssemos entender verdadeiramente os mecanismos de defesa desenvolvido por um sistema imune, principalmente as respostas imunológicas desencadeadas diante de agentes estranhos ou infecciosos. Além dos aspectos teóricos que contribuíram profundamente para o entendimento dos assuntos aqui abordados, trouxemos vários exemplos para uma melhor compreensão sobre a forma em que o corpo humano contorna estes eventos e mantém a estabilidade da saúde humana, destacando esses eventos pelo reconhecimento do que se caracteriza “próprio” e “não próprio” do nosso organismo. Estudamos também como ocorrem os mecanismos de reconhecimento de um antígeno, seus receptores e os linfócitos responsáveis por parar ou barrar um agente estranho e patológico auxiliado pelo reconhecimento de anticorpos específicos, em que pudemos perceber quais propriedades e funções dos anticorpos e sua atuação em defesa ao organismo. Fizemos a abordagem do complexo de histocompatibilidade, bem como algumas de suas aplicações diante dos mecanismos de respostas imunológicas. Por fim, estudamos a respeito das formas mais comuns de imunoprofilaxia utilizadas atualmente e como ocorrem as diversas vias de tolerância e autoimunidade e suas respostas ao sistema imune frente às barreiras de defesa. Até uma próxima oportunidade. Muito Obrigada! 83 ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; POBER, J. S. Imunologia celular e molecular. 6. Ed. Rio de Janeiro, Elsevier, 2008. ABBAS, A. K.; LICHTMANN, A. H.; PILLAI, S. Cellular and Molecular Immunology. 6. ed. Philadelphia, PA: Saunders Elsevier, 2007. ABBAS, A.K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2005. ABBAS, A.K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. ABBAS, A. K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. ABBAS, A. K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. ABBAS, A.K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007. ABBAS, A.K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. ABBAS, A. K. Imunologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012. ABBAS, A.K. Imunologia Básica. 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Revista Medica de Minas Gerais, Volume: 24, 2014. DINIZ, L. M. O.; FIGUEIREDO, B. C. G. O sistema imunológico do recém-nascido. Revista Medica de Minas Gerais, Volume: 24, 2014. HISTOLOGIA Interativa. UNIFAL - Universidade Federal de Alfenas, 2022. Disponível em: https://www.unifal-mg.edu.br/histologiainterativa/sistema-linfoide Acesso em: 10 jan. 2025. HUNT, R.C. Microbiology and Immunology. Escola de Medicina da Carolina do sul, 2017. Disponível em: https://microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter16.htm Acesso em: 13 jan. 2025. JANEWAY, T; SHLOMCHIK, W. Imunobiologia: o sistema imune na saúde e na doença. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. JAWETZ, M; ADELBERG. Microbiologia médica. Geo. F. Brooks, 26. ed. Dados eletrônicos. Porto Alegre: AMGH, 2014. JOBIM, M.; JOBIM, L. F.J. Natural killer cells and immune surveillance. Jornal de Pediatria. Vol. 84, Nº 4 (Supl), 2008. LOCKER, C. S. K.; HERR, A. B. Binding Proteins | Antibodies: Structure and Immune Effector Functions. 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ENDEREÇO MEGAPOLO SEDE Praça Brasil , 250 - Centro CEP 87702 - 320 Paranavaí - PR - Brasil TELEFONE (44) 3045 - 9898 Unidade 1 - 2024 Unidade 2 - 2024 Unidade 3 - 2024 Unidade 4 - 2024 Site UniFatecie 4: Botão 19: Botão 18: Botão 17: Botão 16:então compreender como ocorrem os mecanismos de reconhecimento de um antígeno, seus receptores e os linfócitos responsáveis por parar ou barrar um agente estranho e patogênico auxiliado pelo reconhecimento de anticorpos específicos. Finalmente, na unidade IV, vamos tratar sobre imunoprofilaxia ativa e passiva, bem como a tolerância e a autoimunidade, o qual está relacionado à manipulação do sistema imune na tentativa de proteger os seres humanos contra doenças infecciosas. Também iremos estudar como ocorrem os mecanismos de tolerância e seu reconhecimento, diante de um agente “próprio” e “não próprio” do organismo humano. Aproveito então para robustecer o convite a você, para junto conosco percorrer esta jornada da sabedoria e multiplicar o nosso conhecimento sobre todos esses assuntos abordados em nosso material. Esperamos cooperar e participar para o seu crescimento pessoal e profissional. Muito obrigada e bom estudo! 6 SUMÁRIO Imunoprofilaxia e Autoimunidade Mecanismos de Respostas Imunológicas Mecanismos Básicos do Sistema Imunológico Introdução ao Sistema Imunológico Prof. Dra. Jaqueline de Santana da Silva INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICO1UNIDADEUNIDADE PLANO DE ESTUDO 8 • Células de defesa imune de progenitoras mieloides; • Células de defesa imune de progenitoras linfoides; • Órgãos e tecidos envolvidos na resposta imune. Objetivos da Aprendizagem • Conceituar as principais células envolvidas na atuação do sistema imune; • Compreender a atuação e importância dos órgãos e tecidos que participam da proteção do organismo contra agentes estranhos e patógenos; • Estudar como ocorre a atuação dos mecanismos responsáveis por parar ou barrar um agente estranho e patológico; • Entender quais propriedades e funções do sistema imune frente às barreiras primarias e secundárias. INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 9 INTRODUÇÃO Seja muito bem-vindo ao nosso componente de Imunologia Básica, aproveitem ao máximo essa experiência de aprendizagem. Nesta unidade I, você irá conhecer como o organismo humano se defende de corpos ou agentes causadores de doenças. Por este motivo, todos os organismos nascem com uma proteção, você já ouviu ou sabe que nós possuímos um sistema de proteção contra as doenças desde a nossa vida fetal, e o chamamos de imunidade inata? Se esta informação já faz parte dos seus saberes, muito bem! Facilitará a sua absorção de todo o conteúdo que iremos aprender. Se você ainda não sabe ou não conhece as defesas imunológicas de um organismo, não se preocupe iremos compreendê-las parte a parte e a função de cada uma delas, as células e órgãos e tecidos do corpo que participam gerando proteção, um “escudo” a nossa saúde contra os agentes causadores de doenças ou que possam debilitar o nosso bem- estar, como as adquirimos e aperfeiçoamos cada uma delas com o passar do tempo. INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 10 O sistema imunológico responsável por toda atuação desta ciência chamada imunologia se confere ao conjunto de células, tecidos, órgão e moléculas que os humanos e outros seres vivos usam para a eliminação de agentes ou moléculas estranhas, inclusive o câncer, com a função de se manter a homeostase do organismo. Os mecanismos fisiológicos do sistema imune correspondem a uma resposta dirigida dessas células e moléculas diante dos organismos infecciosos e dos demais ativadores, o que desencadeiam as respostas específicas e seletivas, inclusive com memória imunológica, que também podem ser geradas por meio de vacinas. Quando nos referimos à imunologia, estamos abordando uma ciência ainda recente. Sua origem é atribuída, por alguns autores, a Edward Jenner, que, em 1796, verificou proteção induzida pelo cowpox (vírus da varíola bovina) contra a varíola humana, ato ao qual nomeou o processo de vacinação. Contudo, entende-se que, na antiguidade, os chineses inalavam o pó das crostas secas das pústulas de varíola e, além disso, cobriam pequenas incisões na epiderme, em busca de proteção (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). De acordo com Abbas (2007), caso o sistema imunológico não esteja atuando de forma funcional, infeções brandas podem predominar o organismo hospedeiro, culminando na morte. No entanto, com o sistema imune ativamente atuante, os seres vivos ainda sim podem adquirir doenças, pode adquirir uma doença infecciosa ou um câncer, pois a resposta imune específica, frente a um agente agressor, leva determinado tempo para se desenvolver e, com isso, tanto organismos estranhos, como células neoplásicas, elaboram mecanismos de evasão para fugir da resposta imune. Nesta unidade, iremos realizar uma abordagem dos conceitos básicos dos principais componentes do sistema imunológico, os CÉLULAS DE DEFESA IMUNE DE PROGENITORAS MIELOIDES1 TÓPICO 1 INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 11 mecanismos de resposta específica diante das principais formas de invasão de agentes infecciosos e parasitários. As células são as principais envolvidas à frente da nossa defesa, vamos aprender que todas elas se originam de uma única célula que tem inúmeras capacitações. Essas células portadoras multipotencialidades são denominadas “progenitoras” ou “células- tronco hematopoiéticas” e são originadas da medula óssea constantemente e em altas quantidades, são também chamadas de “células-tronco pluripotenciais” e possuem um caráter muito versátil. Elas são encarregadas pela futura formação de todas as células sanguíneas envolvidas direta ou indiretamente na defesa do nosso organismo, até mesmo pelas hemácias (células vermelhas do sangue ou eritrócitos) e as plaquetas (importantes na coagulação sanguínea e responsáveis pela formação dos trombos venosos) figura 1. A primeira etapa de diferenciação das células-tronco será na formação de células progenitoras denominadas mieloides e de células progenitoras denominadas linfoides (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Roitt, 2014). As células mieloide são responsáveis por gerar os leucócitos polimorfonucleares (PMN), também conhecidos por “granulócitos” são as células sanguíneas que possuem grânulos no seu citoplasma e que seu núcleo possui um formato polimórfico. O precursor mieloide é o responsável pela formação desses granulócitos e também pela formação dos monócitos, macrófagos, células dendríticas e mastócitos, todo esse conjunto de células são responsáveis pela nossa primeira linha de defesa contra muitos agentes patogênicos (Rena et al., 2001), representadas na figura 2. Vamos então nos aprofundar um pouco nas funções deliberadas a cada uma dessas células, começando pelos macrófagos. Para Lévesque et al. (2021), estas são uma das mais importantes células de potencial fagocítico do sistema imunológico, ou seja, aquelas que FIGURA 1: CÉLULAS SANGUÍNEAS Fonte: adaptada de: https://stock.adobe.com/br/search?load_type=search&is_recent_search=&search_ type=usertyped&k=plaquetas+e+eritrocitos&native_visual_search=&similar_content_id= INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 12 têm a capacidade de englobar agentes estranhos e destruí-los por completo ou em porções mais simples que serão posteriormente reconhecidas pelo sistema imune, porém não sendo as únicas capazes de realizar o processo de fagocitose. Os macrófagos são basicamente a forma madura dos monócitos sanguíneos, ou seja, são as células que circulam no sangue e, quando essas células migram para os tecidos, sofrerão novas diferenciações, compondo uma variedade de formas histológicas. Estas células realizam a fagocitose com auxílio de todas as enzimas degradadoras em seus grânulos lisossomais, de fragmentar os materiais englobados a aminoácidos simples, açúcares e diversas substâncias para que, após este processo, possa excretar ou direcionar a reutilização. Os macrófagos ainda possuem outra função, além de englobar agentes estranhos, processá-los por desnaturação ou digestão parcial e apresentá-los em sua superfície paracélulas envolvidas na resposta imune específica, que são os linfócitos T específicos. Dentre estas funções imunológicas, estes também funcionam como “células apresentadoras de antígenos” (Abbas, 2012). Os granulócitos ou leucócitos polimorfonucleares (PMN), adquiriram esse nome por obterem grânulos densamente coráveis em seu citoplasma e que possuem núcleos multilobados ou polimórficos. Esses núcleos constituem cerca de 65% das células brancas em nosso sangue. São divididos em 3 tipos de granulócitos em nosso sangue, todos eles com uma vida relativamente curta e produzidos em grande quantidade durante as respostas imunes. Nessas horas, eles abandonam a circulação e conseguem chegar até o local da infecção ou da inflamação. Após realizarem a fagocitose, essas células morrem, são as responsáveis pela formação do pus na região portadora de infecção (Lévesque et al., 2021). As características dos grânulos ao microscópio óptico, após coloração convencional, é que definem a posterior subdivisão. O primeiro e mais abundante tipo de granulócito são os neutrófilos, apresentam coloração neutra e representam a terceira célula fagocitária do sistema imunológico e possuem uma vida média de aproximadamente 12h em circulação e são os mais numerosos representando aproximadamente 95% dos granulócitos e mais importantes a nossa primeira barreira de defesa, que vamos denominá-la “imunidade inata”. Os grânulos vermelhos significam a presença dos eosinófilos, que representam 3% a 5% dos granulócitos circulantes, são importantes na defesa contra infecções parasitárias, pois o conteúdo dos seus grânulos são tóxicos para estes específicos microrganismos. O número dessas células aumenta na circulação quando a pessoa está com verminose, por exemplo. Grânulos com intensa coloração azul são localizados nos basófilos, que representam 0,5 a 1% dos granulócitos. A função dos basófilos é similar e provavelmente complementar a dos eosinófilos e mastócitos. A função dessas células está diretamente ligada as reações alérgicas (Barardi; Carobrez; Pinto,2010; Roitt, 2014). INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 13 As células dendríticas igualmente possuem funções fagocíticas, mas sua atuação mais importante não é a de degradar os agentes estranhos, mas sim processar esses agentes em formas mais simples e depois apresentar cada uma dessas porções para os linfócitos T, definindo então estas células como as principais células apresentadoras de antígenos do nosso organismo e por isso são extremamente importantes no estudo da imunologia. As células dendríticas podem ser encontradas na corrente sanguínea e em alguns tecidos do corpo. A sua morfologia nos tecidos possui semelhanças com estrelas- do-mar, e seus prolongamentos são denominados de dendritos, está relacionada com sua excelente capacidade de capturar agentes estranhos e depois reapresentá-los, este formato potencializa o contato com esses agentes (Xing et al., 2004). Os mastócitos, também pertencentes às células progenitoras mieloides, caracterizam-se por apresentarem-se como células diferenciadas e residentes nos tecidos, onde seu precursor sanguíneo ainda não se apresenta bem estabelecido. Essas células se localizam principalmente ao lado de pequenos vasos sanguíneos, e quando acionadas pela presença de um agente estranho, realizam a liberação de substâncias que vão afetar a permeabilidade desses vasos. O armazenamento destas substâncias ocorre nos grânulos celulares, desencadeiam respostas alergênicas, ou até mesmo o choque anafilático em alguns indivíduos, dependendo da quantidade liberada na circulação, auxiliando os processos reativos imunológicos (Abbas, 2007; Abbas, 2012). FIGURA 2: CÉLULAS DA RESPOSTA IMUNE Fonte: Murphy; Travers; Walport. (2008, p.4). INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 14 Completando assim a nossa explanação sobre as células originadas a partir de progenitoras mieloides, daremos sequencia nesta nossa jornada de aprendizagem reconhecendo então as mais importantes e essenciais células responsáveis pela defesa do nosso organismo, no próximo tópico iremos conhecer as células originadas a partir de progenitoras linfoides. INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 15 Agora nesta etapa damos continuidade a conhecer as células originadas a partir de progenitoras porem agora as de origens linfoides, ou também denominados, os linfócitos, para que neste momento você entenda características morfológicas e, as funções destas células na linha de frente em defesa do nosso organismo a agentes estranhos e patogênicos. Os linfócitos são células mononucleares que possuem uma fina borda de citoplasma quando se encontram no seu estado de repouso. Uma célula, quando ainda não foi estimulada por um antígeno, denominamos ao estado de repouso. Os linfócitos, progenitor linfoide comum da medula óssea origina os linfócitos antígenos-específicos do sistema imune adaptativo, ao qual iremos entender a seguir as diferenças entre sistema “imune inato” e “sistema imune adaptativo”, porem também dá origem a um tipo de linfoide que responde à presença de infecções, mas não específico para antígeno e, no entanto, é considerado parte do sistema imune inato. Como já apresentadas, essas células, quando não estimuladas por antígenos, encontram-se em repouso na fase G0 (G-zero), fase do ciclo celular em que a célula permanece indistintamente na interfase. São células extremamente especializadas, estruturalmente pequenas e apresentam cerca de 6-10 µm de diâmetro, núcleo de cromatina condensada e um citoplasma muito escasso. Quando são expostas ao antígeno, essas células interagem e passam a ser consideradas ativas e evoluem para as demais fases do ciclo celular. Inicia-se a produção de novas proteínas por essas células. A partir de então, aumentam de tamanho porque o citoplasma se torna mais abundante e rico em organelas. Os linfócitos tornam-se linfócitos grandes, conhecidos como linfoblastos, e chegam a atingir CÉLULAS DE DEFESA IMUNE DE PROGENITORAS LINFOIDES2 TÓPICO INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 16 cerca de 10-12 µm de diâmetro. Os linfoblastos caracterizam-se por serem células imaturas encontradas na medula óssea em pequenas proporções, precursoras de linfócitos maduros (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Quando há um grande número de células em processo de divisão celular, apontamos que ocorreu uma amplificação clonal. Esses eventos são identificados quando há produção de um grande número de células potencialmente capacitadas para reagir contra os antígenos, que inicialmente foram as substâncias responsáveis pela ativação celular (Abbas, 2007). Os linfócitos são identificados em dois principais conjuntos populacionais, os linfócitos T ou células T (timócitos) e os linfócitos B ou células B, figura 3. Estas células formam 25 a 35% do total das células brancas ou os chamados leucócitos presentes no sangue. A presença dos linfócitos T e B no sangue segue, respectivamente, à relação de 5:1. Os linfócitos T ou células T se desenvolvem a partir de precursores no timo. Os linfócitos B ou células B se diferenciam no fígado fetal e na medula óssea (Murphy; Travers; Walport, 2008; Diniz; Figueiredo, 2014). Ainda nesta linha de defesa, temos as células “Natural Killer (NK)” de origem precursora da medula óssea. No seu estágio de repouso, são pequenas em tamanho, porém, quando ativadas, aumentam de tamanho e são identificadas como células ou linfócitos granulares grandes, visto que o citoplasma é maior e rico em grânulos. Essas células são consideradas como uma população distinta dos linfócitos T ou B. Não migram para o timo e atuam na imunidade inata. Os receptores de superfície podem interagir com porções proteicas, glicosídicas ou lipídicas de glicoproteínas, ou ainda com glicolipídios presentes nas superfícies de outras células. As NK representam 10 a 15% das células no sanguee são responsáveis pela citotoxicidade contra determinadas células-alvo, e como consequência deste processo observa-se a lise delas. Estas células atuam principalmente na lise de células infectadas por vírus e tumorais ou de células revestidas por IgG (Murphy, 2014). INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 17 FIGURA 3: CÉLULAS DA RESPOSTA IMUNE Fonte: Murphy; Travers; Walport. (2008, p.4). Os linfócitos T e B são células de defesa dos organismos que desempenham funções diferentes, são indistinguíveis ao microscópio óptico, porém apresentam diferenças que podem ser observadas ao microscópio eletrônico ou outras técnicas. O processo de desenvolvimento dessas células está vinculado ao aprendizado do nosso próximo tópico de estudos desta unidade, os órgãos que possuem um pequeno ambiente próprio para a maturação e a produção dos linfócitos (Abbas, 2012). Quando nos referimos à imunidade protetora contra microrganismos, estas são mediadas pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas posteriores da imunidade adaptativa. As respostas imunológicas naturais são estimuladas por estruturas moleculares compartilhadas por grupos microrganismos e por moléculas expressas pelas células lesionadas do hospedeiro. A imunidade adquirida é específica para diferentes antígenos microbianos e não microbianos e é aumentada por reexposições ao antígeno, gerando a memória imunológica (Murphy; Travers; Walport, 2014). Para a imunidade inata se trata das barreiras protetoras primarias que nascem junto com o organismo afetado por corpos estranhos, como a pele, cílios, lagrimas, saliva, fluxos urinários e todas as ocorrências fisiológicas de um indivíduo, juntamente com células INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 18 e proteínas, que constituem a nossa primeira linha de defesa, que nos protege no dia a dia e que agem impedindo que adoeçamos facilmente, mesmo estando rodeados de microrganismos patogênicos no ar, na água, nos alimentos e diversas outras formas de contato. Quando falamos de imunidade adquirida ou especifica, os termos “especificidade” refere-se à capacidade de diferenciar cada um dos componentes de um agente estranho, e “memória” ao potencial de “lembrar” um contato prévio com um antígeno e “discriminação entre o próprio e o não próprio” qualificação para reagir a antígenos “não próprios” e proteger antígenos que fazem parte do “próprio” organismo de reações que farão parte da resposta imune mediada por linfócitos T e B (Peakman; Vergani, 1999; Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 19 No tópico anterior discutimos sobre a maturação das células de defesa do sistema imune, vamos então agora caracterizar e descrever as principais funções destes órgãos e tecidos pertencentes a entrega de proteção ao nosso organismo, e que de fato cabe recordar alguns mencionados anteriormente como timo e medula óssea, e inserir novos conhecimentos importantes e fundamentais para o entendimento do sistema imune. Agora, para entendermos o mecanismo de maturação das células ou linfócitos B, temos o timo, um órgão linfoide primário, bilobado e localizado no mediastino superior. Possuem os lobos que apresentam semelhanças com duas pétalas rosas-brancas que são observadas sobre o coração. Cada um desses lobos contém vários lóbulos que possuem três regiões, denominadas de zona subcapsular, córtex e medular. O processo de diferenciação das células no timo se faz bem complexo e envolve várias fases. As células precursoras dos linfócitos T, originadas da medula óssea, figura 4, percorrem para o timo e iniciam o seu processo de maturação (Abbas, 2007). ÓRGÃOS E TECIDOS ENVOLVIDOS NA RESPOSTA IMUNE3 TÓPICO FIGURA 4: MEDULA ÓSSEA - CÉLULAS PRECURSORAS Fonte: Acessada em: https://surl.li/tugjxq INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 20 As células derivadas da medula óssea, localizadas na zona capsular, são ditas triplonegativas, uma vez que não possuem ainda moléculas na superfície celular e receptores para antígeno. Na região cortical do timo, figura 5, encontram-se células que passam por rearranjos gênicos que resultam na aquisição de receptores para antígenos nas superfícies celulares, receptores são denominados de TCRs o que significa receptores de células T (do inglês, T Cell Receptor) (Lévesque et al., 2021). As células T ou timócitos migram da área cortical para a medular. No processo desta passagem, essas células evoluem consideravelmente para maturação, podendo assim receber nova denominação, pois além da aquisição do receptor para antígeno na célula T (TCR), também adquirem o aparecimento ordenado e pela perda de muitas outras moléculas evidenciadas, como os marcadores de superfície de células T, para os marcadores de superfície dos linfócitos T, citamos o CD3, o CD4 e o CD8 (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Xing et al., 2004). Os linfócitos B ou células B realizam seu desenvolvimento na medula óssea, ocorrendo ainda na vida fetal, o fígado é também um importante local de desenvolvimento do linfócito B, e assim como o timo, a medula óssea também é considerada como um órgão linfoide primário. A diferenciação na medula óssea passa por inúmeros estágios evolutivos que são explicados pelos rearranjos gênicos das moléculas de imunoglobulinas produzidas endogenamente, denominadas anticorpos de superfície e pela expressão de moléculas de superfície, como, por exemplo, o CD 19 (Lévesque et al., 2021). As moléculas de imunoglobulinas ou anticorpos expressos na região superficial dos linfócitos B atuam como receptores de antígenos. Depois de maduras, essas células deixam a medula óssea, migram para circulação e para os órgãos linfoides secundários, onde nestas localidades podem se diferenciar em células plasmáticas (plasmócitos), células capazes de secretar anticorpos, as imunoglobulinas (Murphy, 2014). FIGURA 5: ESTRUTURA DO TIMO Fonte: Adaptado de: https://surl.li/mfgsgj INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 21 Concluindo nossa explanação sobre como os linfócitos T e B se desenvolvem e se tornam aptos a atuar na linha de defesa. Abordamos agora o percurso das células Natural Killer (NK) também originárias de precursores na medula óssea. Quando ativadas e aumentam seu tamanho, se tornam células ou linfócitos granulares grandes, como vimos anteriormente (Xing et al., 2004). Essas células são consideradas distinta dos linfócitos T ou B, não percorrem para o timo, e atuam na imunidade inata. São reconhecidas como exterminadoras pelo seu potencial citotóxico contra células tumorais de diferentes linhagens, sem a necessidade de reconhecimento prévio de um antígeno específico (Jobim, M.; Jobim, L., 2008). Após seu percurso de maturação, os linfócitos T e B deixam o timo e a medula óssea os órgãos primários, respectivamente, e migram para órgãos linfoides secundários como para os linfonodos, que são estruturas encapsuladas que possuem cerca de 25 mm de diâmetro e estão localizados junto aos tratos linfáticos principais. Os linfonodos são conhecidos como gânglios linfáticos no corpo humano ou ainda como nódulos linfáticos (Abbas, 2007). Possuem formas semelhantes a um pequeno feijão. Temos os linfonodos axilares, encontrados nas axilas; os linfonodos inguinais, presentes na região inguinal; e os linfonodos mesentéricos, presentes no mesentério. Morfologicamente, as três principais áreas de um linfonodo são córtex, paracortical e medula. Nestas regiões encontram-se principalmente linfócitos B, linfócitos T CD4+, linfócitos T e macrófagos. Em linfonodo não estimulado, os linfócitos B estruturam-se em folículos primários no córtex, após o estímulo antigênico, esses folículos evoluem e formam os folículos secundários, que contêm áreas de grande multiplicação celular chamadas de centros germinativos. Em eventos infecciosos, os linfonodos aumentam significativamente de tamanho (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010; Roitt, 2014). Entre os órgãos linfoidessecundários também se compreende o baço encontrado na região abdominal no hipocôndrio esquerdo, realiza funções essenciais além das imunológicas, como a filtração do sangue e a conversão da hemoglobina em bilirrubina. Por análise em um corte do baço ao microscópio óptico, encontramos uma polpa branca que compreende um tecido linfoide denso, nodular, preservando arteríolas e que contém uma grande quantidade de linfócitos agregados, também identificamos, uma polpa vermelha com seios e tecidos reticulares banhados pelo sangue, contendo hemácias em processo de distribuição, figura 6. Estas polpas se organizam em regiões, como as equivalentes a cor branca os nódulos, os folículos linfoides, localizam-se em áreas onde se encontram, fortemente, os linfócitos B (Unifal, 2022). No interior dos folículos ocorre a formação de centros germinativos contendo células B em processo de divisão celular. Esses centros germinativos podem ser formados durante a ativação de uma resposta imune (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 22 FIGURA 6: ESTRUTURA DO BAÇO Fonte: BAGUINHO, C. C. O Baço. Prevenir, 2016. Disponível em: https://www.prevenir.pt/literacia-em-saude/ corpo-humano/o-baco/# Acesso em: 20 mai. 2022. A polpa branca compreende também a camada ou bainha linfocitária que envolve essas arteríolas, e é denominada de bainha linfoide periarteriolar (BLPA). Nessa área encontramos demasiadamente os linfócitos T. Já na polpa vermelha localiza-se rede de vasos de parede extremamente frágeis, as sinusoides. Onde localizam os monócitos ou macrófagos e células dendríticas em grande quantidade. Além dessas células, podemos encontrar neutrófilos, eritrócitos, linfócitos e plasmócitos. Nessa região do baço, considerada como um essencial filtro para o sangue, identifica-se a hemocaterese, que possui funcionalidade de eliminação das hemácias e plaquetas lesadas ou de idade afuncional pela ação dos macrófagos (Abbas, 2007; Murphy, 2014). No baço, os antígenos e os linfócitos atingem o órgão pelos vasos, filtros sanguíneos. Uma das características das células no baço é a vagarosa velocidade de circulação, o que possibilita um contínuo monitoramento da corrente sanguínea, principalmente quanto à invasão por agentes infecciosos. O baço tem a sua importância reconhecida, entre diversas outras funções, é um órgão importante para a remoção de antígenos distribuídos pelo sangue (Unifal, 2022). Os tecidos linfoides associados às mucosas não possuem capsulas em suas superfícies gastrointestinais, respiratória e do trato geniturinário, são coletivamente chamados de tecidos associados às mucosas, figura 7. Entre todos os tecidos envolvidos os associados ao intestino são os mais caracterizados, como as “Placas de Peyer” no intestino delgado e os folículos linfoides isolados dentro da submucosa intestinal; os tecidos INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 23 associados aos brônquios; e os tecidos associados à nasofaringe e os que englobam as amígdalas e as adenoides (Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). As células M são reconhecidas nesses tecidos, caracterizadas células epiteliais especializadas, os antígenos inalados ou ingeridos são capturados por elas mediante o processo denominado por pinocitose, contudo, compreende-se ainda nesses tecidos plasmócitos produtores de IgA, células T e macrófagos (Abbas, 2012; Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). Todos os órgãos e tecidos linfoides, os quais destacamos o baço, os linfonodos e os tecidos linfoides associados a mucosas respiratória e intestinal, são denominados secundários, regiões de armazenamento de linfócitos para onde são drenados os antígenos, a realização da maioria das interações dos antígenos com os linfócitos na imunidade específica. FIGURA 7: TECIDOS ENVOLVIDOS NA PROTEÇÃO JUNTO AS MUCOSAS Fonte: https://surl.li/igoafw CD (do inglês, Cluster of Differentiation) são grupos de diferenciação, nomenclatura adotada para caracterizar moléculas que se encontram na superfície das células e servem como seus marcadores. Os linfócitos e outros leucócitos expressam distintas moléculas CD na sua superfície celular, conferindo funções diferenciadas a essas células. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). SAIBA MAIS INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 24 Sobre as células e tecidos envolvidos na resposta imunológica, você já ouviu falar sobre os canais linfáticos eferentes? Trate-se dos locais de drenagem dos fluidos dos tecidos que transportam os antígenos dos locais de infecção para os linfonodos. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). REFLITA INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 25 Nesta unidade apresentamos o conceito sobre o que significa o sistema imune e a sua importância para o bem-estar de um organismo, bem como a diferença entre as principais células que participam e são ativadas quando o corpo se encontra em estado de alerta em especial as Células T e B, suas origens na medula óssea, classificação e formas de atuação eliminando o agente patológico. Em seguida, aprofundamos nossos estudos, órgãos e tecidos envolvidos, os órgãos classificados para defesa primária e secundária. Estudamos também como cada um trabalha habilitando e realizando a maturação das células envolvidas nas respostas imunológicas. Abordamos os tecidos linfoides, as principais regiões de mucosas denominadas como tecidos de defesa secundária, onde se armazenam linfócitos e antígenos, os grandes responsáveis por culminar a proteção à vida de um organismo. Finalmente, entendemos que podemos ter a imunidade resultado da atuação geradas por várias classificações de defesas, seja inata, a que nasce e permanece com o indivíduo, seja adquirida ao longo da vida, aprimorada a cada luta enfrentada pelo nosso sistema imunológico. Na próxima unidade, estudaremos a respeito das classificações da imunidade dentro do sistema imunológico, como um indivíduo armazena memória para se defender de um próximo ataque frente a um agente já exposto. A manifestação dos anticorpos e antígenos junto com as propriedades de ativação, frente a estes fenômenos de interferência, a proteção ao organismo hospedeiro. CONSIDERAÇÕES FINAIS INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 26 MATERIAL COMPLEMENTAR FILME/VÍDEO • Título: Osmose Jones - Uma Aventura Radical pelo Corpo Humano • Ano: 2001. • Sinopse: Um construtor Frank que não se alimenta bem e vive uma vida sedentária. Quando um vírus novo e letal entra no seu corpo que é conhecido por “Cidade de Frank”, e faz com que a célula branca policial Osmosis Jones (Chris Rock) e a pílula Drixorial (David Hyde Pierce) juntem suas forças a fim de eliminar os vírus que estão dentro do corpo de Frank e ameaçam todo a “cidade” onde vivem., seus glóbulos brancos correm contra o relógio biológico para perseguir e destruir essa ameaça. LIVRO • Título: Imune: A extraordinária história de como o organismo se defende das doenças • Autor: Matt Richtel. • Editora: HarperCollins. • Sinopse: Abordagem de um paciente em estágio câncer terminal que consegue recuperar sua vida, junto a história, narra um sobre um desbravador médico que desafia o HIV, e duas mulheres com doenças autoimunes descobrem que seus corpos se viraram contra elas. Imune abraça de forma única essas histórias com o desejo e os esforços da humanidade para desvendar os mistérios da saúde e da doença, lançando nova luz sobre o sistema imunológico. Conta como o sistema imune é a linha essencial de defesa do corpo, um guardião vigilante que enfrenta doenças e cura feridas, mantendo a ordem e o equilíbrio para que possamos continuar vivos, associando a uma legião de soldados microscópicos. INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 1 Prof. Dra. Jaqueline de Santana da Silva MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO2UNIDADEUNIDADE PLANO DE ESTUDO 28 • Componentes celulares envolvidos na ativação de defesa imune; • Imunidade Inata e Adquirida; • Antígenose ativação de linfócitos. Objetivos da Aprendizagem • Conceituar as principais defesas imunológicas do sistema imune; • Compreender a atuação e importância da imunidade adquirida contra agentes estranhos e patógenos; • Estudar como ocorrem os mecanismos de reconhecimento de um antígeno, seus receptores e os linfócitos responsáveis por parar ou barrar um agente estranho e patológico; • Entender quais propriedades e funções do sistema imune frente às barreiras primarias e secundárias. MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 29 Caro aluno, seja muito bem-vindo ao nosso componente de Imunologia Básica, aprecie ao máximo o saber ao qual essa experiência irá lhe proporcionar. Nesta unidade II você irá conhecer como o organismo humano possui diferentes tipos de imunidade, a inata a qual já iniciamos uma explanação na primeira unidade, falaremos sobre a imunidade adquirida a qual aderimos ao longo da vida, e partir de nosso organismo gera a imunidade e como principal resposta da imunidade adquirida ocorre a inflamação, com objetivo de nos defender em situações de invasão ao nosso organismo ou prontamente em casos de uma reinvasão de um agente estanho, ou causador de doenças. Por este motivo, se faz tão importante entendermos a imunidade humoral e celular. Iremos ainda nesta unidade intender quem são os antígenos, como ocorre o reconhecimento destes, a ativação do linfócito responsável por realizar a fagocitose e eliminá-lo. Caso você ainda não obtenha conhecimento algum destes diferentes mecanismos do sistema imunológico de um organismo, não se sinta apreensivo iremos compreender todas as etapas desde a inicial base, para fortalecer seu aprendizado até evoluirmos ao fim desta unidade, compreenderemos cada uma destas etapas na defesa de eliminação de um agente causador de doenças ou que possam debilitar a nossa saúde. INTRODUÇÃO MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 30 Frente a uma invasão de um micro-organismo potencialmente patogênico, ao qual invade e ultrapassa as várias barreiras fisiológicas e químicas, a próxima linha de defesa, a imunidade inata adquirida, consiste em várias células especializadas, cujas funções se definem em destruir o invasor. Esses componentes, aos quais já conhecemos na nossa primeira unidade, são os glóbulos brancos, ou seja, os neutrófilos, os macrófagos, os eosinófilos, os mastócitos e as células NK. Estas células, as quais participam intensivamente na defesa dos nossos organismos, desencadeiam respostas de defesa no nosso organismo, seja na imunidade inata, seja na imunidade específica. Essas células desenvolvem uma das maiores e extremamente importantes respostas imunológicas de um organismo, a “inflamação”, a qual iremos entender a partir de agora. Esta resposta imunológica já é estudada desde a Antiguidade. O primeiro a descrevê- la em suas denominações fundamentais foi Aurélio Cornélio Celso, na Roma Antiga, cerca de 50 a.C. Já no século XIX, o patologista alemão Rudolf Virchow introduziu o conceito de perda funcional e estabeleceu as bases fisiopatológicas do processo inflamatório. A inflamação (do latim, inflammatio, que significa estimular fogo) ou processo inflamatório corresponde à resposta do organismo a uma agressão sofrida e é o mecanismo mais importante da defesa do organismo. Entende-se como agressão qualquer processo passível de promover lesões celulares ou teciduais, figura 1. Esta resposta-padrão é comum a vários tipos de tecidos e orientada por diversas substâncias produzidas pelas células danificadas e pelas células do sistema imune que estejam eventualmente alocadas nas proximidades da lesão, onde podemos identificar o início da ativação de resposta a quimiotaxia, onde COMPONENTES CELULARES ENVOLVIDOS NA ATIVAÇÃO DE DEFESA IMUNE1 TÓPICO MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 31MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 ocorre processo de migração das células em direção a um gradiente químico. A indução de quimiotaxia pode ocorrer em dois sentidos, de forma negativa, na qual as células se movem em sentido oposto de uma substância, ou positiva, na qual induzem as células a se moverem em direção a um gradiente químico, ou seja, ao agente estranho (Tortora; Funke; Case, 2017). Este percurso se dá essencialmente como ativador no sistema imunológico como alerta as células de defesa do processo imunitário, ou seja, em uma resposta inflamatória, a quimiotaxia alerta os leucócitos para que migrem em direção à região invadida, ou seja, ao gradiente quimiotático disposto no sítio inflamatório (Tizard, 2014). Os elementos quimiotáticos se juntam a receptores específicos na superfície celular. Esta ligação coorienta o fenômeno de transdução de sinal no interior dos leucócitos, ocasionando a montagem dos elementos contráteis do citoesqueleto, imprescindíveis para o movimento dessas células. Os leucócitos caminham projetando pseudópodes que se ancoram na matriz extracelular, ao qual denominamos esta migração, saída dos glóbulos FIGURA 1: INFLAMAÇÃO LESÃO CELULAR E TECIDUAL Fonte: INFLAMAÇÃO. Resumo Fisio, 2017. Disponível em: https://resumofisioterapia.blogspot.com/2017/08/ inflamacao.html?view=snapshot Acesso em: 10 jan. 2025. 32MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 brancos dos vasos sanguíneos por diapedese. Por quimiotaxia, os neutrófilos e monócitos são atraídos até o local da inflamação, passando a englobar (emitindo pseudópodes) e a destruir os agentes invasores. Impulsionando a célula na direção da projeção. Este movimento é acometido pela alta densidade de interações ligantes quimiotático-receptor, situado na parte dianteira do leucócito. Grande parte dos processos inflamatórios, os primeiros leucócitos que migram em direção à região onde se localiza a inflamação são os neutrófilos, predominando no infiltrado inflamatório durante as primeiras 6 a 24 horas, sendo, posteriormente, substituído por monócitos, que, quando migram para os tecidos passam a ser chamados de macrófagos, dentro de 24 a 48 horas (Abbas, 2012). Assim como a maioria das células envolvidas na resposta inflamatória é constituída de células fagocíticas, consistindo principalmente, em sua maior parte, em leucócitos polimorfonucleares, fagocitam o invasor ou o tecido comprometido e liberam suas enzimas lisossomais na tentativa de destruir o invasor (Figura 2). Se o motivo causador da resposta inflamatória persistir além desse ponto, dentro de aproximadamente 2 a 3 dias a área será infiltrada por células mononucleares, atuando então os macrófagos e monócitos. Os macrófagos vão intensificar a atividade fagocítica dos polimorfonucleares, aumentando assim a defesa da área. Os principais sintomas inflamatórios marcantes, conhecidos como sinais cardinais da inflamação, são descritos há quase 2.000 anos, como o edema (tumor), a vermelhidão (rubor), o calor, a dor e a perda da função da área inflamada. Dentro de minutos após o ferimento, o processo inflamatório inicia-se com a concentração e o aumento da concentração de substâncias farmacologicamente potentes. FIGURA 2: ATIVAÇÃO, QUIMIOTAXIA E DIAPEDESE DE NEUTRÓFILOS PARA O SÍTIO INFLAMATÓRIO Fonte: adaptado de Mayer (2010). 33MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 A inflamação deve ser destacada em duas em dois tipos principais, de acordo com a sua velocidade de instalação: a aguda e a crônica. Inflamação aguda é aquela que se instala rapidamente, como após um acidente em que ocorre lesão tecidual de forma súbita. Algumas vezes, é difícil ou impossível retirar as causas da inflamação. No entanto, a inflamação crônica se instala de forma lenta e enganadora, como, por exemplo, nas doenças reumatológicas, na tuberculose, na glomerulonefrite e em doenças autoimunes. Essas categorizações não se correlacionam à gravidade do processo, mas apenas, como já dito anteriormente, à agilidade de alocação. Diante disto, se é sabido,podem existir processos inflamatórios agudos de gravidade baixa ou alto grau de gravidade, o mesmo ocorre com o processo de inflamação crônica. Variando da duração da inflamação, essa resposta é suplementada e amplificada por elementos da imunidade específica ou adquirida, que serão tratados nas próximas unidades. Esses agentes incluem anticorpos e imunidade mediada por linfócitos T (Murphy; Travers; Walport, 2008). Um ponto importante a ser ressaltado é que a cascata de ativação das proteínas de complemento também é ativada. Completando assim a nossa explanação, essas proteínas ativadas elevam capacidade de permeabilidade vascular, dilatação capilar e as substâncias quimiotáticas que atraem e ativam células polimorfonucleares adicionais e linfócitos antígenos específicos. 34 Se faz extremamente necessário enfatizar que as ações da imunidade inata são inespecíficas, do ponto de vista em que, elas atuam independentemente do tipo do patógeno, seja ele vírus, fungo ou bactéria. A imunidade adquirida já é pré-estabelecida, formada por linfócitos, células especializadas em reconhecer os antígenos. Esta ação ocorre quando o sistema de imunidade inata não é suficiente para barrar a entrada do patógeno, ele consegue atingir os órgãos linfoides, onde será reconhecido pelos linfócitos de uma maneira específica (Abbas, 2007; Murphy; Travers; Walport, 2014). Veja, no esquema da figura 3, uma representação desses dois tipos de imunidade. Os mecanismos da imunidade inata fornecem a defesa inicial contra infecções. A resposta imune adaptativa desenvolve-se posteriormente e constitui a ativação dos linfócitos. A cinética das respostas imunológicas inata e adaptativa é uma grande potencialidade de amplificação com poder de variar em diferentes infecções. IMUNIDADE INATA E ADQUIRIDA2 TÓPICO MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 35 FIGURA 3: IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA Fonte: adaptado de Abbas (2012, p. 4). O sistema imunológico é responsável por defender o nosso corpo e todo o sistema contra agentes invasores desconhecidos ou perigosos aos quais somos expostos todos os dias. Neste objetivo em compreendermos como nosso sistema imunológico é formado, entendemos que após a atuação do sistema imune inato, este sendo insuficiente agindo de forma unificada, estendemos se a ativação da ação do sistema imune adquirido, ao qual adquirimos longo da vida, gerando memoria, o sistema imune humoral, aos componentes nesta organização como mostra a figura 4. Como já explanado, há dois tipos de imunidade adquirida: - Imunidade humoral: coordenada pelos linfócitos B, células produtoras de anticorpos, compostas de glicoproteínas, disponíveis no sangue e nas mucosas e atuam contra patógenos extracelulares, bloqueando a entrada destes nos tecidos conjuntivos. - Imunidade celular: composta pelos linfócitos T, com a demanda de eliminar patógenos intracelulares. Os linfócitos T acionam as células fagocíticas para eliminar os patógenos por elas fagocitados. Existem alguns tipos de linfócitos T que possuem capacidade de destruir todos os tipos de células alojadas em um patógeno em seu citoplasma (Abumare et al., 2017). As características de especificidade e de memória imunológica são duas grandezas extremamente importantes da imunidade adquirida. Na especificidade, os linfócitos T possuem receptores que fazem o reconhecimento para antígenos distintos. Na memória imunológica, entendemos que, a partir de exposições repetitivas de determinado antígeno, as respostas imunes se tornam mais específicas. A primeira exposição de um antígeno gera MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 36 FIGURA 4: IMUNIDADE HUMORAL E IMUNIDADE CELULAR Fonte: adaptado de Abbas (2012, p.5). MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 uma reposta imunológica primária, que é coordenada por linfócitos “virgens”, os quais de fato desconhecem o corpo estranho com seu antígeno específico. A repetição do contato com o antígeno elabora as respostas imunológicas secundárias, estas já são mais rápidas e ágeis para realizarem a eliminação dos antígenos em relação às respostas primárias. Capacidade adquirida após as respostas primárias, são criados linfócitos de memória, que são células de vida longa, que quando acionadas novamente pelo mesmo antígeno, tornam as respostas imunes mais eficazes (Diniz; Figueiredo, 2014). As fases das respostas imunológicas adquiridas, de modo geral, seguem uma sequência de fases lineares, como: “Reconhecimento” Os linfócitos T ou B, aqueles que ainda não obtiveram nenhum contato com seu antígeno específico, ativam seus receptores de membrana para reconhecerem o antígeno. “Ativação” a comunicação do receptor do 37MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 linfócito com o antígeno, agregados aos sinais secundários, realizados pelos agentes patogênicos ou por outras células do sistema imune, induzem maior produção dos linfócitos em um processo chamado de expansão clonal, que é o aumento numérico de linfócitos que reconhecem o antígeno. A terceira, a “Fase Efetora” os linfócitos acionados, também denominados de efetores, desenvolvem um planejamento imune para a exterminação do antígeno. Como a produção de anticorpos que retiram substâncias mediadoras para estimular as células fagocíticas, ou se diferenciam em células que destroem células já infectadas. “Declínio” acontece quando a eliminação dos antígenos, a maioria dos linfócitos efetores morre por apoptose e são retirados pelos fagócitos. E assim, a quinta fase, “Memória” os linfócitos efetores sobreviventes permanecem vivos por longos períodos e podem ser reativados, acionados rapidamente (Abbas, 2012; Murphy; Travers; Walport, 2014). Para concluirmos estas funcionalidades e diferenciação da imunidade inata e imunidade adquirida de proteção ao indivíduo de maneira eficaz contra uma doença, o sistema imune deve realizar quatro principais tarefas, dentre elas as já citadas acima. A capacidade de reconhecimento imune: a presença de uma infecção deve ser detectada. Essa tarefa é realizada pelos leucócitos do sistema imune inato, os quais proporcionam uma resposta imediata, e pelos linfócitos do sistema imune adaptativo. Sequencialmente, a tarefa é barrar paralisar a infecção e, se possível, eliminá-la por completo, o que traz à ativação das funções imunes efetoras, como o sistema do complemento de proteínas sanguíneas, os anticorpos gerados por alguns linfócitos e a capacidade destrutiva dos linfócitos e outros leucócitos. FIGURA 4: PRODUÇÃO DE ANTICORPOS Fonte: adaptado de Abbas (2012, p.5). 38MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 Em paralelo, a resposta imune deve ser mantida sob controle para que não cause nenhum malefício ao próprio organismo invadido. A regulação imune, ou seja, a função que o sistema imune possui para autorregulação, é, portanto, um aspecto importante nas respostas imunes, e a falha desta regulação acentua para o desenvolvimento de determinadas condições, como alergias e doenças autoimunes. E, por último, o sistema imune deve proteger o indivíduo contra a recorrência de uma doença devida a um mesmo patógeno. Uma propriedade particular do sistema imune adaptativo, a capacidade de produzir memória imunológica, de forma que, ao acorrer a exposição uma vez a um agente infeccioso, uma pessoa produzirá uma resposta forte e imediata contra qualquer exposição subsequente ao mesmo patógeno, isto é, ela terá imunidade protetora contra ele. Obter maneiras de produzir imunidade de longa duração contra patógenos que não provocam essa imunidade naturalmente é um dos maiores desafios dos imunologistas hoje (Abbas, 2007; Barardi; Carobrez; Pinto, 2010). 39 Agora nesta etapa seguimos nossa caminhada de saberes e após conhecermos as células T a partir seus antígenos e receptores, para que neste tópico você entenda características e, as funçõesdestas células na linha de frente em defesa do nosso organismo e como estas atuam frente a um agente estranho invasor. Os linfócitos são células mononucleares que possuem uma fina borda de citoplasma quando se encontram no seu estado de repouso. Uma célula, quando ainda não foi estimulada por um antígeno, denominamos estado de repouso, no entanto, é considerada parte do sistema imune inato, chamados de células T ou linfócitos. Como já foram apresentadas essas células, se faz necessário compreender as potencialidades da resposta imunológica em todos os âmbitos, como ser capaz de distinguir o que é próprio do organismo do que não é. Caso contrário, as células T e os anticorpos atacariam constantemente as células autólogas, células do próprio organismo, componentes dos tecidos ou até bactérias comensais. Na década de 1950, Sir Frank Macfarlace Burnet apresentou pela primeira vez que, no estágio pré-natal, a interação dos autoantígenos com linfócitos específicos para antígenos levaria à eliminação dos linfócitos autorreativos e, assim, à tolerância imunológica. Quando em ocasionalidades em que a tolerância imunológica não funcionasse, os anticorpos e as células sensibilizadas (reativas para antígenos) que são direcionadas contra autoantígenos provocam as doenças autoimunes (Abbas, 2007). O sistema imune adaptativo atua de três estratégias principais para combater a maioria dos micro-organismos. Por meio dos anticorpos, ou seja, definimos por antígenos moléculas desconhecidas no organismo as quais se destacam de células estranhas, tais ANTÍGENOS E ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS3 TÓPICO MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 40MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 como bactérias, fungos, protozoários, capazes de se ligarem aos anticorpos, no entanto, existem substâncias “antigênicas” estas reagem com o anticorpo, mas não são capazes de estimular sua produção. Os anticorpos secretados ligam-se aos agentes estranhos extracelulares, bloqueiam a sua capacidade de infectar células do hospedeiro e realizam a sua ingestão e, consequentemente, a destruição por células fagocitárias. Os linfócitos T reconhecem os antígenos proteicos de microrganismos que são expostos sobre as superfícies das células invadidas pelo agente como peptídeos vinculados às moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) (Abbas, 2007). Neste cenário temos as células T auxiliares amplificando a capacidade microbicida dos fagócitos aos quais ingerem os micro-organismos e os destroem, auxiliando também neste processo os linfócitos T citotóxicos (CTL) destroem as células infectadas por agentes estranhos que são inacessíveis aos anticorpos e à destruição fagocítica. O princípio da resposta adquirida consiste em ativar um ou mais desses mecanismos de defesa contra agentes estranhos diversos que podem estar em diferentes localizações anatômicas, na circulação ou dentro de células. Todas as respostas imunes adaptativas constituem e atuam em etapas, e cada etapa corresponde a reações específicas dos linfócitos, figura 5. Iniciamos estas etapas com a principal fase da resposta da imunidade adquirida definida pelo reconhecimento do antígeno (Abbas, 2007; Murphy; Travers; Walport, 2008). FIGURA 5: RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS Fonte: https://stock.adobe.com/br/images/antigen-presentation-for-b-cell-recognition- illustration/452668177?prev_url=detail Após a apresentação do antígeno o número de linfócitos virgens específicos para todas as categorias de antígeno é muito pequeno aproximadamente da ordem de 1 em 105 a 106 linfócitos e a quantificação do antígeno disponível também pode ser muito pequena, são necessários o auxílio de mecanismos para captura dos agentes a serem abordados no processo final de fagocitose e eliminação, assim completando sua função 41MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 ao alojar seus antígenos na posição correta e apresentá-los aos linfócitos específicos (Diniz; Figueiredo, 2014). As células dendríticas são as APC que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos T CD4 e CD8 virgens, iniciando respostas imunes adquiridas aos antígenos proteicos. Estas células localizadas nos tecidos conjuntivos e epiteliais capturam os microrganismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam em suas áreas superficiais, os peptídeos ligados a moléculas de MHC, desta forma, as moléculas capacitadas em apresentarem peptídeos ao sistema imune adaptativo. As células dendríticas transportam sua carga antigênica até os gânglios satélites e permanecem nestas áreas nas mesmas regiões dos gânglios linfáticos, por onde os linfócitos T virgens realizam circulação continuamente (Abbas, 2012). Neste processo sincrônico, a probabilidade de um linfócito com receptores de antígeno entrar em contato com esse antígeno figura 6, então adquire a probabilidade aumentada pela concentração do antígeno de forma identificável na localização anatômica exata. FIGURA 6: RECONHECIMENTO DO ANTÍGENO, ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS E ELIMINAÇÃO Fonte: adaptado de Abbas (2012, p.8). 42 Para reforçarmos o seu conhecimento nesta unidade, saiba que os linfócitos B são um componente da resposta imune “adquirida” que possuem características de especificidade e memória. Os papéis mais importantes dos linfócitos B são: 1. Garantir a produção de anticorpos contra antígenos-alvo apropriados com a ajuda dos linfócitos T; e 2. Mostrar antígenos aos linfócitos T e propiciar sinais para a ativação dos linfócitos T. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). SAIBA MAIS Você já aprofundou seu conhecimento sobre a importância dos epítopos? Entende-se por epítopo a menor parte de um antígeno capaz de estimular resposta imunológica, ligando-se ao anticorpo. Estas são regiões moleculares dos antígenos que se ligam aos receptores celulares e aos anticorpos. Um antígeno possui vários epítopos. Fonte: Barardi, Carobrez e Pinto (2010). REFLITA MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 43 Nesta unidade apresentamos o conceito sobre os diferentes tipos de imunidade, a imunidade inata, a adquirida ou adaptativa de memória, a humoral do sistema imune e a sua importância para o bem-estar de um organismo, explanamos a principal resposta imunológica, a inflamação. Entendemos a diferença entre as principais células que atuam no reconhecimento de um agente estranho, os antígenos, seus receptores e a apresentação destes, gerando a ativação aos linfócitos responsáveis pelo fenômeno fagocitário e o processo de eliminação, em especial as Células T e B. Compreendemos a imunidade humoral no contexto de ativação dos linfócitos e eliminação dos microrganismos extracelulares, gerando a memória imunológica, a qual proporciona uma ágil defesa em casos de reincidências de invasões ao organismo. Os grandes responsáveis por culminar a proteção à vida de um organismo. Finalmente, entendemos que podemos ter diferentes tipos de imunidade que nos proporcionam várias classificações de defesas, seja inata, a que nasce e permanece com o indivíduo, seja adquirida ao longo da vida, aprimorada a cada contato com um novo microrganismo ou agente desconhecido. Na próxima unidade, abordaremos a respeito da atuação dos anticorpos na imunidade diante do sistema imunológico, entenderemos sobre o complexo de histocompatibilidade diante dos fenômenos de interferência à proteção do organismo hospedeiro. CONSIDERAÇÕES FINAIS MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 44 MATERIAL COMPLEMENTAR FILME/VÍDEO • Título: Eu sou a lenda. • Ano: 2007. • Sinopse: Robert Neville (Will Smith) é um cientista que não conseguiu impedir a propagação de um terrível e incurável vírus produzido em laboratório. Um dos poucos imunes à doença que transforma pessoas em seres agressivos, Neville agora acredita ser o último sobrevivente humano em Nova York e talvez do mundo. Enquanto tenta descobrir uma cura para a doença,ele segue tentando encontrar outros sobreviventes e lidando com a solidão de viver sozinho no mundo. • Link do vídeo: https://www.youtube.com/watch?v=hXO-1bJHk-s LIVRO • Título: Imunidade, intestinos e Covid19: O que fazer para preparar seu corpo para a próxima pandemia. • Autor: Denise de Carvalho. • Editora: Pandorga. • Sinopse: A ciência vem realizando relevantes descobertas sobre a importância do intestino e sua relação com os demais sistemas do organismo, como o sistema nervoso, endócrino e imunológico. Estamos acostumados à ideia de que o intestino é o local de digestão e absorção dos alimentos, mas, há várias décadas, os estudos vêm mostrando que sua mucosa aloja a maior coleção de células imunes do corpo e que estas estão em atividade contínua, intensa e silenciosa. A microbiota do intestino, quando bem equilibrada, produz substâncias com ação antibiótica, antifúngica e antiviral, incluindo enzimas que digerem as paredes de outros microrganismos. Por isso, é importantíssimo manter o bom funcionamento do intestino, prevenindo doenças. Conhecimento é investimento contínuo e, com o objetivo de aprimorá-lo, chegou a hora de não apenas compreender, mas integrar: sistema imunológico, sistema digestivo e mecanismos fisiopatológicos envolvidos em enfermidades como a Covid-19, por exemplo, para, assim, nos prepararmos melhor para o incrível desafio que é sobreviver no mesmo mundo em que os microrganismos. MECANISMOS BÁSICAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICOUNIDADE 2 Prof. Dra. Jaqueline de Santana da Silva MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS 3UNIDADEUNIDADE PLANO DE ESTUDO 46 • Anticorpos e Ligação aos Antígenos; • Complexo de Histocompatibilidade. Objetivos da Aprendizagem • Conceituar os principais mecanismos de respostas imunológicas do sistema imune; • Compreender a atuação e importância da interação entre linfócitos e antígenos, e da ativação dos linfócitos frente aos patógenos; • Estudar como ocorrem os mecanismos de reconhecimento de um antígeno, seus receptores e os linfócitos responsáveis por parar ou barrar um agente estranho e patológico, auxiliado pelo reconhecimento de anticorpos específicos; • Entender quais propriedades e funções dos anticorpos e sua atuação em defesa do organismo. MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 47 Olá, aluno(a), seja muito bem-vindo à nossa unidade III da nossa disciplina de Imunologia Básica, desfrutem de todo o percurso alavancando ainda mais seu conhecimento na nossa penúltima unidade, espero que esteja animado e disposto a se dedicar neste percurso de grande saber. Neste momento iremos compreender alguns termos para o nosso embasamento como já mencionado na unidade anterior a importância de especificidade o que se é definido a habilidade do nosso corpo reconhecer agentes estranhos, memória a capacidade de lembrar ou reconhecer um antígeno distinguindo entre o próprio e não próprio sendo prejudicial, adquirir potencial de manifestação de antígenos não próprios e impedir respostas a antígenos que fazem parte do nosso próprio organismo, atuando como parte da resposta imune intervindo glóbulos brancos (linfócitos) T e B desempenhando várias funções no sistema imune. Entenderemos que os glóbulos brancos B são as únicas células capazes de produzir anticorpos. Aprofundaremos os estudos dessas células e abordaremos a sua diferenciação completa. Despertando a capacidade de entender que os anticorpos na superfície dos linfócitos B serão específicos para cada determinante antigênico, que é a menor porção de antígeno com potencial de gerar a resposta imune, antes do contato com antígeno. Assim, entenderemos em conjunto sobre as disposições estruturais e a função dos anticorpos. Por tanto, entenderemos que os anticorpos atuando unicamente não serão capazes de proteger por completo e que a precisão de outras proteínas encontradas no corpo, as proteínas de complemento. As proteínas são relevantes, ainda na imunidade inata, antes da existência de anticorpos no organismo para aquele agente invasor, já contribuindo com essa defesa. INTRODUÇÃO MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 48 Quando realizamos explanação da imunidade inata, compreendemos que essa age como nossa primeira defesa contra os microrganismos invasores e que também é conhecida como imunidade não específica. Agora abordaremos com mais detalhes o desenvolvimento dos linfócitos B e T, são as células encarregadas em gerar resposta imune específica, e as proteínas que fazem parte dessas respostas. Assim, essa resposta imune desempenha características que não estão presentes na imunidade inata, sendo: a) especificidade: é a capacidade de distinguir cada um dos componentes de um agente estranho (que denominamos de antígenos) e age como resposta específica para os mesmos, ou seja, denominamos de epítopo antigênico, sendo os componentes antigênicos de um antígeno. b) memória: é a capacidade de se lembrar de um contacto prévio com um tipo de antígeno, de forma que uma exposição que proporcione uma resposta imune ágil e potente. c) discriminação entre o próprio e o não próprio: atua como resposta aos antígenos que são não próprios (estranhos), dessa forma evita respostas aos antígenos que são considerados próprios. No entanto, esses mecanismos podem apresentar falhas e podendo desencadear doenças autoimunes, associados pelo fato de o corpo reconhecer elementos estranhos e agir contra eles, através de uma resposta imune. Dessa maneira, busca reconhecer e combater os patógenos de um indivíduo, além disso, foram desenvolvidos os linfócitos do sistema imune adaptativo, que agem no reconhecimento de vários antígenos propagadores de doenças oriundos de bactérias, fungos, parasitas e outros agentes. Desta forma, os linfócitos também podem atuar no reconhecimento de agentes inócuos ANTICORPOS E LIGAÇÃO AOS ANTÍGENOS1 TÓPICO MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 49MECANISMOS DE RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS UNIDADE 3 como fezes de ácaros, pó, pólen de flores e entre outros, entretanto podem desencadear problemas alérgicos preocupantes para a sociedade (Janeway et al., 2005). Os principais tipos de antígenos consistem em proteínas, carboidratos, lipídeos, ácidos nucleicos e pequenos grupamentos químicos (haptenos). Os antígenos podem ser componentes dos microrganismos, helmintos, de substâncias ingeridas, como por meio da alimentação, substâncias inaladas. Como um grão de pólen, de órgãos ou tecidos transplantados e até de componentes próprios, ou seja, antígenos próprios. A antigenicidade confere a capacidade de um antígeno de ser reconhecido pelo sistema imunológico e a imunogenicidade, é a capacidade do antígeno de estimular uma resposta imune, quando utilizado com objetivo de imunização. Quando um antígeno é capaz de induzir imunogenicidade, ele é denominado imunógeno (Murphy, 2014). Os linfócitos B são elementos da resposta imune adquirida, e agem em função das características de especificidade e memória. Desempenham como funções importantes: Garantir que os anticorpos sejam produzidos se opondo aos antígenos-alvo através dos linfócitos T; Mostrar antígenos aos linfócitos T, além disso, propiciar a ativação dos linfócitos T através de sinais. Desta forma, as moléculas de reconhecimento de antígenos que estão presentes na superfície das células B são as imunoglobulinas ou Ig, ou popularmente conhecidas como anticorpos. Essas proteínas são também sintetizadas pelos linfócitos B com uma ampla variedade de especificidades antigênicas, ficando encarregado a cada linfócito B a função pela síntese de uma imunoglobulina de especificidade única para um único epítopo antigênico. Após reconhecerem o epítopo antigênico, essas células são ativadas e proliferam, gerando muitos clones idênticos e produzindo Ig com a mesma especificidade para o mesmo epítopo antigênico inicial. Algumas dessas células se diferenciam em um tipo celular