Guia prático de farmácia magistral cap. 10

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Prazo de 
Validade 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
1. Discussão de Critérios para Determinação do 
Prazo de Validade em Preparações Magistrais 
Pelo fato das preparações magistrais serem produzidas para a 
administração imediata ou após curto período de armazenagem, 
seus prazos de validade podem ser estabelecidos, utilizando-se cri-
térios diferentes daqueles aplicados para determinar a validade do 
produto farmacêutico manufaturado (industrializado) - USP 24. Em-
bora para o produto manipulado subentenda-se que o mesmo será 
utilizado logo após o aviamento da prescrição e somente durante o 
tempo de tratamento, ele precisa se manter estável durante todo 
este tempo. 
A dificuldade de se estabelecer prazo de validade para prepa-
rações farmacêuticas magistrais reside em alguns aspectos específi-
cos inerentes à produção artesanal e unitária na farmácia com ma-
nipulação, tais como: diversidade de formulações, associações de 
ativos, formulações específicas e personalizadas (preparação única 
sem similar) para atender a necessidade de um paciente, diversos 
excipientes e veículos utilizados, equipamentos e tecnologia farma-
cêutica aplicáveis a uma produção unitária de medicamentos e fato-
res econômicos que por si só justificaria a não realização de com-
plexos estudos de estabilidade necessários para determinação do 
prazo de validade de medicamentos. Todavia, existem meios racio-
nais e científicos, embora não exatos, de se presumir de maneira 
aproximada a validade de uma preparação farmacêutica magistral. 
Podemos citar alguns critérios e meios para se presumir de 
uma maneira cientificamente aceitável, o prazo de validade em 
formulações magistrais: o conhecimento das características quími-
cas e físicas do(s) princípio(s) ativo(s) da formulação e do veículo ou 
excipiente, a forma farmacêutica empregada, os fatores que influ-
enciam a velocidade de degradação química das drogas, a compati-
bilidade entre ativos e destes com o veículo ou excipiente, compa-
tibüidade da formulação com o material de embalagem, condições 
de armazenamento proposta, a realização de estudos de estabili-
dade para as formulações magistrais com maior frequência de pres-
crições e portanto consagradas, pesquisa e acervo de bibliográfico 
com estudos de estabilidade realizados em preparações magistrais. 
Para a melhor compreensão, faz-se necessário definir alguns 
termos relacionados: 
• Prazo de validade: é a data após a qual a preparação farmacêu-
tica manipulada não deverá ser usada, é determinada a partir da 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
data da preparação do produto (USP-XXIV). 
• Estabilidade: é a extensão de tempo na qual o produto mantém, 
dentro de limites especificados, através do período de armaze-
namento e uso, as mesmas propriedades que possuía no momento 
da sua fabricação (USP-XXIV). 
Tipicamente, estes termos indicam o período para o qual um mí-
nimo de 90% em relação ao valor de teor da droga (princípio ativo), 
que permanece intacto e disponível para cumprir sua ação terapêu-
tica. 
A estabilidade e compatibilidade são elementos críticos na 
precisa e apropriada administração de medicamentos ao paciente. 
1.1. Tipos de Estabilidade aplicados a produtos farma-
cêuticos: 
1.1.1. Estabiiidade química: 
Cada ingrediente ativo contido na preparação, mantém sua 
integridade e potência rotulada, dentro de limites especificados. 
1.1.2. Estabilidade física: 
As propriedades físicas originais, incluindo aparência, pala-
tabilidade, uniformidade, suspendabilidade (aplicável a suspensões) 
são mantidas. 
1.1.3. Estabilidade microbiológica: 
A estabilidade microbiológica ou resistência ao crescimento 
microbiano é mantida de acordo com os requerimentos especifica-
dos e aplicação do produto. Os agentes antimicrobianos que estão 
presentes mantêm sua efetividade dentro de limites especificados. 
1.1.4. Estabilidade Terapêutica: 
0 efeito terapêutico (farmacodinâmica) permanece inaltera-
do. 
1.1.5. Estabilidade toxicológica: 
Não ocorre nenhum aumento significante da toxicidade. 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
2. Mecanismos mais comuns de degradação química 
dos fármacos: 
Existem vários mecanismos de degradação das moléculas dos 
fármacos, todavia os processos de instabilidade mais cotmuns são por 
oxidação, hidrólise, redução, fotólise ou fotodegradação e racemi-
zação e epimerização. 
Embora muitos processos de degradação química de fárma-
cos possam ser observados através de mudanças de cor, formação 
de precipitados e evolução de gases, a maioria das incompatibilida-
des químicas resultantes de interações que promovem alterações ou 
rearranjos moleculares não são visivelmente observáveis. 
A degradação química de fármacos pode ocorrer por diferen-
tes mecanismos: 
2.1. Oxidação: 
Quimicamente a oxidação envolve a perda de elétrons de um 
átomo ou de uma molécula. Cada elétron perdido é aceito por al-
gum outro átomo ou molécula, de tal modo a promover a redução 
do átomo ou molécula recipiente. Em compostos inorgânicos a oxi-
dação é acompanhada por um aumento da valência de um elemento 
- por exemplo o íon ferroso ( Fe*2) em íon férrico (Fe*3). Em compos-
tos orgânicos o processo oxidação frequente envolve a perda de 
hidrogênio (dehidrogenação). A deterioração de drogas por oxidação 
requer a presença de oxigênio e procede sob determinadas condi-
ções. 0 oxigênio existe não só sobre a forma de oxigênio molecular 
02, mas também na como um diradical 0 - 0 . Esta espécie de radi-
cal possui 2 elétrons desemparelhados, os quais podem iniciar rea-
ções em cadeia resultando a quebra das moléculas de droga, parti-
cularmente se a reação ocorre na presença de catalisadores tais 
como a luz, calor, alguns íons de metais e peróxidos. 
A oxidação é o processo onde um átomo aumenta o número 
de ligações dele com o oxigênio, decréscimo do número de ligações 
com hidrogênio e perda de elétrons. 
A Autoxidação é uma reação espontânea que acontece sob 
condições ambientais de exposição ao oxigênio atmosférico. Com-
postos fenólicos tais como aminas simpaticomiméticas são rapida-
mente oxidadas em pH neutro ou alcalino. Esta reação ocorre muito 
mais lentamente em pH menor que 4,0. Para o controle deste pro-
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
cesso de degradação são normalmente empregados agentes antio-
xidantes e sequestrantes. 
2.1.1. Classes de drogas susceptíveis à oxidação 
A. Substâncias Fenólicas: morfina, fenilefrina, catecolaminas (ex. 
adrenalina, noradrenalina), hidroquinona, resorcinol, paracetamol, 
salbutamol. 
B. Aminas aromáticas. 
C. Compostos poiinsaturados: óleos, gorduras, vitaminas lipossolú-
veis (ex. vitamina A, E), ác. Retinóico, isotretinoína. 
D. Fenotiazínicos (tioéteres): clorpromazina, prometazina, trifluo-
perazina, tioridazina, flufenazina. 
E. Substâncias esteroidais: corticosteróides. 
F. Estatinas: lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc. 
G. Antidepressivos tricíclicos: imipramina, amitriptilina, etc. 
H. Outras substâncias: Vitamina C, anfotericina B, nitrofurantoína, 
tetraciclina, furosemida, ergotamina, sulfacetamida, captopril. 
2.2. Hidrólise 
A hidrólise é um processo de solvólise no qual a molécula de 
uma substância interage com moléculas de água degradando-a. A 
hidrólise geralmente envolve o ataque pela água das ligações lábeis 
de moléculas da droga dissolvidas, resultando em mudanças molecu-
lares. 
0 processo hidrolítico é provavelmente a causa mais impor-
tante e frequente de degradação de fármacos, devido ao grande 
número de fármacos com grupamentos funcionais susceptíveis à 
hidrólise, tais como os ésteres e amidas. 
2.2 .1 . Classes de drogas susceptíveis à hidrólise 
A. Ésteres: ex. ácido acetilsalicílico, procaína, benzocaína, atropi-
na.^ 
B. Ésteres ciclicos ou lactonas: ex. warfarina,nistatina, digoxina, 
digitoxina, pilocarpina, ácido ascórbico. 
C. Tioésteres: ex. espironolactona. 
D. Amidas: ex. nicotinamida, paracetamol, procainamida. 
E. Imidas: ex. fenitoína, barbitúricos, riboflavina. 
F. Amidas cíclicas (anéis tipo lactâmicos): ex. penicilinas, cefalos-
ponnas. 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
G. Carbamatos (uretanos): ex. carbachol, neostigmina, carbimazol. 
H. Acetal: digoxina, aldosterona. 
I. Tioacetal: lincomicina, clindamicina. 
J. Ésteres sulfato: heparina. 
K. Ésteres fosfato: fosfato sódico de hidrocortisona, triclofos sódico. 
L. Iminas (azometina ou base de Schiff): diazepam, pralidoxima. 
2.3. Dehidratação: 
Assim como a umidade (presença de água) favorece a degra-
dação de várias moléculas de fármacos, promovendo a instabilidade 
destas ou da forma farmacêutica que as contêm, a remoção da água 
de uma molécula da droga ou do produto pode ser considerado um 
processo de degradação. 
2 . 3 . 1 . Dehidratação por desolvação 
É a perda da umidade da forma farmacêutica ou da água de 
cristalização da molécula. 
Exemplos: perda de água em cremes, pomadas, suspensões, 
desolvação da teofilina monohidratada e da ampicilina trihidratada. 
2.3.2. Dehidratação por remoção de um próton e de um 
grupo hidroxila. 
Exemplos: tetraciclina, prostaglandinas. 
2.4. Fotólise ou Fotodegradação: 
É a catálise pela luz de reações de degradação tais como a 
oxidação ou hidrólise. Uma variedade de mecanismos de decompo-
sição pode ocorrer da absorção da energia de radiação luminosa. A 
captação de luz por uma molécula produz sua ativação, a partir da 
qual a molécula ativada pode emitir energia de frequência diferente 
da recebida (fenômeno denominado "fluorescência" ou "fosfores-
cência") ou também pode provocar a decomposição das moléculas 
(fotólise). As reações de fotodegradação dependem tanto da inten-
sidade como do comprimento de onda da luz. Quanto maior a inten-
sidade e o comprimento de onda da luz, maior será a velocidade e o 
grau de fotodegradação, portanto a luz UV é mais deietéria que a 
luz visível (os raios solares são mais deletérios do que a luz fluores-
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
cente) Um grande número de fármacos são sensíveis à luz permitin-
do a degradação fotolítica, tais como: a amfotericina B, a furosemi-
da, vitamina A, nifedipina, hidrocortisona, prednisolona, ácido fóli-
co dentre vários outros. 
2.5. Racemização e Epimerização: 
Pode ocorrer com drogas que são opticamente ativas, pela 
existência de um carbono quiral central na molécula. Se um isômero 
é mais farmacologicamente ativo que o outro, este processo pode 
resultar em perda da atividade terapêutica. Isto ocorre por exemplo 
com a epinefrina, cujo l-isômero é cerca de 15 vezes mais ativo do 
que o d-isômero. 
Se a molécula da droga possui somente um centro quiral, o 
processo de racemização direciona para a formação de uma mistura 
50:50 dos dois isômeros. Caso exista mais de um centro quiral na 
molécula, um isômero pode ser favorecido mais do que o outro. 
Epímeros são compostos que possuem a mesma configuração 
em todos os carbonos, exceto em um carbono. A tetraciclina em 
solução epimeriza em epitetraciclina a qual possui pouca ou nenhu-
ma atividade antibacteriana; a pilocarpina pode epimerizar em iso-
pilocarpina. Esta epimerização também pode resultar em perda da 
atividade farmacológica. As reações de racemização e epimerização 
são influenciadas pelo pH e catalizadas por ácidos e bases, condi-
ções ótimas de pH são necessárias para maior estabilidade. 
2.6. Polimerização: 
A polimerização é um processo no qual duas ou mais molécu-
las de um fármaco se unem, formando um complexo. Este processo 
ocorre durante o armazenamento de soluções aquosas concentradas 
de aminopenicilinas, como por exemplo: ampicilina sódica e amoxa-
cilina. 
2.6.1. Reversão Polimórfica: 
Algumas drogas apresentam a propriedade de existirem em 
mais de uma forma cristalina, chamada polimorfos. Os polimorfos 
têm a mesma estrutura química, mas diferentes propriedades físi-
cas, tais como a solubilidade, densidade, dureza, ponto de fusão, 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
etc. Quando uma forma polimórfica muda para outra reversivel-
mente, ela é chamada de enantiotrópica. Se a transição de uma 
forma para outra ocorre de maneira irreversível, dizemos ser uma 
transição monotrópica. 
No preparo de produtos farmacêuticos estáveis, o polimor-
fismo representa um indesejável e importante fator no crescimento 
cristalino em preparações farmacêuticas, "caking" de suspensões 
(suspensões que não podem ser facilmente ressuspendidas), cremes 
e pomadas. Portanto, o polimorfismo pode ser um fator de instabili-
dade em preparações farmacêuticas. 
2.6.2. Exemplos de drogas que podem exibir polimorfismo: 
• Cloranfenicol; 
• Ampicilina; 
• Metilprednisolona; 
• Hidrocortisona; 
• Sulfonamidas (ex. sulfametoxazol); 
• Barbituratos. 
3. Fatores a serem analisados para se estabelecer 
o Prazo de Validade em Formulações Magistrais 
3.1. Propriedades físicas e químicas dos ingredientes 
3.2. Uso de conservantes e estabilizantes (aumentam o 
prazo de validade) 
3.3. Forma farmacêutica: 
Formas farmacêuticas sólidas ou líquidas que não contenham 
água na sua composição, normalmente apresentam uma estabilida-
de bem maior quando comparadas com formas farmacêuticas que 
contenham água. Portanto pós, comprimidos, cápsulas, tabletes e 
outras formas sólidas ou líquidas que não contenham água (ex. veí-
culo oleoso) são mais estáveis e portanto poderão apresentar um 
prazo de validade maior quando comparadas com as formas farma-
cêuticas que contêm água como por exemplo xaropes, suspensões 
aquosas, soluções aquosas, emulsões, etc. 
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Capitulo 10 - Prazo de Validade 
3.4. Natureza da droga e suas caracteristicas de degra-
dação cinética 
3.5. Material de Embalagem: 
A embalagem para produtos farmacêuticos deve proteger a 
preparação da umidade, da luz e da atmosfera (oxigênio). 
3.6. Provável temperatura de armazenamento 
3.7. Duração do tratamento: 
0 prazo de validade deve ser suficiente para abranger o pe-
ríodo do tratamento para o qual a fórmulação foi prescrita. 
3.8. Dados científicos: 
Laboratoriais (estudos de estabilidade) ou de alguma refe-
rência bibliográfica. 
3.9. Similaridade com produtos de referência (produto 
manufaturado) 
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Capitulo 10 - Prazo de Validade 
4. Fatores que afetam a estabilidade de prepara-
ções farmacêuticas: 
4 . 1 . pH: 
É um dos fatores de maior importância na determinação da 
estabilidade de um produto farmacêutico. A degradação de várias 
drogas, principalmente por hidrólise está relacionada diretamente 
às concentrações de íons hidroxila e íons hidrogênio. De modo geral 
as reações de hidrólise são favorecidas pelo pH de neutro a alcalino, 
portanto, de modo geral um ajuste do pH para a faixa ácida (por 
exemplo: entre 5 e 6) aumenta a estabilidade da preparação. 0 co-
nhecimento do pH de máxima estabilidade é importante na farma-
cotécnica de preparações líquidas. Sempre que possível nestas pre-
parações deveremos ajustar o pH para o de máxima estabilidade, 
todavia nem sempre é possível realizar este ajuste devido a proble-
mas de solubilidade, a atividade terapêutica ou a requisitos da via 
de administração não compatíveis com o pH ótimo. 
4.2. Temperatura: 
A temperatura pode afetar a estabilidade de uma droga, a-
través do aumento da velocidade de reação específica e a velocida-
de de degradação da droga. De modo gerat, a velocidade da reação 
de degradação de uma droga duplica ou triplica para cada 10°C de 
aumento da temperatura. 
4.3. Luz: 
Pode prover a energia necessária para uma reação de degra-
dação (fotólise). Os efeitos da luz podem ser minimizados acondi-
cionando-se o produtoem embalagens fotoresistentes (ex. vidro ou 
plástico PET âmbar, plástico escuro, embalagem de alumínio, etc). 
4.4. Exposição à atmosfera (ao oxigênio): 
0 oxigênio pode induzir à degradação por oxidação. 
4.5. Umidade: 
Favorece as reações de hidrólise e degradação da droga ou 
do produto farmacêutico. Sua ação pode ser minimizada pelo con-
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
trole da umidade relativa no ambiente de manipulação e da utiliza-
ção de dessecantes na embalagem de formulações sólidas . Em for-
mulações líquidas, os efeitos deletérios da água podem ser reduzi-
dos, substituindo-a total ou parcialmente por veículos não aquosos 
compatíveis. 
4.6. Cristalização: 
A cristalização de partículas em suspensão pode resultar em 
uma diferente distribuição de partículas com tamanhos diferentes 
entre si. Isto ocorre devido a flutuações de temperatura. 0 aumento 
da temperatura resulta em um aumento da solubilidade (normal-
mente as partículas menores dissolvem-se mais rapidamente) e o 
decréscimo da temperatura resulta em recristalização da droga em 
solução. 
4.7. Vaporização: 
É a perda de solvente em altas temperaturas. Com a perda 
do solvente ou veículo, há um aumento proporcional resultante da 
concentração do soluto. Esta perda poderá ocasionar uma sobredo-
sagem quando na administração do medicamento. Com a perda do 
solvente, também pode ocorrer a precipitação da droga que estava 
dissolvida. A vaporização do sotvente de uma formulação também 
pode ocorrer pela utilização de uma embalagem inadequada que 
permite sua evaporação. 
4.8. Adsorção: 
A adsorção da droga ou excipiente é relativamente comum e 
pode levar a perda da droga disponível e necessária para exercer o 
efeito terapêutico. A droga pode ser adsorvida por filtros, embala-
gens, seringas e outros materiais que a contenha. Esta situação tem 
especial importância para drogas utilizadas em baixas concentra-
ções, pois qualquer alteração na sua concentração na forma farma-
cêutica por adsorção, alterará de maneira significativa sua potência 
terapêutica. 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
5. Orientações da USP: Prazo de validade pa-
ra Preparações Farmacêuticas Extemporâ-
neas 
0s prazos de validade, recomendados pela USP-XXIV, para 
preparações magistrais embaladas em recipientes hermeticamente 
fechados e protegidos da luz, na temperatura ambiente controlada 
são: 
5.1. Formulações sólidas e Líquidas não-aquosas: 
Se a fonte de ingrediente é um produto manufaturado (in-
dustrializado), o prazo de validade não deve exceder a 25% do tem-
po remanescente para a data de expiração do produto original, ou 6 
meses, o que for mais precoce. 
Se a fonte de ingrediente é uma substância farmacopéica, o 
prazo de validade não deverá exceder a 6 meses. 
5.2. Formulações contendo água: 
Preparações obtidas a partir de ingredientes na forma sóli-
da, o prazo de validade não deverá ultrapassar 14 dias quando esto-
cado em temperaturas baixas. 
5.3. Para todas as outras formulações: 
Próximo de 30 dias ou a duração da terapia. Se houver su-
porte científico válido informando apropriadamente a estabilidade 
da formulação em específico, o prazo de validade proposto acima 
poderá ser excedido. 
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Capítulo 10 - Prazo de Validade 
6. Sugestão de uma política de Prazo de Validade 
para Preparações Magistrais 
Levando em consideração as caractéristicas físico-químicas 
das drogas, da forma farmacêutica e consequente susceptilidade aos 
principais processos de degradação química, sugerimos a seguir um 
critério de prazo de validade para formulações magistrais. Embora 
empírico, o critério adotado é baseado nas recomendações da Far-
macopéia Americana na sua 24"Edição e projeta de maneira geral 
porém racional e fundamentada cientificamente, um presumível 
período de tempo em que uma forma magistral apresentaria uma 
estabilidade adequada. Todavia, recomendamos que se faça estudos 
de estabilidade para as formulações consagradas pela prescrição 
frequente e que façam parte de estoques estratégicos. 
As sugestões de prazo validade recomendadas abaixo, leva em 
consideração que a preparação magistral seja corretamente 
manipulada, acondicionada em recipientes adequados e 
compatíveis, armazenados em condições recomendadas. 
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Capitulo 10 - Prazo de Validade 
Tabela 5 1 : Forma Farmacêutica e Prazo de Validade 
Caracteristica da forma farmacêutica 
Formulações sólidas, semi-sólidas e líquidas não 
contendo água. 
Formulações sólidas, semi-sólidas e liquidas , não 
contendo água, com droças reconhecidamente 
susceptíveis a processos de desradacão auimica* 
Formulações sólidas, semi-sólidas ou líquidas, 
não contendo água, preparadas a partir do pro-
duto manufaturado (industrializado) 
Foimulações semi-sólidas e liquidas, contendo 
água, sem adição de estabilizantes e conservan-
tes 
Formulações semi-sólidas e liquidas, contendo 
água, com adição de estabilizantes e conservan-
tes 
Formulações semi-sólidas e líquidas, contendo 
água com drogas reconhecidamente susceptíveis 
a processos de desradacão auímica e com adicão 
de estabilizantes e conservantes 
Formulações semi-sólidas e liquidas contendo 
bioativos (derivados de proteínas animais e vege-
tais, aminoácidos, etc) 
Formulações líquidas contendo antibióticos e 
antimicrobianos, solubilizados ou dispersos na 
forma de suspensão. 
Formulações contendo antibióticos e antimicrobi-
anos na forma de pó para a dispersão extemporâ-
nea caseira 
Bases galênicas semi-sólidas e liquidas com adi-
ção de conservantes e estabilizantes e sem a 
adição de ativos 
Formulações com estudo de estabilidade realiza-
do ou publicado, referência bibliográfica" 
Prazo de validade presumi-
do (a partir da data de ma-
nipulação) 
6 meses 
3 meses 
25% do tempo remanescente 
para a expiração da validade 
do produto original, ou 6 
meses, o que for menor. 
14 dias (refrigerado) 
3 meses 
2 meses 
2 meses 
14 dias (refrigerado) 
3 meses (validade antes da 
dispersão caseira com água) 
7 a 14 dias (após a dispersão 
com água e conservada a 
partir de então, sob refrige-
ração) 
6 meses 
Adotar o prazo de validade 
referendado 
"Drogas reconhecidamente susceptíveis a processos de degradação quimica: consultar neste 
artiso os fármacos citados nos processos de degradação química, na tabela de fármacos 
susceptiveis ó degradação e em referências bibliogràficas especificas. 
"Referências bibtiográficas com estudos de estabitidade em preparacões magistrais: Trissel's 
Stabitility of Compounded Formulations, AHFS Drug Information, International Journal of 
Pharmaceutical Compounding, Pediatric Drug Formulations, American Journat of Heatth-
System Pharmacy, Lippincotfs Hospital Pharmacy. The Pharmaceutical Codex. 
Nota: Situações especificas que não se enquadram nas citadas, o farmacèutico poderá deter-
minar o prazo de validade. levando em conta os fatores criticos que influenciam a estabili-
dade, procurando estabetecer o menor prazo de validade possível limitando-se à duração da 
terapia. 
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