Fisiopatologia das neoplasias 16082017

Prévia do material em texto

Fisiopatologia das neoplasias
Dra. Maria Del Pilar Estevez Diz
Instituto do Câncer do Estado de São Paulo - ICESP
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Hospital Sírio Libanês
Definição 
Conjunto de doenças (>1000) que têm em comum
Crescimento desordenado (maligno) de células que 
invadem os tecidos e órgãos
Com capacidade para espalhar-se (metástases) para outras 
regiões do corpo
determinam a formação de tumores ou 
neoplasias malignas
diferentes tipos: carcinomas (origem em peles 
ou mucosas), sarcomas (tecidos conjuntivos), linfomas e 
leucemias (células do sangue), melanomas
Jemal et al, 2009
Jemal et al, 2009
Incidência de câncer
INCA 2016
Carcinoma – termo cunhado por 
Hipócrates
• 1900 - Paul Erlich desenvolve 
roedores híbridos
• 1943 - utilização de alquilantes em 
doenças hematopoéticas
• 1960 - primeira cura, em D. de 
Hodgkin
Principais descobertas e avanços tecnológicos em câncer
RSV:rous sarcoma virus, GEM: genetic engineered mouse, ES: embryonic stem cell, CGH: comparative genomic hybridization,
HGP: human genome genome, MGSP: mouse genome sequencing project, RNAi: RNA interference, TSG: tumor supressor gene,
TMA: tissue microarray
• 1976: oncogenes celulares correspondentes a 
oncogenes virais
• Conceito de transformação
• Identificação de genes supressores de tumor
• Citogenética: translocações específicas que levam 
à produção de proteínas quiméricas oncogênicas 
(BCR-ABL, t9,22, cromossomo Philadelphia)
• RB1: primeiro gen supressor de tumor 
identificado
Mecanismos 
• Anormalidades que podem levar a câncer
– Desregulação dos processos (pré ou pós natal):
• Proliferação celular
• Apoptose
• Diferenciação
• Migração
• Invasão
• Metabolismo
Genes
• Oncogenes:
dominantes a nível 
celular, levam a ganho 
de função
• Genes supressores de 
tumor: recessivos a 
nível celular, levam a 
perda de função
• 1% dos genes (291 de 
25.000) contribuem 
para o fenótipo 
neoplásico
• 90% mutações 
somáticas
• 20% mutações 
germinativas
• 10% ambas
Regulação do ciclo celular
Regulação do ciclo celular 
por proteino-quinases
Genes que regulam o ciclo celular
• Proto oncogenes
– Dominantes, basta um gen mutado
• Genes supressores de tumor
– Perda de heterozigose: mutação no alelo 
selvagem, recessivo
– Silenciamento epigenético do segundo alelo, 
normal (two hits)
Via da pRb – gene supressor de 
tumor
GF: growth factor
*: elementos encontrados desregulados ou mutados em câncer
Two-hit model – supressão de 
tumor
Transformação maligna requer 
múltiplas alterações genéticas
Expressão genética em câncer de mama, de acordo com o estadiamento
a agressividade de um tumor pode ser determinada no estágio pré maligno e dá 
suporte para a hipótese de stem cells neoplásicas
Apoptosis (apo:de; ptosis:queda, analogia 
com folhas caindo de árvores)
• Morte celular programada do tipo I
• Via genética para morte celular rápida e eficiente 
de células desnecessárias ou danificadas
– Cell shrinkage
– Blebbing membrana plasmática
– Condensação da cromatina
– Fragmentação intranuceossomal do DNA 
• Fantasmas celulares são fagocitados pelas células circulantes 
e degradados
Papel da apoptose na progressão 
tumoral
Regulação da 
apoptose 
pela família 
Bcl-2 em 
mamíferos
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Cohen, S. J. et al. J Clin Oncol; 23:5374-5385 2005
Fig 1. Schematic representation of signal transduction pathways
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Hicklin, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:1011-1027 2005
Fig 2. Model of vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor (VEGFR) role in tumor 
angiogenesis
Sinalização do receptor
Expressão do receptor
Mutações e modificações pós translacionais do receptor
Heterodimerização
Interação com outros fatores do crescimento
Comunicação entre as vias (downstream cross talk)
Expressão do ligante
Potenciais influências na ação do 
Epidermal Growth Factor (EGF)
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Hicklin, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:1011-1027 2005
Fig 1. Binding specificity of various vascular endothelial growth factor (VEGF) family members and their 
receptors
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Hicklin, D. J. et al. J Clin Oncol; 23:1011-1027 2005
Fig 3. Normalization of tumor vasculature following anti-vascular endothelial growth factor receptor 
(VEGFR) -2 therapy
Sinalização descendente, parada em G1 via transcrição da p21. A CDKI p21 vai 
impedir a fosforilação do Rb via inibição das quinases CDK4 e CDK2.
Via da p53
.
Weberpals J I et al. JCO 2008;26:3259-3267
©2008 by American Society of Clinical Oncology
Reparo do DNA
.
Weberpals J I et al. JCO 2008;26:3259-3267
©2008 by American Society of Clinical Oncology
Modificadores da resposta biológica
• Imunoterapia
– Interleucinas
– interferons
• Anticorpos monoclonais/moléculas alvo
– Trastuzumab – C-erbB2
– Cetuximab - EGF
– Rituximab – CD20
– Iressa - EGF
– Imatinib - C-Kit
– Bevacizumab - VEGF
• Antagonistas hormonais
Elements of imunity-induced tumor rejection.
Disis M L JCO 2010;28:4531-4538
©2010 by American Society of Clinical Oncology
Tissue factor (TF) contributes to tumor growth, angiogenesis, metastasis, and thrombosis in 
patients with cancer.
Kasthuri R S et al. JCO 2009;27:4834-4838
©2009 by American Society of Clinical Oncology
Imunoterapia
• Papel do sistema imune no controle da tumorigênese
e progressão tumoral
• Correlação entre os TILs no tecido tumoral e 
prognóstico favorável em tumores sólidos
• - CD8+, relação entre CD8+ e Tregs
• Tratamento no qual o sistema imune do indivíduo é 
auxiliado/estimulado a atacar o câncer
Microambiente tumoral
Cels dendríticas
CD8+ - T citotóxico
CD4 (Th1 e Th2) – T helper
NK cells
Myeloid derived supressor cells
Macrófagos (M1 e M2)
Cancer immunoediting
1. Elimination – sistema imune identifica e 
destrói as cels. tumorais
2. Equilibrium – se não destruídas, pode haver 
um equilíbrio delicado entre crescimento e 
controle do sistema imune
3. Escape – desequilíbrio que leva a 
imunossupressão, o que permitiria o 
crescimento do tumor
1950s, Dr Robert Schreiber
Fase pré clínica “estabilidade” Crescimento tumoral
Outline
• Telomeros e Telomerase
• Doenças dosTelomeros
– Falência da medula óssea
– Disqueratosis Congenita
– Anemia aplásica adquirida
– Fibrose pulmonar
– Doença hepática
• Telomere Attrition e Cancer
– modelos animais de manutenção dos telômeros e instabilidade cromossômica
– Accelerated Telomere Attrition, Inflammation, and Malignant Transformation
– TERT e risco de câncer
• Telomeros, doenças degenerativas e envelhecimento
– Telomeros e doença cardíaca
– Telomeros e envelhecimento
• Modulação da atividade da telomerase
Telomere Structure
Calado R, Young N. N Engl J Med 2009;361:2353-2365
Consequences of Telomere Erosion in the Cell
Calado R, Young N. N Engl J Med 2009;361:2353-2365
.
Mitra A P et al. JCO 2006;24:5552-5564
.
Mitra A P et al. JCO 2006;24:5552-5564
©2006 by American Society of Clinical Oncology
.
Mitra A P et al. JCO 2006;24:5552-5564
©2006 by American Society of Clinical Oncology
.
Irminger-Finger I JCO 2007;25:1844-1851
©2007 by American Society of Clinical Oncology
Câncer
• Multifatorial • Interação entre o 
indivíduo e o ambiente
Obrigada por sua atenção !
maria.pilardiz@gmail.com