Prévia do material em texto

Página 1 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 
 
 
 
 
 
 Hemostasia, que não deve ser confundida com o 
termo muito parecido homeostasia, é uma sequência 
de respostas que interrompe o sangramento. 
 Quando os vasos sanguíneos são danificados ou 
sofrem ruptura, a resposta hemostática precisa ser 
rápida, localizada na região do dano e cuidadosamente 
controlada para que seja efetiva. 
 
 Três mecanismos reduzem a perda de sangue: 
(1) espasmo vascular, 
(2) formação de tampão plaquetário 
(3) coagulação sanguínea. 
 
 Quando bem-sucedida, a hemostasia evita 
hemorragia, que consiste na perda de grande volume 
de sangue dos vasos. 
 Os mecanismos hemostáticos conseguem evitar a 
hemorragia de vasos sanguíneos pequenos, porém as 
hemorragias substanciais de vasos maiores demandam 
intervenção médica. 
 
 Espasmo vascular 
 
 Quando artérias ou arteríolas são danificadas, o 
músculo liso arranjado de forma circular em suas 
paredes contrai-se de imediato, uma reação chamada 
de espasmo vascular. 
 O espasmo vascular reduz a perda de sangue por 
vários minutos a algumas horas, tempo durante o qual 
os outros mecanismos hemostáticos entram em ação. 
 O espasmo é provavelmente causado pelo dano ao 
músculo liso, por substâncias liberadas de plaquetas 
ativadas e por reflexos iniciados pelos receptores de 
dor. 
 
 Formação de tampão plaquetário 
 
 Considerando seu tamanho pequeno, as plaquetas 
armazenam uma impressionante variedade de 
substâncias químicas. 
 
 
 Dentro de muitas vesículas são encontrados fatores 
de coagulação, ADP, ATP, Ca2+ e serotonina. 
 
 Também estão presentes enzimas que produzem 
tromboxano A2, uma prostaglandina; fator 
estabilizador da fibrina, que ajuda a fortalecer o 
coágulo sanguíneo; lisossomos; algumas mitocôndrias; 
sistemas de membrana que captam e armazenam 
cálcio e fornecem canais para liberação dos conteúdos 
dos grânulos; e glicogênio. 
 
 Também dentro das plaquetas é encontrado o fator 
de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), um 
hormônio que promove a proliferação de células 
endoteliais vasculares, fibras de músculo liso vascular e 
fibroblastos com objetivo de ajudar o reparo das 
paredes danificadas dos vasos sanguíneos. 
 
 A formação do tampão plaquetário ocorre da 
seguinte maneira: 
1) Inicialmente, as plaquetas entram em contato e se 
fixam a partes do vaso sanguíneo danificado, como 
fibras de colágeno do tecido conjuntivo subjacente às 
células endoteliais danificadas. 
 Esse processo é chamado de adesão plaquetária. 
 
2) Essa adesão ativa as plaquetas e suas 
características mudam de maneira drástica. 
 OBJETIVOS 
• Revisar a cascata de coagulação. 
• Compreender a fisiopatologia da hemofilia 
hereditária, suas manifestações clinicas e as 
consequências. 
OBJ - 1 
 
Página 2 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 As plaquetas estendem muitas projeções que 
possibilitam entrar em contato e interagir umas com as 
outras; as plaquetas começam a liberar os conteúdos 
das suas vesículas. 
 Essa fase é chamada de reação de liberação das 
plaquetas. 
 O ADP liberado e o tromboxano A2 desempenham 
um papel essencial na ativação das plaquetas vizinhas. 
 A serotonina e o tromboxano A2 atuam como 
vasoconstritores, promovendo e sustentando a 
contração do músculo vascular liso, o que diminui o 
fluxo de sangue pelo vaso lesado. 
 
3) A liberação de ADP torna as outras plaquetas da 
área visguentas, e essa condição das plaquetas 
recém-recrutadas e ativadas promove sua adesão às 
plaquetas originalmente ativadas. 
 Essa aglomeração de plaquetas é chamada de 
agregação plaquetária. 
 Por fim, o acúmulo e a fixação de numerosas 
plaquetas formam uma massa chamada de tampão 
plaquetário. 
 
 O tampão plaquetário é muito eficaz na prevenção 
da perda de sangue no vaso pequeno. 
 Embora inicialmente o tampão plaquetário seja 
frouxo, ele passa a ser bastante firme quando é 
reforçado por filamentos de fibrina formados durante 
a coagulação. 
 O tampão plaquetário pode cessar a perda de sangue 
por completo se o orifício no vaso sanguíneo não for 
muito grande. 
 
 Coagulação do sangue 
 
 Normalmente, o sangue permanece em seu estado 
líquido enquanto se encontra no interior dos vasos 
sanguíneos. 
 Se for coletado do corpo, no entanto, torna-se 
espesso e forma um gel. Por fim, o gel se separa do 
líquido. 
 O líquido de cor palha, chamado soro, é 
simplesmente plasma sanguíneo sem as proteínas de 
coagulação. 
 O gel é chamado de coágulo sanguíneo, que consiste 
em uma rede de fibras proteicas insolúveis chamadas 
de fibrina, na qual os elementos figurados do sangue 
são aprisionados (Figura anterior). 
 
 O processo de formação do gel, chamado de 
coagulação, consiste em uma série de reações químicas 
que culmina na formação de filamentos de fibrina. 
 Se o sangue coagula com muita facilidade, uma das 
consequências pode ser trombose – coagulação em um 
vaso sanguíneo não danificado. 
 Se o sangue demora muito tempo para coagular, 
pode ocorrer hemorragia. 
 
 A coagulação envolve inúmeras substâncias 
conhecidas como fatores de coagulação. 
 Esses fatores incluem os íons cálcio (Ca2+), várias 
enzimas inativas sintetizadas por hepatócitos e 
liberadas na corrente sanguínea e diversas moléculas 
associadas às plaquetas ou liberadas pelos tecidos 
danificados. 
 A maioria dos fatores de coagulação é identificada 
por numerais romanos que indicam a ordem da sua 
descoberta (não necessariamente a ordem da sua 
participação no processo de coagulação). 
 
 A coagulação consiste em uma cascata complexa de 
reações enzimáticas na qual cada fator de coagulação 
ativa várias moléculas do fator seguinte em uma 
sequência fixa. Por fim, forma-se a proteína insolúvel 
fibrina. 
 
 A coagulação pode ser dividida em três estágios: 
 
 
Página 3 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
1)Duas vias, chamadas de via extrínseca e intrínseca 
(Figura 19.11A, B), que serão descritas brevemente, 
levam à formação de protrombinase. 
 Uma vez formada a protrombinase, as etapas 
envolvidas nas duas fases seguintes da coagulação 
são as mesmas tanto na via intrínseca quanto na 
extrínseca e, juntas, essas duas fases são chamadas de 
via comum. 
 
2)A protrombinase converte a protrombina (uma 
proteína plasmática formada pelo fígado) na enzima 
trombina. 
 
3)A trombina converte fibrinogênio solúvel (outra 
proteína plasmática formada pelo fígado) em fibrina 
insolúvel. A fibrina forma os filamentos do coágulo. 
 
 
 A via extrínseca da coagulação sanguínea apresenta 
menos etapas que a via intrínseca e ocorre 
rapidamente (em uma questão de segundos se o 
traumatismo for importante). 
 
 É assim chamada porque uma proteína tecidual 
chamada de fator tecidual (FT), também conhecida 
como tromboplastina, passa para o sangue a partir de 
células do lado de fora dos vasos sanguíneos 
(extrínsecas aos) e inicia a formação da 
protrombinase. 
 O FT é uma mistura complexa de lipoproteínas e 
fosfolipídios liberada das superfícies de células 
danificadas. 
 Na presença de Ca2+, o FT começa uma sequência 
de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação X. 
 Uma vez ativado, o fator X se combina com o fator 
V na presença de Ca2+ para formar a enzima ativa 
protrombinase, completando a via extrínseca. 
 
 
 A via intrínseca da coagulação sanguínea é mais 
complexa que a via extrínseca e ocorre mais 
lentamente, em geral em alguns minutos. 
 
 A via intrínseca é assim chamada porque seus 
ativadores ou estão em contato diretocom o sangue 
ou estão contidos no sangue (intrínsecos ao): não há 
necessidade de dano tecidual externo. 
 
 Se as células endoteliais se tornam rugosas ou são 
danificadas, o sangue pode entrar em contato com as 
fibras de colágeno no tecido conjuntivo ao redor do 
endotélio do vaso sanguíneo. 
 Além disso, o trauma às células endoteliais causa 
danos às plaquetas, resultando na liberação 
plaquetária de fosfolipídios. 
 O contato com as fibras de colágeno (ou com as 
paredes de vidro do tubo de coleta de sangue) ativa o 
fator de coagulação XII, que começa uma sequência 
de reações que, por fim, ativa o fator de coagulação 
X. 
 Fosfolipídios plaquetários e Ca2+ também podem 
participar da ativação do fator X. Uma vez ativado, o 
fator X se combina com o fator V para formar a enzima 
ativa protrombinase (assim como acontece na via 
extrínseca), completando a via intrínseca. 
 
 
 A formação de protrombinase marca o começo da 
via comum. 
 No segundo estágio da coagulação do sangue, a 
protrombinase e o Ca2+ catalisam a conversão da 
protrombina em trombina. 
 
 No terceiro estágio, a trombina, na presença de 
Ca2+, converte fibrinogênio, que é solúvel, em 
filamentos de fibrina frouxos, que são insolúveis. 
 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
 
Página 4 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 A trombina também ativa o fator XIII (fator 
estabilizador da fibrina), que fortalece e estabiliza os 
filamentos de fibrina em um coágulo forte. 
 O plasma contém um pouco de fator XIII, que 
também é liberado pelas plaquetas presas no coágulo. 
 
 A trombina exerce dois efeitos de feedback 
positivo. 
 Na primeira alça de feedback positivo, que envolve o 
fator V, acelera a formação de protrombinase. A 
protrombinase, por sua vez, acelera a produção de 
mais trombina e assim por diante. 
 
 Na segunda alça de feedback positivo, a trombina 
ativa plaquetas, que reforçam sua agregação e a 
liberação dos fosfolipídios plaquetários. 
 
 Retração do coágulo 
 
 Uma vez formado, o coágulo tampa a área rompida 
do vaso sanguíneo e, dessa forma, interrompe a perda 
de sangue. 
 
 A retração do coágulo consiste na consolidação ou 
fortalecimento do coágulo de fibrina. 
 Os filamentos de fibrina fixados às superfícies 
danificadas do vaso sanguíneo vão gradativamente se 
contraindo conforme são recobertos pelas plaquetas. 
 
 Com a retração do coágulo, as margens do vaso 
danificado são aproximadas, diminuindo o risco de 
mais dano. 
 Durante a retração, um pouco de soro pode escapar 
por entre os filamentos de fibrina, sem perder 
elementos figurados do sangue. 
 
 A retração normal depende da concentração 
adequada de plaquetas no coágulo, que liberam fator 
XIII e outros fatores, fortalecendo e estabilizando o 
coágulo. 
 Assim, pode ocorrer o reparo permanente do vaso 
sanguíneo. Por fim, os fibroblastos formam tecido 
conjuntivo na área rompida e novas células endoteliais 
reparam o revestimento do vaso. 
 
 Função da vitamina K na coagulação 
 
 A coagulação normal depende de níveis adequados 
de vitamina K no corpo. 
 Embora a vitamina K não esteja envolvida na 
formação do coágulo propriamente dito, ela é 
necessária para a síntese de quatro fatores de 
coagulação. 
 Normalmente produzida por bactérias que habitam 
o intestino grosso, a vitamina K é lipossolúvel e pode 
ser absorvida pelo revestimento do intestino passando 
para o sangue se a absorção de lipídios for normal. 
 Com frequência, as pessoas que sofrem de distúrbios 
que retardam a absorção de lipídios (p. ex., liberação 
inadequada de bile no intestino delgado) apresentam 
sangramento descontrolado em consequência da 
deficiência de vitamina K. 
 
 Mecanismos de controle hemostático 
 
 Muitas vezes ao longo do dia, pequenos coágulos 
começam a se formar, quase sempre em um local de 
pequena rugosidade ou em uma placa aterosclerótica 
em desenvolvimento dentro de um vaso sanguíneo. 
 
 Uma vez que a coagulação do sangue envolve 
amplificação e ciclos de feedback positivo, o coágulo 
tende a crescer, criando um potencial para 
comprometer o fluxo sanguíneo através de vasos não 
danificados. 
 O sistema fibrinolítico dissolve pequenos coágulos 
inapropriados; além disso, desfaz coágulos em um 
local danificado desde que o dano esteja reparado. 
 A dissolução de um coágulo é chamada de 
fibrinólise. 
 
 Quando um coágulo é formado, uma enzima 
plasmática inativa chamada plasminogênio é 
incorporada ao coágulo. 
 Tanto os tecidos do corpo quanto o sangue contêm 
substâncias que podem ativar o plasminogênio, que 
passa a se chamar plasmina ou fibrinolisina, uma 
enzima plasmática ativa. 
 
 Entre essas substâncias estão a trombina, o fator XII 
ativado e o ativador do plasminogênio tecidual (t-PA), 
que é sintetizado nas células endoteliais da maioria dos 
tecidos e liberado no sangue. 
 
 Uma vez formada, a plasmina consegue dissolver um 
coágulo por meio da digestão dos filamentos de 
fibrina e inativação de substâncias como fibrinogênio, 
protrombina e fatores V e XII. 
 
 Mesmo que a trombina exerça efeito de feedback 
positivo na coagulação do sangue, a formação do 
coágulo normalmente permanece restrita ao local do 
dano. 
Mobile User
 
Página 5 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 Um coágulo não se estende além do local lesado na 
circulação geral, em parte porque a fibrina absorve 
trombina no coágulo. 
 Outro motivo para a formação localizada de coágulo 
é a dispersão de parte dos fatores de coagulação pelo 
sangue, cujas concentrações não são altas o suficiente 
para promover a coagulação disseminada. 
 
 Vários outros mecanismos também controlam a 
coagulação do sangue. 
 Por exemplo, as células endoteliais e os leucócitos 
produzem uma prostaglandina chamada prostaciclina 
que se opõe às ações do tromboxano A2. 
 A prostaciclina é um poderoso inibidor da adesão e 
da liberação plaquetárias. 
 
 Além disso, o sangue apresenta substâncias que 
retardam, suprimem ou evitam a coagulação 
sanguínea, chamadas anticoagulantes. 
 
 Entre essas substâncias, incluímos a antitrombina, 
que bloqueia a ação de vários fatores, inclusive XII, X e 
II (protrombina); a heparina, um anticoagulante 
produzido pelos mastócitos e basófilos, que se 
combina à antitrombina e aumenta sua efetividade no 
bloqueio da trombina; e a proteína C ativada (PCA), 
que inativa os dois principais fatores de coagulação não 
bloqueados pela antitrombina e intensifica a atividade 
dos ativadores de plasminogênio. 
 Lactentes que não possuem a capacidade de 
produzir PCA devido a mutação genética em geral 
morrem por conta de coágulos sanguíneos durante o 
primeiro ano de vida. 
 
 Coagulação intravascular 
 
 Apesar dos mecanismos fibrinolíticos e 
anticoagulantes, não raro, coágulos sanguíneos se 
formam dentro do sistema circulatório. 
 
 Tais coágulos podem ser iniciados por superfícies 
endoteliais rugosas de um vaso sanguíneo resultantes 
de aterosclerose, traumatismo ou infecção. 
 
 Essas condições induzem à adesão de plaquetas. 
 Coágulos intravasculares também podem se formar 
quando o sangue flui muito lentamente (estase), 
possibilitando que fatores de coagulação se acumulem 
no local em concentrações altas o suficiente para 
iniciar a coagulação. 
 
 A coagulação em um vaso sanguíneo não rompido 
(normalmente uma veia) é chamada de trombose. 
 O coágulo, chamado trombo, pode se dissolver por si 
só, espontaneamente. 
 Se permanecer intacto, no entanto, o trombo pode se 
deslocar e ser levado pelo sangue.Coágulos sanguíneos, bolhas de ar, gordura de ossos 
quebrados ou fragmentos transportados na corrente 
sanguínea são chamados de êmbolo. 
 Um êmbolo que se desprende de uma parede arterial 
pode se alojar em uma artéria de diâmetro menor e 
bloquear o fluxo de sangue para um órgão vital. 
 Quando o êmbolo se aloja nos pulmões, a condição é 
chamada de embolia pulmonar. 
 
 
 Deficiências hereditárias ou adquiridas de 
virtualmente todos os fatores de coagulação foram 
relatadas como causas de diáteses hemorrágicas. 
 
 O sangramento decorrente de deficiência nos 
fatores de coagulação isolados se manifesta com mais 
frequência como grandes equimoses ou hematomas 
pós- traumáticos ou como sangramento prolongado 
após uma laceração ou qualquer forma de 
procedimento cirúrgico. 
 Em contraste com o sangramento visto na 
trombocitopenia, o sangramento para os tratos 
gastrointestinal e urinário, particularmente para as 
articulações que suportam o peso (hemartrose), é 
comum. 
 Histórias típicas incluem um paciente que perde 
sangue por vários dias após uma extração dentária ou 
que desenvolve uma hemartrose após um estresse 
mínimo na articulação do joelho. 
 
 Tipicamente, as deficiências hereditárias afetam um 
único fator de coagulação. 
 As deficiências hereditárias de fatores de coagulação 
mais comuns e mais importantes afetam o fator VIII 
(hemofilia A) e o fator IX (hemofilia B). 
 As deficiências de vWF (doença de von Willebrand) 
também são discutidas aqui, uma vez que esse fator 
OBJ - 2 
Mobile User
 
Página 6 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
influencia tanto a coagulação quanto a função 
plaquetária. 
 
 Em geral, as deficiências adquiridas envolvem, 
simultaneamente, múltiplos fatores de coagulação e 
podem estar baseadas na diminuição da síntese de 
proteínas ou no encurtamento da meia-vida. 
 A deficiência de vitamina K provoca prejuízo da 
síntese dos fatores II, VII, IX e X e da proteína C. 
 Muitos desses fatores são fabricados no fígado e, 
portanto, estão deficientes na doença parenquimatosa 
hepática grave. 
 De modo alternativo, na CID, múltiplos fatores de 
coagulação são consumidos e, consequentemente, 
apresentam deficiências. 
 Deficiências adquiridas de fatores isolados ocorrem, 
mas são raras, sendo, em geral, causadas por 
autoanticorpos inibitórios. 
 
 Complexo de Fator VIII-vWF 
 
 Os dois distúrbios hemorrágicos hereditários mais 
comuns, a hemofilia A e a doença de von Willebrand, 
são causados por defeitos qualitativos ou 
quantitativos que envolvem o fator VIII e o vWF, 
respectivamente. 
 Antes de discutirmos esses distúrbios, será 
interessante revisar a estrutura e a função dessas duas 
proteínas, que estão juntas no plasma, como parte de 
um grande complexo único. 
 
 O fator VIII e o vWF são codificados por genes 
separados e sintetizados em células diferentes. 
 O fator VIII é um cofator essencial do fator IX, que 
converte o fator X em fator Xa. 
 
 É fabricado em diversos tecidos; as células 
endoteliais sinusoidais e as células de Kupffer no fígado 
parecem constituir fontes particularmente 
importantes. 
 Quando o fator VIII atinge a circulação, liga-se ao 
vWF, que é produzido pelas células endoteliais e, em 
menor grau, pelos megacariócitos, que são a fonte do 
vWF encontrado nos grânulos α das plaquetas. 
 O vWF estabiliza o fator VIII, que tem uma meia-vida 
de aproximadamente 2,4 horas, quando livre, e de 12 
horas, quando ligado ao vWF na circulação. 
 
 O vWF circulante existe como multímeros contendo 
cerca de cem subunidades que podem ultrapassar 20 × 
106 daltons de massa molecular. 
 
 Além do fator VIII, esses multímeros interagem com 
várias outras proteínas envolvidas na hemostasia, 
incluindo colágeno, heparina e, possivelmente, 
glicoproteínas de membrana plaquetárias. 
 
 A função mais importante do vWF é promover a 
adesão de plaquetas à matriz subendotelial. 
 Isso ocorre através de interações com a formação de 
pontes entre a glicoproteína Ib-IX das plaquetas, vWF e 
componentes da matriz, como o colágeno. 
 
 Parte do vWF é secretado pelas células endoteliais 
diretamente para a matriz subendotelial, onde 
permanece pronto para promover a adesão 
plaquetária, se o revestimento endotelial for rompido. 
 
 As células endoteliais e as plaquetas também 
liberam vWF na circulação. 
 Após lesão vascular, esse segundo pool de vWF liga-
se ao colágeno na matriz subendotelial para aumentar 
ainda mais a aderência plaquetária. 
 
 Os multímeros de vWF também podem promover a 
agregação das plaquetas pela ligação a integrinas 
GpIIb/Illa ativadas; essa atividade pode ser 
particularmente importante em condições de alto 
estresse de cisalhamento (como ocorre nos pequenos 
vasos). 
 
 Os níveis de proteína do fator VIII e vWF são medidos 
por técnicas imunológicas. 
 
 A função do fator VIII é avaliada pela condução de 
ensaios de coagulação com misturas de plasma do 
paciente e plasma com deficiência de fator VIII. 
 
 A função do vWF é avaliada através do teste de 
aglutinação de ristocetina. 
 Esse ensaio é realizado misturando-se o plasma do 
paciente com plaquetas fixadas em formalina e 
ristocetina, uma pequena molécula que se liga e “ativa” 
o vWF. 
 
 
Página 7 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 A ristocetina induz multímeros de vWF 
multivalentes, que se ligam à glicoproteína Ib-IX das 
plaquetas e formam “pontes” interplaquetárias. 
 O acúmulo resultante (aglutinação) de plaquetas é 
medido em um dispositivo chamado agregômetro. 
 Portanto, o grau em que o plasma de um paciente 
promove aglutinação de plaquetas dependente de 
ristocetina constitui uma medida da atividade do vWF. 
 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND E HEMOFILIA 
(TIPO A E B) 
 
 A doença de von Willebrand e a hemofilia (tipos A e 
B) são as duas doenças hemorrágicas hereditárias mais 
comuns. 
 A doença de von Willebrand é considerada a 
coagulopatia hereditária mais frequente e afeta cerca 
de 1 a 2% da população. 
 
 A hemofilia A (deficiência do fator VIII) afeta 1 em 
cada 5.000 nascidos vivos do sexo masculino. 
 A hemofilia B (deficiência do fator IX) ocorre em 
aproximadamente 1 em cada 20.000 pessoas, 
representando 15% de todos os casos de hemofilia. 
 É genética e clinicamente semelhante à hemofilia A. 
 
 A doença de von Willebrand e a hemofilia A são 
provocadas por defeitos que envolvem o complexo 
fator VIII-FvW. 
 O FvW, que é sintetizado pelo endotélio e por 
megacariócitos, é necessário para a adesão das 
plaquetas à matriz subendotelial do vaso sanguíneo. 
 
 Também funciona como carreador do fator VIII, e é 
importante para a estabilidade do fator VIII na corrente 
sanguínea, evitando sua proteólise. 
 A proteína coagulante do fator VIII, a parte funcional, 
 é produzida pelo fígado e pelas células endoteliais. 
 Assim, o fator VIII e o FvW, embora sintetizados 
separadamente, se unem e circulam no plasma como 
uma unidade que serve para promover a coagulação e 
a adesão plaquetária à parede vascular. 
 
 
 A doença de von Willebrand é o distúrbio 
hemorrágico hereditário mais comum em humanos, 
afetando cerca de 1% dos adultos nos Estados Unidos. 
 
 Na maioria dos indivíduos afetados, a tendência 
hemorrágica é leve e, muitas vezes, passa 
despercebida até que algum estresse hemostático, 
como, por exemplo, uma cirurgia ou um procedimento 
odontológico, revele sua presença. 
 
 Os sintomas mais comuns consistem em 
sangramento espontâneo de membranas mucosas (p. 
ex., epistaxe), sangramento excessivo de feridas, 
menorragia e tempo de sangramentoprolongado na 
presença de uma contagem de plaquetas normal. 
 Em geral, a condição é transmitida como um distúrbio 
autossômico dominante, porém variantes 
autossômicas recessivas raras foram descritas. 
 
 A doença de von Willebrand é clínica e 
molecularmente heterogênea; várias centenas de 
variantes de vWF têm sido descritas, e poucas delas 
têm sido formalmente comprovadas como causadoras 
da doença. 
 
 Três grandes categorias da doença de von 
Willebrand são reconhecidas, cada qual com uma gama 
de fenótipos: 
 
• A doença de von Willebrand (tanto do tipo 1 quanto 
do tipo 3) está associada a defeitos quantitativos de 
vWF circulante. 
 
 O tipo l, um distúrbio autossômico dominante 
caracterizado por deficiência quantitativa de vWF leve 
a moderada, representa aproximadamente 70% de 
todos os casos. 
 É comum observar penetrância incompleta e 
expressividade variável, mas, em geral, a condição está 
associada à doença leve. 
 
 O tipo 3 (um distúrbio autossômico recessivo) está 
associado a níveis extremamente baixos de vWF 
funcional e manifestações clínicas 
correspondentemente graves. 
 Uma vez que a deficiência grave de vWF tem efeito 
acentuado na estabilidade do fator VIII, algumas 
características hemorrágicas lembram aquelas 
observadas na hemofilia. 
 
 A doença de tipo 1 está associada a uma gama de 
mutações, incluindo substituições pontuais que 
interferem na maturação da proteína de vWF ou que 
resultam em eliminação rápida a partir do plasma. 
 
 A doença de tipo 3 geralmente é causada por 
deleções ou mutações que desviam a estrutura de 
leitura, (frameshift) envolvendo os dois alelos. 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
 
Página 8 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 
• A doença de von Willebrand tipo 2 é caracterizada 
por defeitos qualitativos no vWF. 
 Existem vários subtipos, dos quais o tipo 2A é o mais 
comum. 
 É hereditário, herdado como um distúrbio 
autossômico dominante. 
 
 O vWF é expresso em quantidades normais, porém 
estão presentes mutações missense que provocam a 
montagem defeituosa do multímero. 
 Multímeros grandes e intermediários, 
representando as formas mais ativas do vWF, estão 
ausentes no plasma. 
 
 A doença de von Willebrand tipo 2 representa 25% 
de todos os casos e está associada a sangramento leve 
a moderado. 
 
 Pacientes com a doença de von Willebrand 
apresentam defeito na função plaquetária, apesar de 
contagem de plaquetas normal. 
 O nível plasmático de vWF ativo, medido pela 
atividade do cofator ristocetina, está reduzido. 
 Uma vez que o vWF estabiliza o fator VIII, a 
deficiência de vWF dá uma diminuição secundária dos 
níveis de fator VIII. 
 Isso pode ser refletido por um prolongamento do 
TTP nas doenças de von Willebrand tipos 1 e 3. 
 
 No entanto, exceto nos casos raros de pacientes com 
a doença de tipo 3, não se observam complicações 
adversas típicas da deficiência grave do fator VIII, tais 
como hemorragia nas articulações. 
 
 Mesmo em famílias em que um único alelo vWF 
defeituoso é discriminante, uma grande variabilidade 
na expressão clínica é comum. 
 Isso ocorre, em parte, em virtude de fatores 
genéticos adicionais que influenciam os níveis 
circulantes de vWF, os quais variam significativamente 
em populações normais. 
 Indivíduos que enfrentam desafio à hemostasia 
(tratamento odontológico, cirurgia) podem ser 
tratados com desmopressina, que estimula a liberação 
de vWF, ou com infusões de concentrados de plasma 
contendo fator VIII e vWF. 
 
 Manifestações clínicas 
 
 As manifestações clínicas incluem sangramento 
espontâneo do nariz, boca, sistema digestório, fluxo 
menstrual excessivo e tempo de sangramento 
prolongado quando há contagem normal de plaquetas. 
 
 Na maioria dos casos (i. e., tipos 1 e 2), os sintomas 
são leves e não requerem tratamento, e muitas 
pessoas com o transtorno são diagnosticadas quando 
precisam passar por uma cirurgia ou cuja extração 
dentária resulta em sangramento prolongado. 
 
 Em situações graves (p. ex., tipo 3), a ocorrência 
potencialmente fatal de hemorragia gastrintestinal e 
hemorragia nas articulações pode ser semelhante à 
observada em casos de hemofilia. 
 
 O sangramento associado à doença de von 
Willebrand geralmente é leve, e rotineiramente 
nenhum tratamento é administrado além de evitar o 
uso de ácido acetilsalicílico. 
 
 
 A hemofilia A é a doença hereditária associada a 
sangramento com risco à vida mais comum. 
 É causada por mutações no fator VIII, que é um 
cofator essencial para o fator IX na cascata de 
coagulação. 
 
 A hemofilia A é herdada como um traço recessivo 
ligado ao cromossomo X e, em consequência, afeta 
principalmente homens e mulheres homozigotas. 
 
 Não é comum o sangramento excessivo ocorrer em 
mulheres heterozigotas, supostamente como 
resultado da inativação aleatória do cromossomo X 
portador do alelo de fator VIII normal na maioria das 
células (lionização desfavorável). 
 
 Aproximadamente 30% dos pacientes não têm 
história familiar, e sua doença é causada por novas 
mutações. 
 
 A hemofilia A exibe ampla variação de gravidade 
clínica, que é bem correlacionada com o nível de 
atividade do fator VIII. 
 
 Indivíduos com menos de 1% dos níveis normais 
apresentam doença grave; aqueles com 2% a 5% dos 
níveis normais exibem doença moderadamente grave, 
enquanto os que apresentam 6% a 50% dos níveis 
normais têm doença leve. 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
Mobile User
 
Página 9 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
 
 Os graus variáveis de deficiência de fator VIII são, em 
grande parte, explicados pela heterogeneidade nas 
mutações causadoras. 
 Tal como ocorre na β-talassemia, as lesões genéticas 
incluem deleções, mutações nonsense que criam 
códons de parada e mutações que causam erros no 
splicing de mRNA. 
 As deficiências mais graves resultam de uma 
inversão envolvendo o cromossomo X, que cancela 
completamente a síntese do fator VIII. 
 
 Com menos frequência, a hemofilia A grave está 
associada a mutações pontuais no fator VIII que 
prejudicam a função da proteína. 
 Nesses casos, os níveis de fator VIII parecem normais 
por imunoensaios. 
 Mutações que permitam a síntese de algum fator VIII 
ativo estão associadas a doença leve a moderada. 
 
 Nesses pacientes, a doença pode ser modificada por 
outros fatores genéticos que influenciam os níveis de 
expressão do fator VIII, os quais variam 
significativamente em indivíduos normais. 
 Em todos os casos sintomáticos, há tendência para 
contusões fáceis e hemorragia maciça após trauma ou 
procedimentos cirúrgicos. 
 Além disso, hemorragias “espontâneas” 
frequentemente ocorrem em regiões do corpo que 
costumam estar sujeitas a trauma, particularmente as 
articulações, onde são conhecidas como hemartroses. 
 O sangramento recorrente nas articulações provoca 
deformidades progressivas que podem ser 
incapacitantes. Petéquias estão caracteristicamente 
ausentes. 
 
 Pacientes com hemofilia A tipicamente apresentam 
prolongamento de TTP e TP normal. 
 Esses testes indicam anormalidade da via intrínseca 
da coagulação. 
 
 Ensaios específicos para o fator VIII são necessários 
para se estabelecer o diagnóstico. 
 
 A explicação exata para a tendência de sangramento 
nos hemofílicos em locais específicos (articulações, 
músculos e sistema nervoso central) permanece 
incerta. 
 
 A hemofilia A é tratada com infusões de fator VIII 
recombinante. 
 Cerca de 15% dos pacientes com hemofilia A grave 
desenvolvem anticorpos que se ligam einibem o fator 
VIII, provavelmente porque a proteína é percebida 
como estranha, nunca tendo sido “vista” pelo sistema 
imunológico. 
 Esses anticorpos inibidores podem representar um 
desafio terapêutico muito difícil. 
 Antes do desenvolvimento da terapia com fator VIII 
recombinante, milhares de hemofílicos receberam 
concentrados de fator VIII derivados de plasma 
contendo HIV e muitos desenvolveram Aids. 
 O risco de transmissão do HIV foi eliminado, porém, 
de forma trágica, tarde demais para toda uma geração 
de hemofílicos. 
 Os esforços para desenvolver uma terapia genética 
somática para a hemofilia continuam. 
 
 Manifestações clínicas 
 
 Caracteristicamente, o sangramento acomete 
tecidos moles, sistema digestório e articulações do 
quadril, joelho, cotovelo e tornozelo. 
 A hemorragia articular espontânea, em geral, 
manifesta-se quando a criança começa a andar. 
 Muitas vezes, uma articulação específica é suscetível 
a hemorragias repetidas. 
 O sangramento provoca a inflamação da sinóvia, 
com dor aguda e tumefação. 
 Sem tratamento adequado, o sangramento e a 
inflamação crônica causam fibrose articular e 
contraturas, resultando em deficiência grave. 
 
 
 A deficiência grave do fator IX produz um distúrbio 
clinicamente indistinguível da deficiência do fator VIII 
(hemofilia A). 
 Isso não deve surpreender, considerando-se que os 
fatores VIII e IX funcionam em conjunto para ativar o 
fator X. 
 
 Um grande espectro de mutações envolvendo o 
gene que codifica o fator IX é encontrado na hemofilia 
B. 
 Como a hemofilia A, a condição é hereditária como 
traço recessivo ligado ao cromossomo X e apresenta 
gravidade clínica variável. 
 Em aproximadamente 15% desses pacientes, a 
proteína fator IX está presente, mas não é funcionante. 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
 
Página 10 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
Como na hemofilia A, o TTP está prolongado e o TP, 
normal. 
 O diagnóstico da doença de Christmas (que recebeu 
esse nome em virtude do primeiro paciente 
identificado com essa condição, e não por causa do 
feriado) é possível somente pela análise dos níveis dos 
fatores. A doença é tratada com infusões de fator IX 
recombinante. 
 
 A artropatia hemofílica é a principal complicação dos 
pacientes com hemofilia. 
 As hemartroses recorrentes causam grande 
morbidade e o sangue tem efeitos devastadores sobre 
todos os componentes da articulação, resultando em 
sinovite, degeneração osteocondral, por fim, a 
artropatia hemofílica. 
 As articulações mais afetadas são os cotovelos, 
joelhos e tornozelos. 
 
 A perda de movimentação articular, as contraturas 
fixas em flexão e a atrofia muscular, secundária ao 
desuso, constituem as características mais 
proeminentes da artropatia hemofílica. 
 Nos casos mais graves e avançados, a articulação 
pode estar anquilosada (paralisação), com completa 
perda da movimentação. 
 
 A dor é um sintoma importante da artropatia 
hemofílica, no início responde bem aos anti‐
inflamatórios não hormonais e analgésicos comuns, 
mas pode ser necessário opióides e medidas invasivas 
como a artrocentese (procedimento cirúrgico, 
minimamente invasivo, realizado sob anestesia geral, 
indicado para tratamento de desordens internas) nas 
hemartroses volumosas. 
 
 Os pseudotumores são complicações incomuns nos 
pacientes hemofílicos e ocorrem quando hematomas 
crescem descontroladamente, evoluindo com a 
formação de uma pseudocápsula fibrosa em sua 
periferia, adotando um comportamento invasivo que 
pode comprimir vasos e nervos periféricos. 
 Podem ocorrer em grupos de grandes músculos, em 
ossos longos e ossos da pelve e do crânio. 
 
 Artropatia Hemofílica 
 
 Os doentes hemofílicos graves têm frequentemente 
hemorragias intra-articulares. 
 Quando se trata de um episódio agudo, o tempo de 
resolução é sempre superior a uma semana (tempo 
que demora a remoção do sangue do espaço articular 
pelos macrófagos e células sinoviais); com a repetição 
das hemartroses inicia-se o processo que vai culminar 
na Artropatia Hemofílica. 
 Esta caracteriza-se principalmente por fenómenos de 
sinovite crónica, destruição da cartilagem e alterações 
ósseas. 
 Com efeito, o crescimento ósseo é alterado 
(observa-se frequentemente crescimento da epífise) 
 A figura abaixo representa um modelo explicativo da 
patogénese da progressão das hemartroses 
recorrentes para a AH. 
 Embora o mecanismo ainda não seja totalmente 
compreendido, há evidências de que se trata de um 
processo multifactorial. 
 
 Sendo este um mecanismo cíclico que se 
autoperpetua, as hemorragias intra-articulares vão 
Mobile User
Mobile User
Mobile User
 
Página 11 de 11 
 
APG - 15 “Laços de sangue” - 
resultar em proliferação das células sinoviais e 
vasculares, transformando-se a membrana sinovial, 
que por norma é fina e maioritariamente avascular, em 
tecido sinovial inflamado, friável e altamente 
vascularizado, portanto facilmente sangrante. 
 
 A ordem pela qual as alterações sinoviais e o dano na 
cartilagem ocorrem foi recentemente esclarecida. 
 O sangue intra-articular inicialmente, aquando da 
hemartrose aguda, tem um efeito direto na cartilagem 
como resultado da formação, induzida pelo ferro, de 
metabolitos de oxigénio, os quais vão conduzir à 
apoptose de condrócitos impossibilitando-os de 
reconstituir a síntese de proteoglicanos, o que 
eventualmente irá causar degeneração da cartilagem. 
 
 Este processo culmina numa articulação fibrótica e 
destruída. 
 
 Na artropatia hemofílica surge também edema e dor 
articular que condicionam uma limitação da 
mobilidade e consequentemente uma atrofia 
muscular. 
 
 O número de hemartroses diminui drasticamente a 
partir do final da adolescência. 
 Pensa-se que este decréscimo pode ter duas 
explicações possíveis, ou porque o início da idade 
adulta traz consigo mais consciência do estilo de vida 
que deve ser adoptado por um doente hemofílico, ou 
então porque embora as hemartroses continuem a 
ocorrer, as suas repercussões diminuem de gravidade. 
 
 Complicações neurológicas 
 
 As complicações neurológicas, embora não sejam as 
mais comuns, correspondem aquelas de maior 
morbidade e mortalidade. 
 A HIC (hemorragia intracraniana) é causa mais 
comum de morte nos hemofílicos. 
 Quando não leva ao óbito, muitas vezes deixam 
sequelas permanentes. 
 
 A HIC (Hemorragia intracraniana) e a NC (Neuropatia 
compressiva) são as complicações neurológicas mais 
comuns nos hemofílicos. 
 Ainda que possa ocorrer espontaneamente, a HIC 
geralmente está relacionada a traumatismos. 
 
 A NC é consequente aos hematomas e as síndromes 
compartimentais, porém também podem ocorrer por 
compressão ou estiramento do nervo em locais de 
artropatia crônica, como acontece com o nervo ulnar 
no cotovelo. 
 A origem da HIC pode ser subdural, subaracnóide, 
intracerebral e intraventricular. 
 Mais raros são os casos de hemorragia dentro do 
canal medular. 
 A apresentação clínica da HIC se caracteriza por 
cefaleia, rebaixamento do nível de consciência, déficits 
focais ou crise epiléptica. 
 
DEMAIS COMPLICAÇÕES: Pode ocorrer hemorragias 
internas em demais locais do corpo, com potencial de 
levar o paciente a óbito; eliminação de urina com 
sangue caso haja alguma micro lesão renal, e na 
garganta pelo mesmo motivo. 
 
Mobile User