Fisiopatologia da Inflamação

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Transcricao da aula 16.02 parte 1
A fisiopatologia da inflamação, um figura de língua de um camundongo, onde vc vê um corte sagital, vc esta vendo aqui o epitélio, as papilas gustativas, aqui seriam as fibras musculares da língua,vê que não esta com organização perfeita, e quando vc olha aqui, vc observa um edema do epitélio, vc observa uma destruição uma desorganização dessas fibras musculares, entre as fibras musculares um edema, onde tem espaço branco, uma forma clássica do processo inflamatório, onde se teve uma vasodilatacao, que aumentou o calibre desse vaso, e o aumento da permeabilidade vascular, esses vasos agora através desse endotélio vascular, o exsudato junto com células polimorfonucleares saem, chegam ao local de lesão, e as células defesa começam o processo de fagocitose, resolução daquele processo de lesão principal. 
Um antiinflamatório não esteroidal,essa droga, vai ser importante pra controlar a vasodilatacao em momento da permeabilidade vascular, sinal clássico do processo inflamatório,controle da dor, no momento em que eu tenho o recrutamento de células no local da lesão, neutrófilos, macrófagos, com o rompimento de tecido ali, eu começo a gerar alguns mediadores inflamatórios que sensibilizam fibras nervosas, sinal clinico da inflamação, a dor , essas drogas são capazaes também de inibir a sensação dolorosa, essas drogas no hipotálamo são capazes de controlar a síntese de prostaglandinas e a febre, dor calor, rubor... , essa drogas são essenciais para eliminar os 5 sinais classicos do processo inflamatório, mas muitas das vezes essas drogas preescritas de maneira errada vão interferir no processo de reparo, então processos inflamatórios crônicos, um antiinflamatório não esteroidal não tem uma boa resolução , muitas vezes uma inflamação crônica, esse paciente não tsente mais dor, não tem mais edema, esse paciente tem perda da função, lesão tecidual, recrutamento de células e mais, então outras drogas saoimportantes para o controle de, sintomas de inflamação crônica, essas drogas vão ser muito importantes pro controle de sintomas num processo inflamatório agudo, que é o que a gente vai falar bastante sobre isso,. 
Entao o conceito de uma lesão inflamatória essa fisiopatologia da lesão como a gente viu, eu preciso de uma resposta celular e uma resposta vascular, ambas vão gerar mediadores locais, mediadores que vcs conhecem, prostaglandinas, substancia P, histamina, leucotrienos, coisas que vcs já ouviram falar, mediadores intravasculares que são capazes de aumentar ou diminuir a permeablilidade vascular cels envolvidas , ...(?) produtos da atividade enzimática durante uma lesão tecidual, esse slide aí é importante pra olhar pra essa figura, tão interessante um dos jornais mais legais, é isso que esta acontecedo no dente do seu paciente, é isso que acontece quando vc corta o tecido, quando vc rompe o tecido, estão entendendo o que é romper o tecido? Cortou, fez um corte, houve sangramento, vcs romperam o tecido, esta fazendo uma resposta inflamatória, essa resposta inflamatória pode ser severa, moderada, leve, que vai depender dão grau de invasão ou sua dentista, ou agente invasor. 
Aqui no centro tem o que? Uma área de lesão, rompiment tecidual, alergeno, bact que invadiu, implANTE, os vasos da região e as cels que estão ali presentes dão inicio em trono de 4 seg depois uma resposta celular e vascular, a celular é composta por uma ativação dos leucócitos, macrófagos, neutrófilos, mastocitos, liberando histamina na região, aumentando a permeabilidade, rubor, coceira. A mordida do mosquito é clássica para visualização da resposta celular e vascular - vc sente dor, aumento do volume e vermelhidão, coceira, resposta celular e vascular... dá –se inicio assim ao processo inflamatório e as resposta que virão com ele. 
Quais são os mediadores locais de um processo inflamatório? Daqui a gente poderia ter uma idéia de quanto importante os antiinflamatórios não esteroidais seriam importantes para diminuir, minimizar a ação desses mediadores pró inflamatórios, então por exemplo, histamina que vem dos mastocitos, causa prurido, aumento da permeabilidade vascular, edema, a serotonina, a serotonina é capaz de sensibilizar fibras nervosas, faz vasodilatacao, prostaglandinas proveniente da metabolização do acido aracdonico do endotelio dessa célula, prostaglandina fazem tudo, sensibilização, aumento da permeabilidade vascular, vasodilatacao, edema, recrutamento de novas células etc... leucotrienos, relacionados tb com a metabolização do acido aracdonico da via dos leucotrienos, eles não são inibidos por antiinflamatórios não esteroidais, pois eles estão relacionados a lesões crônicas, por ai dá para entender por que antiinflamatórios não esteroidais não são a principal droga no caso de inflamação crônica, por que numa inflamacao crônica, outros mediadores, os quais não são eliminados por antiinflamatoriios não esteroidais, peptídeos como substancia P,proteína reguladora bradicinida, citocinas , oxido nítrico glutamato, bem todos esses mediadores juntos serão diferentes meios de mediação, acrescidos desse fator de risco são criado =, suas conseqüências vao gerar uma grave inflamação aguda. O fator detranscricao nuclear beta, o nfkpa beta, esta no núcleo daquelas células que chegam no local da inflamação, neutrófilo por exemplo, o nfkapa beta é um peptídeo, uma enzima capaz de segmentar, sitiar no DNA dessas células inflamatórias, e determinar que proteínas vão serr transcritas, então no momento da lesão tecidual, esse nfkapa beta ele é ativado, e começa a transcrever ptns como ican, tcam, e uma enzima muito importante cicloxigensa II, essa célula no momento que sintetiza essa PTN (ican) promove vasodilatacao, (tcan) adesão das células juntoa o endotélio, para que façam o movimento de rolameto e saída desse endotelo vascular, 
A cicloxigenase II vai ser uma enz. Responsável pela síntese de prostaglandinas,pro inflamatórias e é a principal alvo farmacológico dos antiinf. Não esteroidais. 
Quais são os efeitos esperados de um antiinflamatório não esteroidal?
Tenha uma ação antiinflamatório, diminuindo o evento celular e celular, ser analgésico, diminuir a síntese de mediadores, ANTIPIRÉTICO, chegar no hipotalomo e diminuir a síntese de prostaglandina lá, antitrombóticos. Exemplo de ação antitrombótico – exemplo: aspirina (antibiótico não esteroidal), muito usado por cardiopatas, para afinar o sangue. Alguns dos principais efeitos que podem gerar graves contra indicações estão no quadro... por que essas drogas podem causar o fechamento prematuro do canal arterial, o medicamento inibi prostaglandina, esse fechamento acontece, o feto faz hipoxia por conta de uso de aines. Grávida somente pode usar dipirona. 
Existem trabalhos que mostram que uso continuo de aspirina Profilaxia contra o alzeimer . diminui a diarreia por irradiação, pacientes que fazem radioterapia. E uma ação antitumoral, para câncer de ?
Processo inflamatório – a inflamação esta toda no quadro – para entender uma inflamacao de um paciente – aquelas células que estão chegando no local da inflamação, todas possuem membrana plasmática (dupla camada de fosfolipideos) que tem permeabilidade seletiva, essa dupla camada é impermeável, é preciso poros para que possa passar por ela, inserido nessa membrana tem proteínas (mosaico fluido) e uma dessas estruturas, os fosfolps, ARACDONATO (em forma de sal incorporado na membrana de todas as celulas) no momento que tenho uma lesão inflamatória, eu também rompo essa membrana na hora que tenho a destruição da membrana fosfolipidea, esse aracdonato se tranforma em ácido, e passa a ser o principal produto de 3ou 2 enzimas importantíssimas,cicloxigenase cloxiI cloxII cloxiII – que saíram do NFKAPA BETA, - a enzima vai clivar esse metabólito, outro grupo de enzimas esta ali as licoxigenases tem o AC. Aracdonico como metabolito e vai transformar o acido aracdonico em leucotrieno, quando a cicloxigenase cliva o AC. Aracdonico, ele oxigena o AC. Aracdonico, colocauma molécula de oxigênio, tranformando ele em prostaglandinas, que vão fazer a vasodilatacao evento celular e vascular. Os leucotrienos num processo crônico participam da broncoonstricao, formação de muco, estão relacionados a doenças como asma, artrite, alzeimer, lúpus,... quando uso um antiinflamatório não esteroidal o principal mecanismo é inibir a atividade de cicloxigenase
 – lesão inflamatória – lesão tecidual – prostaglandina – aine – inibidor nao seletivo de cloxi1 e cloxi 2 – não vai haver síntese de prostaglandina, assim não terá evento celular e vascular. 
Pode preescrever seletivos cloxi 1 e cloxi 2 ou não seletivos.
Antiinflamatórios esteroidais tem ação para inibir a enzima fosfolipase A2 que libera o acido aracdonico do fosfolipideo da membrana. Inibi liberação de AC. Aracdonico, – qual seria o antiinflamatório mais potente? O que inibe a a fosfolipase , o o que inibi a síntese de cicloxigease? Os esteroidais são mais fortes pois inibem a síntese de prostaglandinas. 
Quando vc usa um antiinflamatório esteroidal vc inibi a atividade NFKAPA beta, seu organismo deixa de reconhecer o agente causador. Ideal para pacientes transplantados, a resposta imune desse pacienet tem que ser minimizada, reduzida. 
Entre as principais prostaglandinas que são sintetizadas pela via da cicloxigenase eu preciso ressaltar para vcs as series final a prostaciclina, a prostaglandiina da serie dfe e mais um produto da cicloxigenase 1 que ocorre em plaqueta que é a síntese a partir da PGG2 de tromboxano. Como cada AC. Aracdonico desse esta sendo metabolzado em uma célula, dependendo de qual tecido essa célula veio uma prostaglandina vai ser sintetizada e vais ter uma ação, eu tenho a liberação de AC. Aracdonico e a metabolização de cloxi 1 nas plaquetas eu não sintetizo as outras, eu sintetizo a partir do AC. Aracdonico, tromboxano A2. Ex. endotélio vascular sintetiza prostaciclina. Dependendo do local onde é sintetizada vai gerar um efeito. Os leucotrienos estão envolvidos num recrutamento ainda maior de células, e sintetizam principais leucotrienos da serie ECD são os grandes alvos de drogas. 
Efeitos adverso de inibir a fosfolipase? Imunossupressão.
Quando vc inibi a cicloxigenase, o AC. Aracdonco continua sendo liberado, esse AC. Aracdonico vai para via de leucotrieno para ser metabolizado – tratamento das doenças crônicas ele é perigoso pois vai para via do leucotrieno.
Contra indicações – 
Vcs acham que cloxi1 e cloxi 2 são so metabolizados durante o processo inflamatório? É metabolizado o tempo inteiro e a cicloxigenase 3 tb. Sintetizadas por NFkapa beta. Acido aracdonico e prostaglandina. 
Se usar um inibidor durante 5 – 7 dias inibira a síntese de prostglandinas fisiológicas. 
A coxi 1 e a coxi 2 participam da inflamação. O NFkapa beta sintetiza no local da inflamação coxi 2. Então quando usa pode inibir os 2 de forma não seletiva, o antiinflamatório tem a função de inibir o que se encontra no local da inflamação.
A cicloxigenase 1 gera prostaglandinas, que são capazes de proteger nosso tgi pela síntese de muco, que adere a parte interna das células parietais protegendo da ação dos sucos gástricos – citoprotecao.
Prostaglandina em plaqueta sintetiza tramboxano A2 que faz adesão plaquetária. 
Rim essa prostaglandina fisiologicamente via coxi 1 controla a reabsorção de aga, assim o volume de água circulante controlando a volemia do paciente controle da pressão arterial.
Asperina, diclofenaco de sódio – inibem cicloxigenase 1 – a inflamação melhora, mas tb eu deixo de produzir muco, ação antitrombotica, disfunção da volemia desse paciente.
Pacientes com problemas gastrointestinais, difuncao renal, cardiopata, são contraindicados os não esteroidais, nesse caso tem que se usar o antibiótico não esteroidal seletivo coxi 3 (paracetamol) – analgésico controlando dor e febre, mas não controla a inflamação.
A coxi 1 na posição 523 na sequencia do AA tem isoleucina, a coxi 2 na sequencia dos AA na posição de 523 tem valina, ai na posição 120 ambas tem a arginina como AA, um antiinflamatório é capaz de se ligar na posição 120, ou na posição 120 +posição 523. O acido aracdonico antes de virar prostaglandina entra para essa enzima e metabolizado ate sair na forma de prastaciclina, prostaglandina A2... quando vc usa um antfnae essa molécula entra pra dentro da enzima e se liga na osicao 120, e bloqueia fisicamente o acido aracdonico que não poderá mais ser metabolizado, na coxi2 o antiinfl não seletivo se loga na posição 120, mas como a coxi 2 na posição 523 tem uma valina, forma uma bolsa, um espaço físico entre o bloqueio do antiinflamatório e a enzima, permitindo a entrada do acido aracdonico. Os seletivos coxi 2 se ligam na posição 120 e 523 formando uma ponte e impedindo a entrada de acido earacdonico. A coxi 3 é parecida com a coxi 1 – virtual coxi 1 – é igual a coxi 1 com uma sequencia extra de AA, clonada apenas pelo hipotálamo. Todos os receptores que vem de produção de AC aracdonico são deicozanoides por que tem para cada uma desses mediadores inflamatórios vc vai ter mediadores específicos. Não se sintetiza mediador onde não há receptor. 
Funções fisiológicas da prostaglandinas slide 
Vasos – relaxam músculo vascular liso (pge, pgf e pgi)
Pulmões – relaxam músculo liso braquial
Rim – 
Aula 2 hipertensao arterial
Hipertensão arterial
90% hipertensao essencial
10% hipertensão secundaria
Doença do parênquima renal – renovascular
Síndrome de lushing
Fatores não genéticos
Disfunção neurogênica não genética
Dieta rica em sal 
Obesidade aumenta em 3x o risco 
Dislipidemia
Resistência a insulina
Sedentarismo
Excessiva ingestão de bebidas alcoólicas
Mecanismos fisiológicos
Debito cardíaco – artéria – arteríolas