Glicogênio - glicogênese e glicogenólise

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Glicogênio: Glicogênese e glicogenólise 
Vamos ter formação das coenzimas reduzidas quando tem a oxidação de lipídeos e quando                           
falamos da oxidação de aminoácidos. E com isso, tb é possível formar ATP a partir da                               
oxidação dessas moléculas.  
Quando a concentração de insulina aumenta isso contrapõe a concentração de glucagon e                         
aí vamos ter os efeitos da insulina sendo desencadeados. ​Neste período, dizemos que é                           
um período anabólico, onde teremos as vias de anabolismo funcionando, como a                       
síntese de triacilgliceróis, formação de ptns e formação da molécula de glicogênio​.                       
Neste momento as células vão utilizar essa glicose que está na circulação sanguínea para                           
obter ATP e aí esta glicose será oxidada para gerar energia (ATP) e aí teremos fígado, tecido                                 
adiposo, músculo e cérebro tendo os seus metabolismos diferenciados nesse momento.  
Neste momento o papel do fígado será de estocar o excesso de glicose no sangue, ou                               
seja, ele vai retirar esta glicose para regularizar a concentração de glicose circulante e                           
primeiramente ele vai fosforilar esta molécula e é neste momento que ele estoca                         
glicose que vai começar a ocorrer a síntese da molécula de glicogênio.  
Já no músculo, quando o indivíduo está no estado alimentado, da mesma forma que o                             
fígado, ele terá importância em retirar este excesso de glicose no sangue e estocar​,                           
onde neste músculo existe um receptor, que vai ser endereçado para a membrana como uma                             
resposta a insulina, então essa resposta do músculo a insulina neste momento, vai ser                           
importante para pegar mais glicose do sangue e levar para dentro da célula muscular.                           
Quando entra na célula muscular, a glicose vai ser fosforilada e quando tem muita o                             
músculo pode utiliza­la para obter molécula de ATP (através da oxidação da glicose) e                           
isso vai depender da necessidade daquele tecido, se o indivíduo estará em atividade ou                           
não, por exemplo. Então, ele pode se tiver em excesso, fazer como o fígado, em relação a                                 
fazer uma via anabólica, realizando a síntese de glicogênio. ​O cérebro, neste momento,                         
está utilizando exclusivamente glicose, então, neste momento ele estará oxidando a                     
molécula de glicose para usar em seu benefício.  
Falamos tb do estado de jejum, que é mais ou menos após 4h que o indivíduo se alimentou e                                     
vai até 14h após a última refeição. O jejum prolongado é quando a pessoa fica mais de 14h                                   
sem se alimentar. Neste momento de jejum temos a ação do glucagon, ou seja, não temos                               
mais as células beta do pâncreas liberando isulina e passamos a ter as células alfa do                               
pâncreas atuando liberando o glucagon na circulação e aí temos os efeitos do mesmo sendo                             
produzido no organismo. Com isso, o glucagon vai estimular as vias catabólicas, que seria a                             
degradação de triglicerídeos, glicogênio e ptns, ou seja, ​vimos que neste primeiro                       
momento temos lipólise e proteólise sendo estimuladas, respectivamente, para gerar                   
ácidos graxos para gerar energia e gerar moléculas de glicerol que podem ser                         
utilizadas na gliconeogenese. Então, no momento de jejum, onde tem sinalização para                       
produção de glucagon, os tecidos passam a ter uma preferência em usar ácidos graxos                           
para obter energia ao invés da glicose, pois a mesma deve ser poupada pq o cérebro,                               
neste jejum inicial, continua usando somente a molécula de glicose e as hemácias                         
sempre vão usá­la tb em seu benefício. ​Então, órgãos como fígado, músculo, tecido                         
adiposo e cérebro vão responder de forma diferente a este hormônio. ​No caso do fígado, ele                               
vai realizar gliconeogenese para suprir a necessidade do organismo. No caso do                       
músculo ele não possui receptor para glucagon, ou seja, ele não vai sentir esta                           
sinalização desencadeada no fígado para produção de glucagon e estímulo da                     
gliconeogenese no músculo, no entanto, teremos vias catabólicas no músculo sendo                     
estimuladas e aí vai começar a ocorrer a degradação de glicogênio, pois no músculo                           
ele não pode parar de ter energia, ou seja, ele vai utilizar ácidos graxos para obter                               
energia e para gerar as coenzimas reduzidas e formar ATP. Neste jejum temos a ação do                               
músculo e fígado sendo comparadas, ou seja, temos a ação deles sendo bastante                         
diferenciada e expressão o papel de cada um desses órgãos no organismo, ou seja, ​o                             
músculo é um órgão egoísta, onde ele quer a energia só para ele e o fígado vai                                 
disponibilizar a glicose para os outros tecidos. Então, neste estado de jejum, é preciso                           
manter o nível de glicose sanguínea, para isso existe a fonte da gliconeogenese, no entanto,                             
as ptns devem ser poupadas, pois não pode usar todas para formar glicose pq assim                             
comprometeria o funcionamento do organismo. Por isso, o organismo não pode depender                       
somente da glicose produzida pela gliconeogenese, já que ele deve poupar ptns                       
principalmente, e com isso, a evolução foi selecionando métodos eficientes, como por                       
exemplo, armazenar essa glicose na molécula de glicogênio. ​O glicogênio forma grânulos                       
dentro da célula e existe variação no tamanho desses grânulos e são neles que são                             
encontradas várias moléculas de glicogênio e são nestes grânulos que existem todas                       
as enzimas relacionadas com a síntese e degradação de glicogênio, ou seja, no                         
momento de síntese sintetizar e no momento de degradação degradar e por isso este                           
processo será otimizado pq está tudo no mesmo compartimento. ​A molécula de glicogênio                         
é formada por ligações alfa 1­4 e tb possui ramificações e ligações alfa 1­6.  
O glicogênio ele é formado por polimerização de várias moléculas de glicose ligadas                         
por ligações alfa 1­4 e alfa 1­6 (ramificações). ​Quando olhamos para dentro destes                         
grânulos de glicogênio, temos a presença de várias moléculas do mesmo nestes grânulos,                         
assim como a ​presença de enzimas envolvidas com degradação e síntese e uma                         
molécula chamada de glicogenina, que é uma ptn importante para iniciar a síntese da                           
molécula de glicogênio. Como a molécula de glicogênio é ramificada ela possui muitas                         
pontas e a síntese e a degradação acontecem devido a presença dessas pontas, então,                           
quanto mais pontos eu tenho mais rápida pode ser a síntese ou a mobilização das                             
moléculas de glicose, por isso é uma vantagem ter essas ramificações, visto que quanto                           
mais pontas eu tiver,mais sítios eu terei para formar glicose ou retirar a mesma. ​O                               
glicogênio está presente em quase todos os tecidos, mas ele está estocado                       
principalmente no fígado e no músculo esquelético e em pequenas quantidades nos                       
outros tecidos e estes dois tecidos mencionados serão os principais em estocar essas                         
moléculas de glicose na forma de glicogênio. ​O fígado possui muito mais glicogênio do                           
que o músculo, no entanto nosso corpo possui mais músculo do que fígado, então, a                             
fonte principal de glicogênio será no músculo, no entanto comparar um hepatócito com                         
um miócito, o hepatócito possui uma quantidade de glicogênio maior que o miócito. 
 
Razões para estocar glicogênio? 
A mobilização dessas moléculas é muito mais rápida do que mobilizar ácidos graxos                         
para obter energia.  
Se a glicose está em excesso o organismo pode aproveita­la e estoca­la e essa glicose                             
pode ser transformada em tecido adiposo (triglicerídeos/ácidos graxos), então, essas                   
moléculas de glicose estão sendo reservadas e convertidas em outros tipos de                       
moléculas. 
Só que o contrário não pode acontecer, como converter moléculas do tecido adiposo em                           
glicose, isso só acontece a partir do glicerol na gliconeogenese. ​A mobilização de lipídeos                           
leva mais tempo que mobilizar glicogênio, justamente pq no caso do glicogênio, todas                         
as enzimas envolvidas no processo de síntese e degradação já estão presentes no                         
grânulo, então, a mobilização desta glicose é mais rápida que pegar os ácidos graxos                           
nas gotas de lipídeos dos adipócitos e transformar em uma molécula utilizável, ou seja,                           
a mobilização do glicogênio é muito mais rápida do que uma molécula de ácido graxo.  
Se comparar a camada de solvatação de uma molécula de glicose e outra de                           
glicogênio, vamos perceber que temos menos água em uma molécula de glicogênio do                         
que glicose, por isso que ela não altera tanto a osmolaridade da célula, no entanto, se                               
compararmos uma molécula de glicogênio com uma de triglicerídeo (uma gota de                       
lipídeo), a molécula de glicogênio é mais polar, então ela carreia mais água e por isso                               
que as enzimas que estão envolvidas com síntese e degradação estão ali e isso não                             
acontece nos lipídeos. Então a mobilização da molécula de glicogênio é melhor do que                           
triglicerídeos, justamente, por conta das características físico­quimicas da molécula de                   
glicogênio e devido a sua estrutura que é possível realizar esta mobilização mais rápida. ​A                             
glicose liberada pela molécula de glicogênio pode ser utilizada para obter energia em                         
condições anaeróbicas. A mobilização do glicogênio é melhor, justamente, por causa da                       
camada de solvatação que é formada ao seu redor, ou seja, um ambiente polar é formado ao                                 
seu redor, o que é um ambiente favorável para as enzimas que estão ali, pois a maioria das                                   
enzimas são formadas por aminoácidos polares e vão funcionar melhor em ambientes                       
polares. Por isso a mobilização de glicogênio é melhor do que de triglicerídeo, justamente, pq                             
ao seu redor o ambiente é apolar, o que não é um ambiente interessante para enzimas                               
envolvidas com síntese e degradação, pois as mesmas atuam melhor em ambientes polares. 
Os ácidos graxos só serão utilizados para formar energia em condições aeróbicas, ou                         
seja, só haverá formação de ATP a partir de ácidos graxos na fosforilação oxidativa.                           
Obter energia na ausência de oxigênio é uma vantagem e por isso é importante ter                             
estoque de glicogênio no músculo, pois em momentos de fuga e exercício o                         
suprimento de oxigênio não será o suficiente, sendo necessário realizar fermentação                     
lática. A síntese de glicogênio é chamada de glicogênese. 
O músculo não libera a glicose que veio a partir do glicogênio para corrente sanguínea,                             
no entanto ele pode contribuir indiretamente com essa glicose através do ciclo da                         
alanina e de cori.  
Na glicogênese terá quatro passos para a formação do glicogênio, onde primeiramente                       
ocorrerá a ​ativação da molécula de glicose, depois iniciação, elongamento e                     
ramificação. ​A molécula de glicose é ativada ligando a elas nucleotídeos. No caso da                           
síntese da molécula de glicogênio onde se tem um polímero de glicose a gente tem                             
UDP glicose como a molécula de glicose ativada e será utilizada como substrato para                           
formar o glicogênio. A UDP glicose será sempre ​adicionada ao final não redutor da                           
molécula de glicogênio e isso tanto para a cadeia principal quanto para as ramificações e ​a                               
enzima envolvida com a síntese de glicogênio é a glicogênio sintase. A ativação da                           
glicose vem através de ​moléculas de glicose 6P, onde ela será convertida em glicose 1P                             
pela ação da enzima fosfoglicomutase na presença de UTP que vai se ligar ao UDP e a                                 
molécula de UDP glicose vai ser polimerizada a partir das moléculas de glicose 1P e UTP                               
com ação da enzima UDP­glicose­pirofosforilase. A enzima glicogênio sintase só é                     
responsável por formar as ligações alfa 1­4 entre as moléculas de glicose, já em relação as                               
ramificações outra enzima está envolvida na formação das mesmas.  
É necessário ter pelo menos um polímero com 8 moléculas de glicose para que a                             
glicogênio sintase possa atuar adicionando moléculas de glicose e formando as                     
ligações alfa 1­4. Por isso, no meio da molécula de glicogênio, existe uma molécula de                             
glicogenina, que forma um dímero e cada um desses dímeros é capaz de iniciar a formação                               
do glicogênio, pq ​esta ptn consegue adicionar moléculas de glicose nela mesma e aí                           
começa a síntese de glicogênio, até a molécula de glicogênio possuir pelo menos 8                           
resíduos de glicose, para posteriormente a glicogênio sintase atuar elongando a                     
molécula. 
A enzima ramificadora é responsável por fazer as ramificações da molécula de                       
glicogênio, que são as ligações alfa 1,6. Ela transfere uma cadeia de 6 a 7 resíduos de                                 
uma extremidade não redutora para um resíduo de glicose anterior e isso só acontece                           
se tiver pelo menos 11 de comprimento adicionados pela glicogênio sintase e aí enzima                           
ramificadora pode pega­los para formar as ramificações. Quanto mais ramificações                   
existir na molécula de glicogênio melhor será a captura de moléculas de glicose, ou                           
seja, essas glicoses serão adicionadas mais facilmente a molécula de glicogênio.  
 
Como acontece a degradação de glicogênio (glicogenólise)? 
São 4 etapas:1) Liberação da glicose 1P 
2) Duas reações que remodelem o glicogênio para que as ligações alfa 1,4 e 1,6 sejam                             
desfeitas. Vão ser necessárias duas reações para desfazer essas ligações e uma                       
enzima que vai catalisar essas duas reações.  
3) Conversão de glicose 1P em glicose 6P. No contexto do fígado, essa glicose 6P                           
poderá ser convertida em glicose por ação da enzima glicose­6­fosfatase e                     
disponibilizada para o organismo, e no contexto do músculo, ela poderá ser utilizada                         
para seguir na via da glicólise. 
 
1 reação para degradar, duas para remodelar e a outra para converter o produto da                             
quebra em uma forma utilizável.  (etapas da glicogenólise). 
Obs: ​O anabolismo do glicogênio não será o simples reverso do catabolismo do                         
glicogênio!! 
 
A glicose 1P vai ser obtida através da lise das ligações alfa 1,4 e a lise das                                 
ligações alfa 1,6 vai gerar glicose e isso vai ser importante pq vai ter rendimento                             
energético diferente. Quem faz essa degradação é a enzima ​glicogênio fosforilase                     
que vai clivar essas ligações alfa 1,4 e ela vai atuar nas extremidades e por isso                               
é importante ter bastante ramificação pq quanto maior o número maior a                       
mobilização na hora de degradar ou sintetizar. A degradação ocorre de fora para                         
dentro e a síntese de dentro para fora.  
A glicogênio fosforilase vai pegar uma ponta não redutora e vai fazer uma                         
fosforólise (lise utilizando fosfato) e vai desfazer uma ligação covalente. ​Aí ela                       
pega o fosfato e transfere para outra molécula de glicose, desfazendo então a                         
ligação alfa 1,4 e formando glicose 1P. Para cada um dos terminais redutores                         
haverá a formação de uma glicose 1P. 
 
Qual a vantagem da enzima fazer fosforólise e não hidrólise? 
Fazer fosforólise é importante pq ao desfazer uma ligação covalente                   
adicionando um fosfato isso garante que a molécula fique retida dentro da                       
célula, ou seja, como no caso da célula muscular, em uma uma necessidade                         
energética, é vantajosa essa fosforólise, pq como adiciona fosfato isso garante                     
que a glicose fique dentro do miócito e seja utilizada para gerar energia. ​Se fosse                             
feita uma hidrólise a molécula de glicose ia ser formada e não ia ficar retida dentro da                                 
célula pq ela não estaria fosforilada.  
 
Remodelamento da molécula: 
A fosforilase não cliva ligações alfa 1,6. As ramificações são removidas pela ​enzima                         
desramificadora e ela possui duas atividades enzimáticas, ou seja, catalisa duas                     
reações diferentes, ​uma reação de transferase, onde ela vai remover os 3                       
resíduos e vai transferir para uma extremidade não redutora​, então ela vai ter                         
essa atividade transferase e de glicosidase, pois o resíduo que estava fazendo a                         
ligação alfa 1,6 que sobrou ela vai clivar nessa ligação alfa 1,6 e vai liberar uma                               
molécula de glicose. Neste caso ela não faz fosforólise e sim hidrólise. Em cada                           
ramificação o resíduo que forma ligação alfa 1,6 quando o glicogênio está sendo                         
degradado vai formar glicose enquanto os outros resíduos vão formar glicose 1P.  
 
A glicose 1P agora vai sofrer ação da fosfoglicomutase convertendo em glicose                       
6P que vai servir em outras vias.  
 
 
Regulação: 
 
Quando o indivíduo está no estado alimentado o glicogênio será sintetizado no                       
músculo e fígado. Nas primeiras 4h após ter se alimentado o glicogênio irá aumentar                           
mas depois das 4h o indivíduo começará a entrar no estado de jejum, então, as                             
reservas energéticas de glicogênio vão começar a ser mobilizadas e o nível de                         
glicogênio vai começar a cair. O indivíduo se alimenta, consequentemente a                     
concentração de glicose aumenta e o organismo tem que começar a dispor de                         
mecanismos para regular a concentração de glicose e normaliza­la. Depois de                     
passadas 4h, o individuo entrará no estado de jejum e aí este glicogênio terá que que                               
começar a ser mobilizado e a glicogenólise começará a ser estimulada no fígado para                           
que o glicogênio comece a ser degradado para liberar a glicose para o sangue. Aí a                               
glicogenólise pode começar a diminuir se eu entrar em um jejum prolongado pq as                           
reservas de glicogênio são limitadas e é neste momento que a gliconeogenese                       
começa a ser estimulada, mas ela começa a ser inibida após um tempo pq o                             
organismo não pode ficar degradando ptn o tempo todo.  
 
A regulação vai ser mediada por regulador alostérico. As modificações                   
covalentes vão ser desencadeadas e dentre elas temos a fosforilação e                     
defosforilação que vão estar modificando a atividade dessas enzimas                 
regulatórias.  
As modificações covalentes elas são desencadeadas por sinais hormonais e por                     
isso que essa regulação vai ser diferente quando compara músculo com fígado,                       
pq a sinalização nestes tecidos é diferente.  
No caso do músculo, epinefrina (adrenalina) desencadeando reações que vão gerar                     
mensageiros secundários que no caso é o AMP cíclico, assim como o glucagon                         
interage com as células do fígado gerando uma cascata de sinalização que gera AMP                           
cíclico como mensageiro secundário.  
Lembrando que músculo não tem receptor para glucagon e que ele e a                         
adrenalina geram cascata de sinalização que forma AMP cíclico mas as                     
respostas nestes tecidos são diferentes, embora seja o mesmo mensageiro                   
secundário sendo formado, mas são células diferentes que expressam padrões                   
gênicos diferentes, receptores diferentes.  
 
Então, numa situação de jejum, temos glucagon e em uma situação de exercício                         
ou de estresse temos adrenalina (epinefrina) sendo liberada.  
 
A adrenalina tb tem receptor no fígado e desencadeia cascata de sinalização                       
tanto no fígado quanto no músculo, enquanto o glucagon ativa cascata de                       
sinalização só no fígado. Os dois hormônios são produzidos em uma baixa de                         
glicose.   
 
Músculo não tem receptor para glucagon mas tem para adrenalina e vai                       
desencadear cascata via AMP cíclico. A cascata de sinalização para AMP cíclico                       
ativa a pKa que vai promover fosforilação em uma série de enzimas e no caso do                               
contexto do metabolismo do glicogênio envolvendo síntese e degradação a                   
fosforilase pode sofrer uma modificação covalente induzida pela sinalização de                   
um hormônio.  
 
Quando nós temos glucagon chegando no fígado ou adrenalina no músculo mas tb                         
adrenalina no fígado, temos a ativação de uma fosforilase b cinase, ou seja, se é uma                               
cinase ela vai fosforilar a fosforilase e vai transformar fosforilase que era uma enzimamenos ativa em uma mais ativa e essa fosforilase pode estar fosforilada ou                         
defosfoforilada.  
 
Quando ela está fosforilada é pq ela está ativa (fosforilase a) e quando está                           
defosforilada ela fica menos ativa (fosforilase b).  
 
A fosforilase b é predominante no músculo em repouso, então, quando o                       
músculo recebe uma sinalização da adrenalina indicando que precisa fazer uma                     
contração que vai precisar bastante de energia aí ocorre a ativação da cinase                         
que faz com que fosforilase b seja fosforilada e forme fosforilase a (mais ativa) e                             
consequentemente atue degradando o glicogênio. 
 
No momento de atividade física ou jejum os hormônios glucagon e adrenalina                         
vão estimular ativação da fosforilase.  
 
No momento de produção de insulina há um estímulo para fosfatase e                       
consequentemente a fosforilase a (ativa) é convertida em fosforilase b (menos                     
ativa). No caso do fígado é predominante a fosforilase a, ou seja, ela já                           
fosforilada e mais ativa e no fígado tb vai haver sinalização que vai modificar                           
ligação covalente e transformar fosforilase b em a, ou seja, como há a presença                           
das duas fosforilases será necessário um controle maior que vai além de                       
modificação covalente e é aí que entra a modificação alostérica para regular a                         
atividade destas enzimas.  
 
A fosforilase do músculo que é predominante a fosforilase b, ela sofre                       
modificação alostérica de ativação por AMP, ou seja, no músculo quando o                       
mesmo está necessitando de energia isso pode ser evidenciado por aumento de                       
concentração de AMP, o que indica que houve uma sinalização celular que                       
promoveu a sua produção, indicando que será necessário tornar fosforilase                   
mais ativa no músculo para que ela possa degradar o glicogênio.  
 
Já no caso de ATP e glicose­6­fosfato vão tornar a enzima menos ativa pq se                             
tenho muito ATP, isso indica que o músculo não está precisando de energia,                         
logo, fosforilase não precisará estar tão ativa para degradar glicogênio e gerar                       
energia. Já em relação a glicose 6P, se eu tenho ela sobrando, ela poderá ser                             
convertida em glicose 1P e aumentar a quantidade de glicogênio, logo, tendo                       
altas concentrações dela não é necessário que fosforilase fique mais ativa para                       
fornecer energia ao músculo.  
 
No caso do fígado a enzima fosforilase é modulada alostericamente pela concentração                       
de glicose, ou seja, ela passa a atuar como um sensor de glicose. ​Se eu tenho                               
aumento de glicose no fígado esta enzima fosforilase a é inativada no fígado e                           
se eu tenho uma diminuição de glicose esta enzima fica mais ativa indicando                         
que deve ser degradado mais glicogênio.  
 
A enzima glicogênio sintase tb vai sofrer modificações covalentes e alostéricas.                     
A enzima glicogênio sintase existe tanto fosforilada quanto defosforilada e                   
quando ela está ativa tb é chamada de glicogênio sintase a só que neste caso                             
ela vai estar ativa quando estiver defosforilada, contrário da enzima que                     
fosforilase que fica ativa fosforilada, ou seja, quando a produção de glucagon, por                         
exemplo, a enzima fosforilase vai estar ativa e a glicogênio sintase estará inativa e                           
será chamada de glicogênio sintase b. 
Insulina é produzida em um momento em que o indivíduo esteja alimentado, ou                           
seja, neste momento vai ocorrer síntese de glicogênio e isso fará com que                         
enzimas fosfatases estejam ativadas, defosforilem a glicogênio sintase e ela                   
fique ativa para sintetizar glicogênio.  
 
Glicose e glicose 6P tb são moduladores alostéricos para a glicogênio sintase e                         
geralmente vai indicar que poderá ocorrer síntese de glicogênio, pois elas                     
facilitam a defosforilação que favorece a síntese.  
 
No caso do músculo ainda tem Ca que funciona como efetor, ou seja, tem fosforilase                             
ativada e sintase inibida, pois no músculo durante a contração muscular ocorre                       
liberação de Ca e quando ele é formado cinases atuam fosforilando a fosforilase e                           
deixando ela mais ativa, deixando fosforilase ativa e sintase inativa.  
O fígado com baixa de glicose ocorre degradação de glicogênio. A cascata de AMP tb                             
inibe a síntese de glicogênio.