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Fase Farmacocinética: Outras Vias Fase Farmacocinética: Outras Vias de Administração de Fármacos / de Administração de Fármacos / DistribuiçãoDistribuição DISCIPLINA BMF310: Farmacocinética e Farmacodinâmica Fundamental (NT) / 2013-2 Carlos Alberto Manssour Fraga Professor Titular Programa de Graduação em Farmacologia Instituto de Ciências Biomédicas Universidade Federal do Rio de Janeiro Classificação das Vias de Classificação das Vias de Administração de FármacosAdministração de Fármacos � A escolha da via de administração de um fármaco pode influenciar diretamente sua velocidade e eficiência de ação; � As possíveis rotas de administração de um fármaco podem ser divididas em três classes: ◦ Enteral – Diretamente no Trato GI Oral, Sublingual e Retal ◦ Parenteral – Não Enteral: IV, IM, SC, IT, IP ◦ Outras – Tópica, Inalatória Principais Vias de Administração de FármacosPrincipais Vias de Administração de Fármacos Sublingual/Bucal: Vantagens: Rápida Absorção / Estabilidade do Fármaco (pH) / Evita o Efeito de 1ª Passagem Desvantagens: Inconveniente Local / Quantidade do Fármaco / Paladar Desagradável Pharmacokinetic profiles of Simvastatin from RCSI’s simvastatin ODT formulation administered sublingually vs Zocor® tablet administered orally. Total plasma Total plasma biopterinbiopterin levels after oral and sublingual administration of BHlevels after oral and sublingual administration of BH44 (2 mg/kg) in subject NB. Comparison of (2 mg/kg) in subject NB. Comparison of biopterinbiopterin concentrations 1, 2, and 3 concentrations 1, 2, and 3 h after oral or sublingual administration of BHh after oral or sublingual administration of BH44.. Hiper-fenilalaninemia / Fenilcetonúria Tetraidrobiopterina (BH4) Fiege et al. (2004) Molecular Genetics and Metabolism 81, 45-51. 56% 78% Via Retal/Anal: Vantagens: �Náuseas eVômitos � Inconsciência � Doenças doTGI superior afetando absorção � Evita Paladar Desagradável � Estabilidade do Fármaco (pH / enzimas) � Evita “parcialmente” o Efeito de 1ª Passagem � Evita o efeito da ingestão de alimentos na absorção � Fácil controlar em casos de overdose �Via ideal para fármacos laxantes Desvantagens: � Reduzida adesão do Paciente �Absorção Errática e Parcial (reduzida superfície de absorção) (menor volume de fluidos com- promete a dissolução) � Interrupção da absorção pela pela defecação � Degradação de alguns fármacos por microorganismos da flora intestinal Boer et al. (1984) Br. J. Anaesth. 56, 69. The time course (0–2 h) of plasma concentrations of methadone (mean (s.d.)) in seven healthy subjects after IV-rectal, and oral-rectal administration of methadone-HCl (5 mg IV, 10 mg rectally (deuterated methadone) and orally). IV (�); rectal (IV) (�); oral (�); rectal (oral) (�) Cancer Pain Dale et al. (2004) Br. J. Clin. Pharmacol. 58(2): 156–162. Vias ParenteraisVias Parenterais Via Intravascular: Intravenosa (IV), Intra-arterial (IA): Fármaco é dispensado diretamente na corrente sanguínea; �Disponibilidade total da dose administrada (absorção deixa de ser um problema); Acurácia e Precisão ����Efeito Imediato Desvantagens: Risco de embolismo; Altas concentrações atingidas rapidamente podem aumentar o risco de efeitos adversos. Perfis de Absorção de Fármacos Perfis de Absorção de Fármacos (Oral (Oral vsvs IV)IV) Via Intramuscular (IM): Via Intramuscular (IM): Fármaco é dispensado na Fármaco é dispensado na musculatura esqueléticamusculatura esquelética Vantagens: Adequada para a injeção de fármacos em solução aquosa (ação rápida) and fármacos em supensão ou emulsão (liberação prolongada). Desvantagens: Dor no local da injeção no caso de alguns fármacos. Via Subcutânea (SC): Via Subcutânea (SC): Fármaco é dispensado no tecido Fármaco é dispensado no tecido subcutâneo (abaixo da derme)subcutâneo (abaixo da derme)subcutâneo (abaixo da derme)subcutâneo (abaixo da derme) ���� Absorção lenta e constante; Absorção é limitada pelo fluxo sanguíneo e pode ser retardada pela co-administração de um agente vasoconstrictor. ���� Volume limitado (0,5-1 mL) Gonzalez-Michaca et al. (2002) Arch. Med. Res. 33, 48–52 Cumulative skin blood flow responses over 60 minutes (area under response curve) to 3 doses of bupivacaine, alone and with the addition of 3 concentrations of epinephrine, in the forearm of 10 healthy volunteers. Data presented as mean ± standard deviation AUC, with respect to baseline. *P = .001, 1.25 versus 2.5 and 5 µg/mL. Bupivacaine Newton et al. (2004) Reg. Anesth. Pain Med. 29: 307–311. Bupivacaine Mean plasma concentration-time profiles from 0 to 4 hours (top) and 0 to 36 hours (bottom) for lorazepam after a single 2 mg dose administered via the intravenous (�), intramuscular (�), or intranasal (�) route. Error bars represent standard deviation. Wermeling et al. (2001) J. Clin. Pharmacol. 41:1225-1231.Wermeling et al. (2001) J. Clin. Pharmacol. 41:1225-1231. Lorazepam Via Via IntratecalIntratecal (IT): (IT): Fármaco é dispensado no Fármaco é dispensado no canal espinhal (Fluido canal espinhal (Fluido CerebroCerebro--EspinhalEspinhal). ). �� Evita Barreira Evita Barreira HematoencefálicaHematoencefálica.. ��Analgésicos (Morfina), Analgésicos (Morfina), Anestésicos Anestésicos Via IntraVia Intra--ArticularArticular : : Fármaco é Fármaco é dispensado diretamentedispensado diretamente na na articulação.articulação. �Quimioterapia do Câncer e Artrite Via Intraperitoneal (IP): Via Intraperitoneal (IP): Fármaco Fármaco é dispensado na cavidade peritoneal;é dispensado na cavidade peritoneal; ���� Pouco explorada para administração de fármacos; ���� Diálise peritoneal no caso de pacientes com insuficiência renal; Câncer e Artrite Reumatóide (Top) Plasma concentration profile of CPT-11 and SN-38 after a single intraperitoneal injection of CPT-11 in non-tumor-bearing nude mice (n=2). Nude mice were given 59 mg of CPT-11 per kg mouse weight (MW). (Bottom) Plasma concentration profile of CPT-11 and SN-38 after a single oral administration of CPT-11 to non-tumor-bearing nude mice (n=2). Nude mice were given 404 mg of CPT-11 per kg MW. i.p. Irinotecan (CPT-11) Choi et al. (1998) Cancer Lett. 194: 15-21. oral Administração de Fármacos pela Administração de Fármacos pela Via TópicaVia Tópica • MEMBRANAS MUCOSAS (Colírios, antisépticos, protetores solares, uso nasal, etc.) • PELE a. Dérmica – ação local (pomada, creme, linimento) b. Transdérmica – absorção de fármacos através da pele (ação sistêmica) Estrato córneo é a barreira limitante: Células Mortas Queratinizadas 10 - 40 µmsistêmica) i. Níveis plasmáticos estáveis ii. Sem efeito de 1a passagem iii. Fármaco deve ser potente. Células Mortas Queratinizadas 10 - 40 µm 1. Liberação do Fármaco da Forma Farmacêutica 2. Concentração do Fármaco na Formulação 3. Coeficiente de Partição óleo-água (P) 4. Afinidade do Fármaco pela Pele 5. Área Superficial 6. Local de Aplicação 7. Hidratação da Pele 8. Natureza do Veículo Usado 9. Fricção 10. Período de Contato 11. Promotores de PermeaçãoATLA 24, 81-106 (1996) Fatores que afetam a Absorção Transdérmica Percentage increase of paw volume after subplantar injection of carrageenan in untreated controls (●) and in rats following topical administration to the inflamed paw (A) or on the dorsal surface (B) of 125 or 500 µl of M4 (○) and semisolid preparation (▾), respectively. Results are the mean±S.E. for six to 12 rats. *P<0.05, **P<0.01 and ***P<0.001 compared with controls.***P<0.001 compared with controls. +P<0.05, ++P<0.01 between treated groups. Escribano et al. (2003) Eur,. J. Pharm. Sci. 19, 203-210. Diclofenaco Característicasideais para otimizar a disposição de fármacos pela via ocular � Boa penetração corneal � Prolongado tempo de contato com a córnea (aumenta a residência e biodisponibilidade local do fármaco) � dose adequada � menor número de doses � menor extensão de efeitos adversos Simplicidade de instilação pelo adversos � Simplicidade de instilação pelo paciente � Forma de aplicação não irritante e confortável (solução viscosa não deve provocar a secreção lacrimal e movimento reflexo de piscar) � Deve ter propriedades reológicas apropriadas. Henderer & Rapuano in “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition, Chapter 64, McGrawHill, NewYork, 2011. Via Via InalatóriaInalatória � Agentes voláteis ou gasosos e aerossóis; a. Ação local (β2-agonistas – broncodilatador) b. Ação sistêmica (anestésicos gerais) � Ação Rápida (rápido acesso a circulação / Efeito sistêmico): a. grande área superficial b. membranas finas separam os alvéolos da circulação c. alto fluxo sanguíneo � Evita o trato gastrointestinal e o efeito de primeira passagem � Partículas > 20 µm são excluídas da absorção e partículas menores que 0,5 µm não são retidas . � Fácil administração (Auto) / não invasiva � Baixas Doses / Reduzida Extensão de Efeitos Adversos EXUBERA = INSULINA AEROSSOL � intravenoso 30-60 segundos � inalação 2-3 minutes � sublingual 3-5 minutos � intramuscular 10-20 minutos � subcutâneo 15-30 minutos Diferentes Rotas de Administração (Tempo Médio até o Efeito Farmacológico) � subcutâneo 15-30 minutos � retal 5-30 minutos � oral 30-90 minutos � transdérmica (tópica) variável (minutos a horas) Esquema Ilustrativo do Trânsito do Esquema Ilustrativo do Trânsito do Fármaco na BiofaseFármaco na Biofase Distribuição de Fármacos É a passagem de um xenobiótico da circulação para os tecidos e o seu local de ação farmacológica. A extenção da distribuição de um fármaco depende da sua lipossolubilidade, ionização no pH fisiológicosua lipossolubilidade, ionização no pH fisiológico (dependente do pKa), extensão de ligação as proteínas plasmáticas e proteínas tissulares, e difererenças no fluxo sanguíneo local, doenças como insuficiência cardíaca, uremia, cirrose. Movimento do fármaco existirá até que a equilibração seja atingida entre a concentração plasmática e a concentração tissular do fármaco não-ligado. CompartimentosCompartimentos FluidosFluidos do do CorpoCorpo HumanoHumano AA quantidadequantidade totaltotal dede águaágua (fluidos)(fluidos) dodo corpo,corpo, comocomo percentagempercentagem dada massamassa corpórea,corpórea, variavaria entreentre 5050%% aa 7070%%,, sendo,sendo, umum poucopouco menormenor emem mulheresmulheres dodo queque emem homenshomens.. OsOs fluidosfluidos corporaiscorporais sãosão distribuídasdistribuídas nosnos seguintesseguintes compartimentoscompartimentos principaisprincipais:: 1. Plasma (5% da massa corporal) 2. Fluido intestinal (16%) 3. Fluido intracellular (35%) 4. Fluido transcelular (2%) 5.Gorduras (20%) principaisprincipais:: ModeloModelo FarmacocinéticoFarmacocinético BiBi--compartimentadocompartimentado É aceito que o corpo se comporta como um único compartimento homogêneo com volume (Vd) em que o fármaco é imediatamente distribuído: Volume de Distribuição Aparente (Volume de Distribuição Aparente (VdVd)) Dose administrada Concentração plasmática Vd = ---------------------------- � Fármacos extensivamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao compartimento vascular e tem baixos valores de Vd (e.g. warfarin – 99% ligado e temVd = 0,1 L/kg). � Fármacos sequestrados em outros tecidos podem ter Vd muito maior que o volume total de água corporal, e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4corporal, e.g. digoxina (6 L/kg) e propranolol (3 to 4 L/kg) porque a maior parte do fármaco está presente em outros tecidos, e a concentração plasmática é baixa. � Portanto, em caso de intoxicação, medicamentos com grande Vd não são facilmente removidos por hemodiálise. Redistribuição no músculo e gorduras (sono pós- narcótico) TiopentalTiopental Redução do efeito central Barreira hematoencefálica (BHE) � BHE é de natureza lipídica e limita a entrada de fármacos não-lipossolúveis (e.g., amicacina, gentamicina, neostigmina etc.) � Proteínas de efluxo como a glicoproteína P-gp também estão presentes nas células endoteliais capilares da BHE e podem extrudir fármacos que entram no SNC. � Inflamação das meninges do cérebro aumenta permeabilidade da BHE. L-DOPA (Levodopa) 1–3% DDC DDC Brain GIT Blood and peripheral tissues 70% 27–29% МАО COMT DDC – DOPA-decarboxilase;COMT – catechol-О-methyltransferase BarreiraBarreira placentáriaplacentária:: Membranas placentárias são lipoidais e permitem a absorção de xenobióticos lipossolúveis. �As gp-P placentárias também servem para limitar a exposição fetal a xenobióticos administrados na mãe. �Fármacos como penicilinas, azitromicina e eritromicina não afetam o feto e pode ser utilizado durante a gravidez. LigaçãoLigação aa ProteínasProteínas PlasmáticasPlasmáticas (PPB)(PPB):: A maioria dos fármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínasfármacos possui afinidade fisicoquímica por proteínas plasmáticas. Fármacos ácidos se ligam a albumina plasmática, enquanto fármacos básicos se ligam a glicoproteína ácida α1. � A extensão da ligação depende de características individuais do composto. O aumento gradativo da concentração do fármaco pode progressivamente saturar os sítios de ligação. As implicações clínicas significativas da PPB são:As implicações clínicas significativas da PPB são: a) Fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas ficam restritos ao compartimento vascular e tendem a ter menor Vd. b) A fração ligada a proteínas plasmáticas não está disponível para a ação. c) Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e aquela ligada a proteínas plasmáticas. d) Os fármacos com afinidade físicoquímica elevada para proteínas plasmáticas (por exemplo, aspirina, sulfonamidas, cloranfenicol) podem substituir a ligação à outras substâncias com menor afinidade podem substituir a ligação à outras substâncias com menor afinidade (por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou compostos endógenos (bilirrubina). e) Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas aumenta o tempo de meia-vida de um fármaco, porque a fração ligada não está disponível para ser metabolizada. f) A concentrações plasmática do fármaco geralmente expressa sua fração ligada + sua fração livre. g) Na hipoalbuminemia, a ligação pode ser reduzida e elevada concentração de fármaco livre pode ser evidenciada (e.g. fenitoína) Sítios de Ligação à AlbuminaSítios de Ligação à Albumina Aspirina (NSAID) Diazepam Triptofano Warfarin Bilirubin Ligação de Propranolol e Ligação de Propranolol e PrazosinaPrazosina a proteínas a proteínas plasmáticasplasmáticas prazosina Sager et al. (1989) Br. J. Clin. Pharmacol. 27: 229-234. Armazenamento Tissular de Fármacos e Armazenamento Tissular de Fármacos e Xenobióticos:Xenobióticos: Os fármacos podem também se acumular de forma específica em órgãos ou ligados a constituintes específicos de determinados tecidos, como por exemplo: Coração e músculos esqueléticos - digoxina (proteínas do músculo) Fígado - cloroquina, tetraciclinas, digoxinaFígado - cloroquina, tetraciclinas, digoxina Rim - digoxina, cloroquina Glândula tireóide - iodo Cérebro - clorpromazina, isoniazida, acetazolamida Retina - cloroquina (nucleoproteínas) Iris - efedrina, a atropina (melanina) Ossos e dentes - tetraciclinas, metais pesados (mucopolissacarídeo de tecido conjuntivo) Tecidos adiposos- tiopental, éter, minociclina, DDT
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