Metabolismo do Heme

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Metabolismo do Heme
Grupo heme: Grupo prostético presente em hemoglobina,
mioglobina e citocromo. 
Moléculas nitrogenadas que possuem grupo heme:
Neurotransmissores, Hormônios, Purinas, Pirimidinas e
Porfirinas. 
Estrutura das Porfirinas: Moléculas cíclicas formadas pela
ligação de quaro anéis pirrol através de quatro ligações
metenil, e varia de acordo com a cadeia lateral ligada a cada
um dos anéis. 
Porfirinas: Ligam-e facilmente a íons metálicos, geralmente
Fe2+ e Fe3+.
A metaloporfirina mais importante é o HEME, grupo protéstico
da Hemoglobina, Mioglobina, Citocromo e Catalase. 
Heme é o produto final da via sintética de porfirinas, e
consiste em um átomo de ferro ferroso coordenado no centro
d anel tetrapirrol da protoporfina IX. É a PORFIRINA mais
importante nos seres humanos.
 
 Degradação do Grupo Heme
85 % do grupo heme vem da degradação das hemácias, 15 % em do metabolismo de 
outras hemoproteínas (mioglobina, citocromos).
A hemácia dura em média 120 dias, e são capadas pelo sistema retículo endotelial no 
fígado, baço e medula óssea.
 Degradação do Grupo Heme
O macrófago que está no fígado, medula óssea e baço, captura a hemácia. A hemácia é 
degradada em globina e grupo heme. A globina é degrada em aminoácidos. 
O grupo heme é reduzido em Biliverdina, através da Heme oxigenasse (oxida NADPH 
em NADP). Essa Biliverdina, ainda dentro do macrófago é convertida em Bilirrubina, pela 
Biliverdina Redutase. 
A Bilirrubina vai pro sangue (é
muito apolar, devido aos anéis
pirrolinidínicos), se
complexando com a 
ALBUMINA, e chega até o
fígado. No fígado, por ser mais
apolar, entra por difusão
passiva ou endocitose nos
hepatócitos. 
No fígado, a Bilirrubina se 
complexa com a Ligandina (a Lingandina faz a Bilirrubina ser direcionada ao Retículo 
Endoplasmático), e quando chega ao retículo endoplasmático, a Bilirrubina se solta da 
Ligandina.
A Bilirrubina dentro do retículo, sofre reação de GLUCURONIDAÇÃO (ligação com ácido 
glucurônico), essa enzima se chama Bilirrubina glucuronil transferase (chamada 
BILIRRUBINA CONJUGADA). Quando se liga ao ácido glucurõnico, a Bilirrubina fica 
mais polar. 
Depois de conjugada, a Bilirrubina vai pra Bile. A Bile tem como função principal a 
emulsificação de gorduras, e Bilirrubina sai nessa via, chegando até o duodeno. Chegando
ao intestino, essa Bilirrubina diglucuronídeo sofre ação das bactérias do intestino, e 
sofre hidrólise e redução, formando o UROBILINOGÊNIO. 
Duas coisas podem acontecer nesse momento:
Urobilinogênio pode continuar na luz do intestino e ser oxidado a ESTERCOBILINA, que 
é marrom, e da coloração marrom das fezes.
O Urobilinogênio pode ser também reabsorvido, e nos rins é convertido em UROBILINA, 
que é amarela e sai na urina. 
Importante: 
Bilirrubina
Ligada à Albumina
Bilirrubina
Diglucuronídeo
Conjugação Não-Conjugada Conjugada
Solubilidade Baixa Solubilidade, pois Solúvel, em condições
no Sangue apresenta-se ligada à
Albumina
fisiológicas
Detecção Indireta Direta
 Icterícias
Coloração amarelada das escleras, pele e mucosa, devido ao acúmulo de bilirrubina no
organismo.
Visível: Bilirrubina total > 1,5-2,0 mg/dL (Normal: 0,3 – 0,9 mg/dL) 
Causas de Hiperbilirrubinemia
 Maior Produção
 Hemólise: Rompimento das Hemácias, metaboliza mais grupos Heme. Anemias em
geral (menos a Ferropriva). Velocidade diferente na produção das hemácias. 
Aumenta a quantidade de Bilirrubina Indireta, Não Conjugada, aquela que está 
ligada à Albumina. 
 Menor Conjugação
 Há menos atividade na enzima (UDP glucuronil transferase) que faz a conjugação 
da Bilirrubina com Ácido Glucurônico. Aumenta a quantidade de Bilirrubina Indireta, 
Não Conjugada, aquela que está ligada à Albumina. 
 S. Gilbert (suave), Neonatal (fígado imaturo): Causa hiperbilirrubinemia não 
conjugada suave. A Luz UV transforma bilirrubina em produtos mais solúveis, e 
Sépsis. 
 Menor Excreção
 Intra-hepática (vírus, drogas, sépsis, tóxicos, auto-imune)
Aumenta os dois tipos de bilirrubina.
 Extra-hepática (cálculos, neoplasias, estenoses)
Aumenta a bilirrubina direta. 
 Menor Captação
 Drogas e sépsis. Algumas drogas podem ser hemolíticas, induzem a hemólise. 
Doença de Gilbert
Trata-se de uma doença genética, em que há baixos níveis de expressão da enzima, 
causando conjugação defeituosa da bilirrubina. 
Causa hiperbilirrubinemia não conjugada suave. A Luz UV transforma bilirrubina em 
produtos mais solúveis. 
Kernicterus
Elevação da Bilirrubina, que passa pela barreira hematoencefálica, se acumula dos 
gânglios basais, e causam morte neuronal. 
Síndrome de Criegler-Najar
Deficiência de glucuronil transferase. Pode ser de dois tipos: I (deficiência total) ou II 
(sobrevida maior porque é parcial).
 Biossíntese das Porfirinas
Principais sítios: Fígado e Eritroblastos
Mitocôndrias e Citossol
 Porfirias 
Desordens metabólicas da síntese do heme. Deficiência catalítica hereditária nas 
enzimas da via de biossíntese do heme, resulta em acúmulo de porfirinas e seus 
precursores, dificuldade na produção do grupo heme. 
Influência no metabolismo de fármacos (citocromo). 
Classificação das Porfirias
De acordo com o maior sítio de expressão da deficiência enzimática: eritropoiéticas ou 
hepáticas. Manifestação pode ser Aguda (sintomas neurológicas) ou Não Aguda 
(Fotossensibilidade). 
Porfirias Agudas: Sintomas clínicos inespecíficos. Dor de origem neurogênica, por 
conta dos pigmentos que se acumulam. 
Sintomas clínicos inespecíficos como dor abdominal de longa duração, náuseas, 
vômitos, diarréia, taquicardia, fraqueza muscular, diversas alterações neurológicas e 
psiquiátricas. Desencadeadas por álcool (devido citocromo, vai haver indução da ALAs,
e vai haver maior acúmulo), mudanças hormonais, infecções, redução da ingestão 
calórica (glicose é repressora de ALAs). Porfiria variegada e coproporfiria hereditária: 
também apresentam fotossensibilidade. 
Efeito de drogas sobre a ALA Sintase:
 Ativam crises em pacientes portadores de porfiria: Fenobarbital, Álcool, sulfas, entre 
outros. 
São metabolisadas pelo Citocromo P450, elevam a atividade hepática de ALA sintase l 
Em resposta a estes fármacos, eleva-se a síntese de citocromos, há consumo de 
Heme, diminuindo a concentração de heme, com isso há ativação da ALA sintase 
(desrepressão), formando mais ALA. 
Crises mais comuns após a puberdade, pois as Porfirinas acumuladas inibem a enzima
D-4,5- alfa-redutase (relacionada ao metabolismo de esteróides), há acúmulo de 
progesterona, levando a alteração na cognição e humor. 
ALA é agonista dos receptores GABA
Tratamento das Porfirias Agudas: Identificação e eliminação dos fatores que levaram
aos sintomas, por exemplo drogas, álcool e hormônios. Terapia para o tratemtno da dor
intesna. Elevação na igestão de carboidratos, que inibe a ALA sinase. Administração da
hemina, que inibe a biossíntese do heme. 
Porfirias Não Aguda: Fotossensibilidade, com lesões cutâneas. 
Sintomas começam com álcool e alguns fármacos também. 
Porfiria Cutânea Tardia é a mais comum, causada por deficiência de Uroporfirinogênio 
descaboxilase, em que há formação de crostas na pele, que epostas ao sol, causam 
hiperpigmentação. 
Porfiria Eitropoiética Congênita causa fotossensibilidade severa. 
Tratamento das Porfirias Não Agudas: Cessar uso e álcool, e fatores que podem ar o
pontapé inicial para sintomas. Evitar exposição ao sol, trocando dia pela noite. 
Remoção de sangue, para retirar pigmentos acumulados (flebotomia). Uso de 
Cloroquina. Transplante de medula óssea, retirada do baço (diminui degradação das 
hemácias), beta-caroteno que é anti-oxidante. 
Intoxicação por chumbo: Forma ligações covalentes com as cadeias laterais sulfidrila
da cisteína.