INSULINA/GLUCAGON UMA ABORDAGEM FISIOLÓGICA

Prévia do material em texto

INSULINA/GLUCAGON UMA ABORDAGEM FISIOLÓGICA 
 
 
INSULINA/GLUCAGON UMA ABORDAGEM FISIOLÓGICA 
1. Anatomia e Fisiologia do Pâncreas 
O pâncreas é formado por dois tecidos principais: 1) acinos que secretam suco digestivo (constitui o pâncreas 
exócrino) e 2) ilhotas de Langerhans que constituem o pâncreas endócrino. 
Ilhotas de Langerhans: são compostas por quatro tipos celulares, sendo eles: 
 Alfa – secretam glucagón 
 Beta – secretam insulina e amilina 
 Delta – secretam Somatostatina 
 PP – polipeptídio pancreático 
Os hormônios relatados acima apresentam relações de modulação entre si por feedback negativo que pode 
ser comprovada pelo esquema a seguir: 
 
 
 
2. Insulina 
È uma proteína de baixo peso molecular sintetizada nas células Beta do pâncreas da mesma forma que outras 
proteínas são convencionalmente sintetizadas. Inicialmente forma-se um pré – pró – hormônio da insulina que é 
clivado no reticulo endoplasmático formando uma pró – insulina que é novamente clivada no aparelho de Golgi 
para formar insulina e ser revestida em vesículas secretoras. Quando liberada na corrente sanguínea 
permanecerá lá por 6 minutos e se não atingir a célula alvo irá ser degradada pela enzima insulinase presente 
principalmente no fígado. 
Interação e ativação de receptores das células alvo 
A insulina em si não acarreta diretamente nenhuma resposta na célula alvo. Para iniciar uma resposta é 
necessário que ocorra uma interação entre a insulina e o receptor presente na célula alvo. A seguir descreverei 
a morfologia do receptor bem como o mecanismo de ativação: 
Morfologia do receptor 
 
O receptor é uma proteína composta por duas subunidades alfa que se localizam inteiramente exteriores à 
célula e duas subunidades beta que estão embebidas na membrana celular em comunicação com uma enzima 
intracelular denominada tirosina quinase. Esta tirosina quinase é responsável por fosforilar outra enzima celular 
denominada substrato do receptor de insulina (IRS). 
Mecanismos 
a) Logo após a insulina se acoplar ao receptor e desencadear as reações fosforilativas representadas na figura 
acima, ocorre uma migração de proteínas para a membrana que irão facilitar o transporte de glicose para o 
meio intracelular. 
b) A membrana se tornará mais permeável a muitos dos aminoácidos, íons potássio e fosfato. 
c) Em expectativa crônica alteram as taxas de transcrição e tradução de RNAm. 
Efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos 
 
Músculos: as células musculares sob duas ocasiões utilizam grande quantidade de glicose: 1) atividades 
físicas intensas e 2) período pós-prandial. No primeiro caso não é necessário grande quantidade de insulina, 
uma vez que, as fibras musculares em contração tornam-se permeáveis a glicose. No segundo caso a insulina 
se faz necessária e as células musculares neste período dão preferência à glicose do que aos ácidos graxos. 
Se os músculos não estiverem se exercitando após uma refeição então a glicose que estará sendo captada 
será armazenada na forma de glicogênio. O glicogênio neste caso poderá ser utilizado pelo músculo em duas 
situações principais: 1) caso ocorra um exercício extremo em curto tempo ou 2) para reações anaeróbias caso 
ocorra privação de oxigênio. 
Por ultimo, sabe-se que a insulina pode provocar um aumento de até 15 vezes na captação de glicose pelas 
células musculares. 
 
Fígado: sabe-se que um dos efeitos mais importantes da insulina consiste na captação e conversão quase 
imediata de glicose em glicogênio pelas células hepáticas no período pós-prandial. As etapas pelas quais a 
insulina induz esta captação são: 
 
a) Inativação da fosforilase hepática (responsável pela quebra de glicogênio em glicose); 
b) Aumento da captação de glicose pelas células hepáticas. 
c) Aumento da atividade da enzima glicoquinase que irá fosforilar a glicose que acabou de entrar impedindo, dessa 
forma, sua saída. 
d) Aumento da atividade da glicogênio sintase. 
Obs: é possível armazenar até 5 a 6% da massa hepática de glicogênio. 
O que ocorre entre as refeições? 
a) Redução da glicose sérica inibe a secreção de insulina pelo pâncreas. 
b) Ausência de insulina + presença de glucagón ativa a fosforilase que cliva glicogênio em glicose fosfato. 
c) Ausência de insulina ativa a glicose fosfatase que irá retirar o radical fosfato da glicose permitindo sua liberação 
na corrente sanguínea. 
Quando ocorre uma entrada de glicose maior do que pode ser armazenada na forma de glicogênio então essa 
glicose será convertida em acido graxo que será convertido em triglicérides que junto a apoproteinas serão 
convertidos em lipoproteínas que irão ser armazenadas no tecido adiposo. 
Cérebro: as células neurais são permeáveis à glicose e podem utilizá-la sem a intermediação da insulina. As 
células nervosas só utilizam glicose em seu metabolismo. Níveis hipoglicemicos entre 20 e 50mg/100ml 
caracterizam choque hipoglicêmico que podem levar a irritabilidade nervosa progressiva, perda de consciência, 
convulsões ou até mesmo o coma. 
 
Efeito da insulina no Metabolismo de Gorduras 
A insulina promove a síntese e armazenamento de gorduras através das seguintes situações: 
a) A utilização de glicose proporcionada pela presença se insulina impede que seja feita a utilização das reservas 
lipídicas. 
b) A insulina aumenta o transporte da glicose para dentro das células hepáticas até o limiar de armazenamento em 
glicogênio. A partir daí a glicose é transformada em piruvato na via glicolítica, e o piruvato será transformado 
em acetil-Coa que é o substrato pelo qual os ácidos graxos são formados. 
c) A grande atividade do ciclo de Krebs durante o consumo excessivo de glicose produz quantidades excessivas 
de íons isocitrato e citrato. Estes íons ativam a acetil-Coa carboxilase que forma malonil-Coa que é o primeiro 
estágio na síntese dos ácidos graxos. 
d) Os ácidos graxos sintetizados formam triglicerídeos que são transportados na forma de lipoproteínas que ao 
chegarem até o tecido adiposo sofrem a ação da enzima lipoproteína lípase, previamente ativada pela insulina, 
que quebram o triglicéride permitindo sua entrada na célula adiposa onde já no interior voltam a se converter 
em triglicérides. 
Abaixo encontra-se um esquema detalhando o que foi exposto acima 
 
 
O papel da insulina no armazenamento das gorduras nas células adiposas: 
 
a) Inibe a ação da lípase hormônio sensível (responsável pela hidrólise de triglicerídeos) 
b) Induz o transporte de glicose para as células adiposas. Essa glicose irá formas α-glicerol fosfato que fornece o 
glicerol que se associa aos ácidos graxos para formar triglicérides. 
Deficiência de insulina: 
a) Ocasiona uma superativação da enzima lípase hormônio sensível o que aumenta em muito a quantidade de 
ácidos graxos livres no plasma. 
b) O excesso de ácidos graxos ocasiona uma metabolização maciça no fígado em fosfolipídeos e colesterol que 
serão exportados na forma de lipoproteínas e que podem, por exemplo, induzir a formação de placas 
ateromatosas. 
c) Na ausência de insulina o transporte da carnitina para levar ácidos graxos para a mitocôndria torna-se mais 
intenso. Na mitocôndria ocorre β-oxidação dos ácidos graxos que libera quantidades extremas de acetil-Coa. 
Grande parte deste acetil-Coa é condensada formando ácido acetoacético que é liberado no sangue 
circulante. A ausência de insulina deprime a utilização de ácido acétoacético pelos tecidos periféricos o que 
provoa sua aumulação no plasma podendo causar acidose. 
O esquema abaixo ilustra o que foi exposto acima; 
 
Efeito da insulina no metabolismo das proteínas e no crescimento 
a) Estimula a captação de aminoácidos pelas células; 
b) Ativa a tradução e transcrição; 
c) Inibe o catabolismo dasproteínas; 
d) Deprime a taxa de gliconeogênese no fígado. 
Na ausência de insulina: aumenta o catabolismo de proteínas, interrompe-se a síntese de proteínas, e diminui 
a captação de aminoácidos. A grande quantidade de aminoácidos circulantes são utilizados para obter energia 
no processo de glioneogênese. 
Observação final: a insulina e o hormônio do crescimento agem em sinergia para promover o crescimento. Isso 
ocorre uma vez que cada um promove a captação especifica de certo aminoácido o que os torna indispensáveis 
em conjunto. 
Mecanismos para a secreção de insulina 
a) As células beta do pâncreas possuem transportadores de glicose que transportam rapidamente a glicose sérica 
para o interior da célula beta. 
b) A glicose é fosforilada pela enzima glicoquinase em glicose – 6 – fosfato. 
c) A glicose – 6 – fosfato é oxidada em ATP; 
d) O ATP provocará o fechamento dos canais de K+ sensíveis a ATP, isso levará a despolarização da membrana; 
e) A despolarização da membrana induzirá a abertura dos canais de Ca++ voltagem dependentes levando a um 
influxo maciço de Ca++; 
f) O Ca++ irá induzir a fusão de vesículas contendo insulina com a membrana plasmática levando a exocitose da 
insulina. 
 
 
 
Como ocorre a elevação dos níveis de insulina plasmática: 
Primeiro: após a elevação da quantidade de glicose no sangue ocorre uma elevação subta de 10 a 25 vezes o 
valor basal de insulina do sangue em um período de 3 a 5 minutos. No período de 5 a 10 minutos ocorre um 
decréscimo do nível de insulina plasmática para a metade do valor que havia se elevado. Por volta de 15 
minutos ocorre nova elevação de insulina para valores ainda mais altos que os dos 3 a 5 minutos iniciais. 
Alguns fatores que estimulam a secreção de insulina alem da gliose: 
a) Aminoácidos: potencializam o estimulo da glicose sobre a secreção de insulina. Principais aminoácidos 
envolvidos são arginina e lisina. 
b) Hormônios gastrointestinais: gastrina, secretina, colecistocinina, peptídeo inibidor gástrico. 
c) Outros: glucagón, hormônio do crescimento, cortisol, progesterona e estrógeno. 
 
3. Glucagon 
Principais efeitos do glucagon: 1) glicogenólise no fígado e 2) gliconeogênese também no fígado. 
Glicogenólise; 
a) Glucagon ativa a adenilil ciclase na membrana da célula hepática; 
b) Tal ativação leva a formação de monofosfáto cíclico de adenosina; 
c) Que ativa a proteína reguladora da proteína quinase; 
d) Que ativa a proteína quinase, 
e) Que ativa a fosforilase quinase b, 
f) Que converte a fosforilase b em fosforilase a, 
g) Que degrada glicogênio em glicose – 1 – fosfato 
h) Que é então desfosforilada e liberada na corrente sanguínea. 
Este mecanismo consiste em um mecanismo amplificatório onde cada produto sucessivo é produzido em 
quantidade superior ao produto precedente. Portanto, pequenas quantidades de glucagon podem levar a 
grandes liberações de glicose no plasma. 
Gliconeogênese: o glucagon promove a captação de aminoácidos pelas células hepáticas e sua conversão em 
glicose. Portanto, mesmo depois de consumido todo o glicogênio, se mantida a aplicação de glucagon, irá 
manter-se o quadro hiperglicêmico. 
Outros efeitos do glucagon (só valido para grande elevações no nível de glucagon): 1) ativa a lípase das 
células adiposas, 2) impede o armazenamento de triglicerídeos no fígado, 3) aumenta a força do coração, 4) 
inibe a secreção de ácido gástrico, 5) aumenta a secreção de bile e 6) aumenta o fluxo de sangue para alguns 
tecidos principalmente rins. 
Controle da secreção de glucágón 
a) A glicose sanguínea aumentada inibe a liberação de glucagón; 
b) O aumento dos aminoácidos circulantes aumentam a secreção de glucagon a fins de gliconeogenese; 
c) O exercício físico aumenta os níveis séricos de glucagon. 
 
4. Consequências do excesso de glicose na corrente sanguínea: 
a) Desequilíbrio na pressão osmótica no líquido extracelular podendo levar a uma desidratação celular; 
b) Glicosúria com diurese osmótica pelos rins, o que pode depletar o organismo de seus líquidos e eletrólitos 
c) Lesões a vasos sanguíneos dentre outros tecidos.