Hallmarks of cancer

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Prof. Dr. Ney Pereira Carneiro dos Santos. 
FUNDAMENTOS EM ONCOLOGIA 
UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARÁ 
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS 
NÚCLEO DE PESQUISA EM ONCOLOGIA 
Seis Capacidades Biológicas das células cancerígenas 
“Hallmarks of Cancer” 
Hanahan& Weinberg (2000) Cell 
 
Novas características: Emergentes e Habilitadoras 
“Hallmarks of Cancer” 
 Hanahan& Weinberg (2011) Cell 
Sinalização proliferativa sustentável 
Sinalização proliferativa sustentável 
 As Células normais requerem sinais para especificar quando deveriam crescer e se 
dividir. 
 As células cancerosas não exigem sinais externos de estimulo de crescimento, e 
apresentam alterações genéticas que provocam a inativação de fatores que controlam o 
ciclo celular positivamente (oncogenes). 
 
 Consiste em um gene alterado cujo produto pode agir, de modo dominante, induzindo a 
formação de células cancerosas. O oncogene é uma forma mutante de um gene normal 
(proto-oncogene) envolvido no controle normal da divisão ou crescimento celular. 
Oncogenes 
Oncogenes e Tipos de Câncer 
Oncogenes KRAS e EGFR 
Escape de Supressores de crescimento 
Escape de Supressores de crescimento 
As células normais possuem mecanismos biológicos equilibrados que inibem o crescimento 
excessivo das células. As células cancerosas perdem essa função, apresentando alterações 
genéticas que provocam a inativação de fatores que controlam o ciclo celular 
negativamente (genes supressores de tumor). 
 
 A proteína p53 tem um papel central nas respostas celulares a estresse: 
 
1. Uma vez ativada, p53 estimula a transcrição de genes cujos produtos detêm o ciclo celular, 
permitindo que o DNA danificado seja reparado; 
 
2. Caso o reparo não ocorra, a proteína ativa outro conjunto de genes cujos produtos no final 
causam a morte celular. 
 
Exemplos de TSGs: TP53 
• Mutações herdadas em TP53 estão associadas a síndrome de Li-Fraumeni, uma condição 
dominante rara na qual pode desenvolver-se um dentre vários tipos de câncer 
• As mutações em TP53 são encontradas na maioria de todos os cânceres humanos 
• Portanto, perda de função de p53 é uma etapa chave na carcinogênese. 
Tp53 em associação com Li-Fraumeni 
Tp53 em associação com Li-Fraumeni 
Resistência a morte celular 
Resistência a morte celular: Apoptose 
A apoptose é um programa de auto-destruição biológica. As células cancerosas 
desenvolvem uma variedade de estratégias para limitar ou contornar a apoptose 
 
 Morte celular: Autofagia 
A autofagia permite às células quebrar organelas celulares, tais como os ribossomos e 
mitocôndrias, permitindo que catabólitos resultantes posam ser reciclados e, portanto, 
utilizados para a biossíntese e metabolismo de energia. No câncer está associado com 
mecanismos estratégicos de sobrevivência das células tumorais. 
 
Morte celular: Necrose 
A necrose é um processo patológico de morte celular desordenado, ou seja não 
programado, podendo ser causando por alguns fatores como: hipóxia/isquemia, agentes 
químicos, tóxicos ou Biológicos. No Câncer a morte celular por necrose apresenta um 
importante papel pro-inflamatório e pro-oncológico. 
 
Imortalidade Replicativa 
Imortalidade Replicativa 
 Os telômeros são uma importante estrutura presente nas extremidades de todos os 
cromossomos humanos, ajudam na divisão celular evitando que haja uma perda demasiada 
de material genético. 
 
 As células neoplásicas apresenta a telomerase na forma ativa, o que resulta na divisão 
celular infinita. 
Imortalidade Replicativa 
Indução de Angiogênese 
Indução de Angiogênese 
As células tumorais precisam produzir fatores angiogênicos para estimular a formação de 
novos vasos sanguíneos e suprir a necessidade de nutrientes e oxigênio. 
Indução de Angiogênese 
Indução de Angiogênese 
Indução de Angiogênese 
Invasão e Metástase 
Invasão e Metástase 
A metástase é um procedimento dinâmico em que genes são altamente ativados e 
desativados. Para entrar nos tecidos, a célula tumoral que viaja no sangue precisa 
expressar genes que aumentam a capacidade de aderência á parede dos vasos, depois 
genes que promovem a degradação da matriz extracelular e a seguir genes que acelerem 
o crescimento e a divisão celular, para formar clones. 
Invasão e Metástase 
Etapas: Perda de E-caderinas 
 
Invasão e Metástase 
Etapa: troca de E-caderinas por N-caderinas 
 
N-caderina: Associados com as migrações de células e normalmente expressa em células 
de carcinoma invasivo 
Invasão e Metástase 
 Etapas do processo metastático: 
O Programa de EMT Regula amplamente a invasão e 
metástase 
 EMT (Transição epitélio-mesenquimal): Mudança do fenótipo epitelial para 
mesenquimal 
CARACTERÍSTICAS DE HABILITAÇÃO 
 
Instabilidade do Genoma e Mutação 
 
Uma sequencia de mutações em uma mesma célula faz 
com que se torne maligna, segundo a teoria clonal do 
câncer. 
As mutações afetam principalmente as 
funções: 
 
1. Detecção de danos ao DNA e ativação 
da maquinaria de reparo; 
 
2. Reparo diretamente do DNA 
danificado; 
 
 
Perda da Função de supressores de tumor: 
mutações ou repressão epigenética. 
 
Perda do DNA telomérico: Gera 
instabilidade genômica = amplifica 
mutações. 
Vantagens: Acelerar a velocidade de evolução das células pré-malignas podendo acumular genótipos 
favoráveis ao tumor. 
CARACTERÍSTICAS DE HABILITAÇÃO 
 
 
Inflamação indutora de tumores 
A inflamação pode contribuir para múltiplas capacidades do câncer: 
 
Fornece moléculas bioativas para o MICROAMBIENTE do tumor: 
 
 Fatores de crescimento que sustenta a sinalização proliferativa; 
 
 Fatores de pro-angiogenicos; 
 
 Modificação de matriz extracelular: Enzimas que facilitam a angiogênese, invasão e 
metástases; 
 
 
 
Inflamação indutora de tumores 
Carcinogênese Viral/bacteriana 
Câncer: A Ferida que nunca cura. 
 
CARACTERÍSTICAS EMERGENTES 
 
Reprogramação Metabolismo Energético 
 
 As células cancerosas podem reprogramar o seu metabolismo, portanto, sua produção 
de energia, limitando o metabolismo de energia em grande parte para glicólise 
Reprogramação Metabolismo Energético 
 
 Síndrome da anorexia-caquexia em portadores de câncer 
 
 
 
Escape do Sistema Imune 
 
 
Escape do Sistema Imune 
 Células do sistema Imune: ajuda ou atrapalha a progressão do tumor? 
 
 
 
Sistema Imune e Câncer 
 Deficiência do Sistema Imune: Relacionado a alta incidência de tumores. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Super resposta do sistema imune (inflamação): Pode promover a carcinogênse 
 
 Exemplo: Infecção por H.pylori e câncer gástrico 
 
H.pylori 
Exemplo: Sarcoma de Kaposi 
 
 Associado infecção KSHV/HHV8 e relacionado com o 
HIV de imunodeficiência 
Microambiente Tumoral 
 Tumores são tecidos complexos compostos de múltiplos tipos de células distintas que 
participam de interações heterotípicas um com o outro. 
 
 As células recrutadas normais, as quais formam associadas ao tumor do estroma, são 
participantes ativos na tumorigênese. 
O microambiente do tumor 
 Tumor: Órgão complexo 
Pericitos/células Endotelias/Células Imunes 
 
Células cancerosas e células-tronco cancerosas 
 
Células cancerosas e células-tronco cancerosas 
 
 Resistência terapêutica Plasticidade celular 
Células cancerosas e células-tronco cancerosas 
 
Células cancerosas e células-tronco cancerosas