IMUNIDADE DE MUCOSAS

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IMUNIDADE DE MUCOSAS 
 
A imunidade nas mucosas apresenta características importantes um pouco diferente 
do que vimos até agora em relação à resposta imune. 
As mucosas consistem em regiões anatômicas extensas, que podem ser alvos de 
processos infecciosos de maneira muito fácil, pois serve de porta de entrada por diversas vias: 
aéreas, ingestão de alimentos ou água contaminada, contato sexual (vias gênito-urinárias) ou o 
próprio trato urinário, onde o microorganismo pode invadir e ascender esse trato até chegar a 
determinados órgãos. 
Esse tecido está presente nas glândulas salivares e mamares, no tecido do trato 
genito-urinário, no tecido respiratório como um todo - desde a mucosa nasal, oral e o tecido 
pulmonar - e também no tecido de mucosa que compõe o sistema digestório (estômago e 
principalmente intestino). No tecido digestório há uma especialização maior: o tecido linfóide 
associado à mucosa, onde em sua grande extensão haverá componentes do tecido imune 
como macrófagos, células dendríticas e linfócitos difusos. Na região intestinal, sobretudo, há 
uma organização ainda maior desse tecido. Ele recebe um nome especial, GALT (tecido linfóide 
associado ao intestino), e é alvo de muitos estudos da imunolgia. Nele, as respostas imunes 
funcionam um pouco diferente do que a gente viu. Do que, por exemplo, linfócitos sendo 
ativados em linfonodos e no baço. 
 
Por que existe essa diferença tão grande na resposta imune desenvolvida no GALT¿ 
Porque no intestino existem as bactérias da microbiota, com microorganismos 
fundamentais para o desenvolvimento de algumas funções como, por exemplo, a absorção de 
alguns nutrientes e a competição com bactérias patogênicas, atuando de maneira protetora. 
Contudo, isso implica em um problema para o sistema imunológico: ele deve aprender a 
tolerar os antígenos das bactérias da microbiota. Caso contrário, a resposta inflamatória traria 
lesão tecidual constante. 
Além da existência de microbiota, a resposta imune no GALT se diferencia porque o 
intestino possui comunicação com o meio externo. A alimentação, por exemplo, traz uma 
riqueza enorme de moléculas que podem ser estranhas. Então, o sistema imune de mucosas é 
fundamental para manter a tolerância tanto a essas proteínas como à microbiota. A sua 
estrutura deve manter um equilíbrio entre a resposta efetora contra os patógenos e uma 
resposta regulatória que inibe inflamação, evitando reação agressiva contra a microbiota e 
contra proteínas alimentares. 
Assim, em estados normais, haverá no sistema de mucosas um predomínio de 
regulação da resposta imune: linfócitos T regulatórios, IL-10, Th3, TGF-β. No entanto, isso deve 
ser extinto quando houver um processo infeccioso, já que nessa situação deve existir resposta 
efetora (Th1, Th2, anticorpos, etc.). 
 
Ao lembrarmos da imunidade associada a mucosas, nos recordamos imediatamente 
da IgA. No entanto, existem muitos outros componentes envolvidos. Há uma interação íntima 
entre o epitélio e os tecidos linfóides, com tecido linfóide distribuído ao longo de toda região 
da mucosa ou com a existência de uma parte de tecido linfóide especializada concentrada em 
alguns locais. Esse último caso ocorre no intestino (placa de Peyer). Nele, além da íntima 
interação com o epitélio, existe uma circulação linfática extensa e uma elevada concentração 
de linfonodos locais (lnfonodos msentéricos), que permitem a captura rápida de patógenos, 
microorganismos e antígenos, para ativar uma resposta efetora. 
OBS: não apenas no intestino, regiões 
especializadas existem nas tonsilas e nos folículos. 
Diferente do sangue, onde há 
predominância de linfócitos naives, no GALT a 
predominância está nas células ativadas. A maior 
parte dos linfócitos são efetores ou de memória e 
estão executando suas funções de secretar citocinas, 
prontos para serem mobilizados em uma resposta. 
Há, também, a presença quase 
predominante de células reguladoras naturais ou 
induzidas, que ajudarão a manter o equilíbrio com 
indução de produção de IgA, TGF-β e IL-10. 
O esquema do GALT é o seguinte: 
 
Epitélio, com 
enterócitos, compondo as 
microvilosidades. 
Região de cripta 
com produção constante de 
células para troca. 
Inserida nos centro 
das microvilosidades há a 
placa de payer, espalhadas 
por todo tecido associado a 
mucosa do intestino. 
Vasos linfáticos 
aferentes, saindo desde o 
epitélio, passando pela 
lâmina própria e terminando 
nos linfonodos mesentéricos. Essa circulação aferente de vasos linfáticos pode sair da lâmina 
própria, das células epiteliais e da placa de peyer. Então os antígenos podem ser capturados 
nesses ambientes e transportados para os linfonodos. 
Na lâmina própria há uma concentração de todas as células do tecido imune 
teciduais: 
 Mastócitos: importantes indutores de resposta inflamatória, fonte de 
prostraglandina, de histamina; 
 Macrófagos; 
 Células dendríticas; 
 Linfócitos; 
 Plasmócitos: células secretoras de anticorpos 
 IgA (obs: imunoglobulina, não célula) 
Na parte epitelial, inseridos entre as células epiteliais da 
mucosa, estão linfócitos. Estes são chamados de linfócitos 
intraepiteliais. Há, também, células dendríticas muito próximas do 
epitélio, e seus prolongamentos (bracinhos) alcançam a luz intestinal. 
Assim, essas células podem capturar antígenos de dentro do lúmen e 
transportar para o tecido linfóide associado ao intestino. Isso acontece, 
por exemplo, dentro da placa de Peyer, ativando uma resposta que, a 
depender do antígeno, pode ser inflamatória efetora (patógeno) ou 
regulatória (microbiota ou antígeno próprio). 
 
Na lâmina própria, a maioria dos linfócitos são linfócitos T CD4, enquanto oslinfócitos 
epiteliais são de maioria T CD8. Para que essa distribuição aconteça, há a expressão de dois 
tipos diferentes de integrina. Os linfócitos que estão na lâmina própria espessam a integrina 
α4β7 e isso faz com que permaneçam na ali, na lâmina própria. Já os linfócitos intraepiteliais, 
possuem αEβ7, o que garante que se liguem de forma eficiente às células epiteliais e lá 
permaneçam. 
 
Dentre os linfócitos T CD4 da lâmia própria, a maioria são células efetoras ou de 
memória. Há um número grande de linfócitos T regulatórios (Th3), mantendo esse ambiente 
regulado através da secreção de citocinas como TGF-β. Já na região intraepitelial há linfócitos 
ativados prontos para desempenhar sua função. Esses linfócitos são de dois tipos: o tipo A, 
clássico, é o linfócito que tem como receptor de antígeno o alfa-beta; o tipo B, de estrutura 
diferente, tem como receptores o alfa-alfa (¿) ou gama-delta. Por serem diferentes, os 
receptores dos linfócitos tipo B não reconhecem antígenos apresentados por MHC clássico 
(classe 1). Ao contrário, reconhecem antígenos e peptídios a partir de MHC não-clássico. 
OBS: uma molécula de MHC não-clássico apresenta o mesmo perfil do MHC, com os 
mesmos componentes, mas não é codificada pelo gene de MHC. Esses MHC não-clássicos são 
chamados de MIC1 e MIC2. 
Qual a importância disso¿ 
O linfócito que está na lâmina própria precisa agir muito rápido. Ele está em contato 
ou com células infectadas (epitélio infectado) ou com patógenos que estão chegando ao lúmen 
do intestino. É por isso que na região de epitélio há predominância de linfócitos ativados (T 
CD8), que estarão “vigiando” a ocorrência de uma infecção; enquanto na lâmina própria 
predominam linfócitos de memória (T CD4), que vão secretar citocinas e manter o equilíbrio 
regulatório. 
Caso aconteça de um microorganismo conseguir invadir o enterócito, os linfócitos T 
epiteliais podem reconhecer a célula infectada pelas duas vias:tanto a via dependente de MHC 
clássico como de MHC não clássico. Por isso há uma diversidade grande de linfócitos T CD8. 
VIA DEPENDENTE DE MHC CLÁSSICO E NÃO CLÁSSICO 
No exemplo, uma célula com infecção viral. 
 
Quando há invasão viral na célula, ele pode ser processado pela via citosólica e 
associado ao MHC de classe 1. Assim, o linfócito T CD8 reconhece o MHC e o antígeno 
apresentado através do seu receptor (TCR). Como o linfócito já é efetor, pode degranular 
(granzima, perforina), induzir a apoptose ou expressar FAS e FAS-ligante (o que também induz 
a célula infectada a entrar em apoptose diretamente no epitélio). 
Em outros eventos, quando a célula epitelial sofre um estresse por conta da ação de 
toxinas, de invasão de bactérias ou de aderência bacteriana ao epitélio, a célula estressada, 
alterada, passa a expressar MIC-A e MIC-B (MHC não clássicos). Isso implica dizer que para 
ocorrer resposta efetora a célula epitelial não precisa estar necessariamente infectada – ela 
pode apenas estar sofrendo perturbação por conta do ambiente da infecção, provocada pela 
presença do microorganismo. Os linfócitos T CD8 (alfa-alfa, gama-delta), então, reconhecem 
através de receptores específicos (não mais o TCR. Ex: receptor NKG2D) esse MHC não 
clássico. Com este reconhecimento, o T CD8 é ativado da mesma maneira: pode degranular e 
liberar ou expressar FAS. 
 
Resumindo: a célula pode ser destruída por MHC clássico em caso de infecção, ou 
por MHC não clássico em caso de estresse ou de invasão bacteriana. 
OBS: a célula intraepitelial já está presente no epitélio em condição de ativada. Isso 
implica dizer que, quando naive, esta célula estava na lâmina própria, mas, ao se tornar 
efetora, entrou na corrente sanguínea, circulou pelo organismo e, ao alcançar o lúmen 
intestinal, adentrou o epitélio por expressar αEβ7. A célula de memória, também gerada após 
ativação e proliferação na lâmina própria, se manterá na lâmina própria e pode ser recrutada 
posteriormente. Dentre essas efetoras da lâmina própria estão as T CD4 e T REG. 
 
PLACA DE PEYER 
Trata-se de uma região mais frequente no intestino delgado e com estruturas que se 
assemelham a um linfonodo: uma região exclusiva de linfócitos B, uma região exclusiva de 
linfócitos T, células dendríticas prontas para reconhecer e apresentar ao B, regiões foliculares 
que geram centros germinativos. 
Na placa de Peyer há uma célula muito importante: a célula M. Essa célula é 
diferente dos enterócitos – não apresenta microvilosidades, não secreta muco, e não atua 
como célula do intestino, mas agirá no transporte de antígenos para o tecido epitelial 
associado a mucosas. Ela tem a capacidade de capturar o antígeno peptídeo no lúmen do 
intestino, transportar e “largar” na placa de payer. Quando ela faz isso, imediatamente uma 
célula dendrítica próxima pode capturar esse antígeno e induzir uma resposta. 
 
Existe uma grande vantagem da presença da célula M no epitélio, estimulando a 
dendrítica a capturar o maior número de antígenos possíveis para montar ou uma resposta 
efetora inflamatória (patógeno) ou manter um ambiente regulatório. Esse transporte se chama 
transcitose. Existe uma pinocitose, que forma uma vesícula a qual é transportada sem 
nenhuma alteração para a outra base da célula. 
COMO ACONTECE A RESPOSTA INFLAMATÓRIA NA MUCOSA 
A figura mostra que quando há bactérias, por exemplo, endocitadas por células 
epiteliais ou que conseguem infectar ou liberar seus produtos no enterócito haverá um 
reconhecimento, já que existem receptores de reconhecimento padrão ou na superfície da 
célula, ou no citoplasma, ou associado às endomembranas. 
Quando esses receptores são ativados diretamente no enterócito ou na célula M 
haverá a indução de ativação dessas células através da via do NFcatabeta (¿). Com isso a célula 
vai produzir e secretar mediadores da resposta inflamatóri como IL-1, IL-6, Il-12 e também 
quimiov=cinas. Essas moléculas pró-inflamatórias levam á atvação de células inflamatporias da 
resposta inata, como macrófagos e células dendríticas. Assim, há a ativação da dendrítica que 
expressa a molécula de coativação B7. 
Quando o microorganismo invade as células, provoca a secreção das citocinas que 
falamos e a dendrítica que a captura está num ambiente em que ela recebeu um estímulo de 
atvação. Com isso a dendrítica, ao capturar o antígeno, está pronta para quando apresentar ao 
linfócito naive poder dar os sinais de coestimulação ( B7, CD40 ligando ao CD40 ligante). Há a 
ativação da naive que se torn célula efetora: Th1, Th2, Th17. Nesse caso, por se tratar de 
bactérias, principalmente Th1 e Th17. 
Quando acontece da célula M capturar um epítopo, deixar na placa de payer e a 
dendrítica capturar, ou quando a dendrítica através dos seus braços compridos chegar na luz 
intestinal, capturar um epítopo e trazer para o tecido, a célula não estará ativada. Tem 
predomínio no ambiente de moléculas como TGF-β, como prostaglandina tipo 2, que são 
inibitórias da ativação de dendríticas, de macrófago. Por isso, quando a dendrítica apresentar 
aquele antígeno que ela capturou e processou para o linfócito naive, ela não ativa o linfócito 
(ela não apresenta coestimulador). Vai induzir a anergia do linfócito e ele pode desenvolver-se 
em um lifócito Th3. 
Quando há transcitose e a célula M ou a dendrítica captura lá no lúmen, essa 
dendrítica não está ativada e não é ativada porque a célula não está infectada e não está 
liberando nenhuma molécula pró-inflamatória. Então ela permanece inativada, mas captura, 
processa e apresenta, seja dentro da placa de payer ou no linfonodo mesentérico. Assim, ao 
apresentar o antígeno ao linfócito ele não se ativa. Há indução de anergia, por eemplo, que 
nesse ambiente com etímul de TGF,com estímulo de IL-10, induz a célula a se diferenciar em T 
REG ou Th3. Assim, como haverá muito do processo acontecendo, predomina IL-10 no 
ambiente. Quando o linfócito B é ativado dentro da placa de payer ou linfonodo mesentérico a 
amioria das citocinas ali presentes são TGF-β que induz IgA. Por isso há muitos plasmócitos 
secretando IgA. 
Só que a IgA na lâmina própria e na placa de payer não tem muita eficiência. Por isso 
é importante que ela saia da região da lâmina própria e alcance o lúmen intestinal. Para isso, 
ela deve formar dímeros, ou seja, união de duas IgA via porção Fc através de uma molécula 
que liga uma porção a outra: a cadeia J. As células do intestino possuem em sua região 
bsolateral um receptor chamado Poli-Ig. Este, se liga à região da cadeia J e consegue puxar o 
dímero de IgA para dentro do enterócito. Por fim, dentro de uma vesícula, o dímero vai 
ascender até chegar na região apical e ser liberado. Será liberada junto com o componente 
secretor – composto chamado de IgA secretória. Assim, a IgA pode executar neutralização de 
toxinas e vírus e bloqueio do pprocesso infeccioso. 
Na imagem está representado um vírus que atravessou os receptores e invadiu a 
célula, liberou seu material genético e se replicou. Na presença da IgA há o bloqueio das 
partículas ou das glicoproteínas virais que induzem a infecção. 
A outra imagem representa a ação de uma toxina liberada pela bactéria. A toxina tem 
um alvo na célula do hospedeiro. Ela é endocitda e levada para o citoplasma, onde pode 
alterar a célula. Se há IgA no lúmen, ela pode se ligar diretaamente à toxina e impedir que a 
toxina aja no seu alvo.