[farmaco] P1 aula02 clearance_infusao

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Resolução do exercício da aula anterior
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Temos que:
Dose inicial = 125mg
V = 400 L
t1/2 = 36h
k = 0,693/t1/2 = 0.019 h-1 = 1,9% do fármaco é eliminado por hora
r = fração da dose = e-k x intervalo da dose = e-0.019 x 12 = e-0,228 = 0,75
Qn,max = Dose/1-r = 125/ 1-0,75 = 125/0.25= 500 mg
Cn,max = Qn,max/V = 500 mg /400 L = 1,25 mg/L
781 mg → 1L → 1 mM
1,25 mg → 1L → 0,00190 mM → 1,9 nM
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Este esquema é eficiente?
Temos que: 
Cn,max = 1,9 nM
k = 0.019 h-1 
Intervalo da dose = 12h
Sendo que:
Cn,min = Cn,max . e-k x intervalo da dose = 1.9 x 0,79
Cn,min = 1,5 nM
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Efeito do fármaco
Varia de acordo com a concentração
Gradual
Quantal
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Resposta gradual: intensidade da resposta varia de acordo com a dose
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Resposta quantal: resposta tudo ou nada; frequancia aumenta com a dose
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Janela terapêutica
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* Janela terapêutica - Esquema terapêutico seguro e eficaz
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* Janela terapêutica
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* Janela terapêutica – Eficaz porém não seguro
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* Janela terapêutica
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* Janela terapêutica – Seguro porém pouco eficaz
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Clearance (Cl)
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Taxa de eliminação
20
10
t1/2
5
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Taxa de eliminação
Taxa de eliminação (TE): massa/tempo
10 mg/meia vida para 20 mg de dose inicial
5 mg/meia vida para 10 mg de dose inicial
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
quantidade (mg)
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
quantidade (mg)
y = a.x + b
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
quantidade (mg)
TE = a.Q + b
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Taxa de eliminação
TE = a.Q + b
Sendo que b = 0, temos:
TE(massa/tempo) = a.Q(massa)
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Taxa de eliminação
TE(massa/tempo) = a.Q(massa)
a = tempo-1 = k
k = constante de eliminação
TE = k.Q
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Taxa de eliminação
20
10
t1/2
5
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Taxa de eliminação
Taxa de eliminação (TE): massa/tempo 
10 mg/mL.meia vida para 20 mg/mL de concentração inicial
5 mg/mL.meia vida para 10 mg/mL de concentração inicial
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
concentração (mg/mL)
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
Concentração (mg/mL)
y = a.x + b
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
Concentração (mg/mL)
TE = a.C + b
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Taxa de eliminação
TE = a.C + b
Sendo que b = 0, temos:
TE(mg/tempo) = a.C(mg/mL)
a = mL/tempo = Cl
TE = Cl.C
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Clearance (Cl) é o volume de sangue depurado completamente de um fármaco em um determinado intervalo de tempo
Tendo que: TE = k.Q 
 substituindo Q por V.C, temos que:
TE = k .V.C
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Como TE = Cl.C, então:
Cl.C = k .V.C
Cl = k.V
ou
Cl = 0,693 . V
t1/2
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Clearance de Teofilina
Criança de 1-9 anos
Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes
Adolecentes 12-16 anos ou idosos fumantes (>65 anos)
Adultos nao fumantes
Idosos não fumantes (>65 anos)
Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose
Idade/Patologia
Clearance médio
(mL/min)
Dose média (mg/kg)
1.4
1.25
0.9
0.7
0.5
0.35
0.8
0.7
0.5
0.4
0.3
0.2
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Um paciente recebeu uma injeção em bôlus contendo 300mg de um fármaco apresenta uma meia vida de 4 horas. Após 4 horas a concentração no organismo deste paciente é de 3.75 mg/L.
Qual o clearance desta droga?
Qual a taxa de eliminação no instante zero?
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Cl = k.V
k = 0,693/t1/2
k = 0,173
V = Q/C = 150/3,75 = 40
Cl = 0,173x40 = 6,2 L/h
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TE = k x Q
TE = 0,173 x 300
TE = 51,9 mg/h
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Infusão endovenosa
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Aplicação: necessidade de se manter dosagem (quantidade e concentração) constante.
Em especial para drogas de baixo índice terapêutico
Limitação: Restrita a ambientes hospitalares
Característica principal:
Droga é administrada em
uma taxa constante R0 (massa/tempo)
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Sistema aberto – necessita de entrada de ar para o fluxo da droga.
Sistema fechado – tubo flexível que não necessita da entrada de ar ambiente para liberar a droga
↓ risco de infecções
hospitalares
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Infusão de sacarato de hidróxido de ferro III em pacientes anêmicos no pós operatório que apresentem baixa tolerância a medicação por via oral
Infusão de adenosina em pacientes com hipertensão pulmonar
Infusão de EDTA para teste de secreção de PTH
Benzodiazepínicos para sedação e analgesia
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Administração de Teofilina
Tempo (h)
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
40
30
20
10
Concentração Plasmática 
de Teofilina (mg/L)
24/24h
8/8h
infusão endovenosa
i.e.
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Administração de Teofilina
Tempo (h)
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
40
30
20
10
Concentração Plasmática 
de Teofilina (mg/L)
C crescente
C constante
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Administração de Teofilina
Tempo (h)
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
40
30
20
10
Quantidade de 
Teofilina (mg)
Q crescente
Q constante
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Administração de Teofilina
Tempo (h)
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
40
30
20
10
Quantidade de 
Teofilina (mg)
R0 > TE
R0 = TE
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Administração de Teofilina
Tempo (h)
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
40
30
20
10
Quantidade de 
Teofilina (mg)
R0 > TE
R0 = TE
Concentração de equilíbrio = Css
Quantidade de equilíbrio = Qss
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Assumindo que:
dQ = R0 – TE
dt
Temos que:
dQ = R0 – k.Q
dt
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No equilíbrio TE = R0, logo:
0 = R0 – TE
ou:
0= R0 – k.Qss
-R0 = - k.Qss
Qss = R0
 k
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Assumindo que:
V.dC = R0 – TE
 dt
Temos que:
V.dC =
R0 – k.Q
 dt
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Logo:
V.dC = R0 – k.V.C
 dt
ou:
V.dC = R0 – Cl.C
 dt
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No equilíbrio TE = R0, logo:
0 = R0 – TE
ou:
0= R0 – Cl.Css
-R0 = - Cl.Css
Css = R0
 Cl
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Conclusões:
A Css será a mesma para drogas que possuam o Cl idêntico e sejam infundidas sob uma mesma R0.
A Qss será a mesma para drogas que possuam o t1/2 idêntico e sejam infundidas sob uma mesma R0.
Duas drogas que apresentem a mesma Css para uma dada R0 só irão atingir a mesma Qss se possuírem o mesmo volume de distribuição
Css.V = Qss
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Medicamento que apresenta faixa terapêutica estreita (10-20 mg/L) e baixo índice terapêutico (concentrações tóxicas acima de 25 mg/L). No caso em questão, idealizamos uma concentração terapêutica de 15 mg/L. A meia vida da aminofilina é de 9 horas, e seu volume de distribuição é de 35 L. Qual seria a R0 adotada?
Aminofilina
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Caso Clínico
Cl = 0.693/t1/2 x V
Cl = 2,7 L/h
R0 = Css x Cl
R0 = 15 x 2,7 = 40,5 mg/h
R0= 40,5 mg/h
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Qual seria a Css e a Qss se usássemos uma R0 duas vezes maior?
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Como calcular a quantidade e concentração da droga durante uma infusão antes de se atingir o equilíbrio?
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Bôlus e infusão
Percent of Plateau
From Infusion
From bolus dose
Half-lives
0 2 3.3 4 6
100
90
75
50
25
0
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Bôlus e infusão
Percent of Plateau
Half-lives
0 2 3.3 4 6
100
90
75
50
25
0
Em qualquer instante:
Qt = Qss
Qss = Qbolus + Qinf
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Qbolus = Q0.e-kt
Sendo que: Q0 = Qss
Qbolus = Qss.e-kt
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Lembrando que: Qss = Qbolus + Qinf
Qss = Qss.e-kt + Qinf
Qinf = Qss - Qss.e-kt
Qinf = Qss (1 - e-kt)
ou dividindo por V
Cinf = Css (1- e-kt)
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Em quanto tempo a Cinf = Css/2 ?
Cinf = Css.(1- e-kt)
Css/2 = Css.(1- e-kt)
½ = 1- e-kt
-½ = - e-kt
Expressando e-kt em termo de meia vida temos que:
e-kt = e(-0,693/t1/2 . t1/2).n = e-0,693.n = (1/2)n
½ = (½)n 
n = 1
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Após uma meia vida Qinf = Qss.0,5
Após duas meias vidas Qinf = Qss.0,75
Após três meias vidas Q inf = Qss.0,875
Após quatro meias vidas Q inf = Qss.0,9375
Após cinco meias vidas Q inf = Qss.0,96875
Após seis meias vidas Q inf = Qss.0,98437
Após sete meias vidas Q inf = Qss.0,992
Para uma dada R0, quanto maior a meia vida, maior o tempo para se atingir e maior a Qss
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Como se calcula a concentração ou quantidade em um determinado tempo durante regimes mistos?
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Bôlus e infusão Qss = 200mg
Qtidade de droga no corpo (mg)
Caso A
Infusão apenas
Caso B
200-mg Bolus
Mais Infusão
Caso C
400-mg Bolus
Mais Infusão
Caso D
100-mg Bolus
Mais Infusão
Meias-vidas
0 1 2 3 4 5 6
400
300
200
100
0
Meias-vidas
400
300
200
100
0
Meias-vidas
400
300
200
100
0
Meias-vidas
400
300
200
100
0
0 1 2 3 4 5 6
0 1 2 3 4 5 6
0 1 2 3 4 5 6
Qtidade de droga no corpo (mg)
Qtidade de droga no corpo (mg)
Qtidade de droga no corpo (mg)
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Qtotal= Q0. e-kt + Qss (1 - e-kt)
 Qtotal = Qbolus + Qinfusão 
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Q= Q0. e-kt + Qss (1 - e-kt)
e-kt = Qss – Q
 Qss – Q0
Ou:
e-kt = Css – C
 Css – C0
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Qual o tempo necessário para que uma droga cuja a meia vida é uma hora atinja a concentração de 110 mg/L sendo que inicialmente, em um regime misto de infusão e bolus endovenoso tinha-se uma concentração de 500 mg/L?. A taxa da infusão é de 400 mg/h é o Cl é de 4 L/h.
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Css = R0/Cl = 400/4 = 100 mg/L
 e-kt = 100 – 110 = 10/400 = 0,025
 100 – 500
 e-kt = 0,025
 ln e-kt = ln0,025
 -kt = -3.68
 t = 3.68/k
 t = 5.3 h
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Tempo de retenção (TR) = Qss
 R0
Como Qss = R0/k
TR = 1/k
TR = 1,44 . t1/2
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