SISTEMA COMPLEMENTO

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SISTEMA
COMPLEMENTO
 O Sistema Complemento é caracterizado por um conjunto de mais de trinta proteínas plasmáticas inativas, que desencadeiam uma reação em cascata, seqüencial, resultando na formação de um poro transmembrânico que lisa o agente infeccioso (bactérias, protozoários e fungos).
A medida que os componentes são quebrados, adquirem atividade proteolítica (enzimática) ativando os componentes seguintes.
Complemento
Conjunto de proteínas (fatores do complemento), a maioria das quais são proteases, produzido por macrófagos, monócitos e hepatócitos. 
Participa na ativação celular, lise celular e opsonização de microrganismos.
 São proteínas que complementam a ação dos anticorpos na destruição de agentes infecciosos. Nesse caso, participam da Resposta Imune Específica. 
Podem também complementar a ação de proteínas da Resposta Imune Inata, como a Proteína C Reativa ou Proteína Ligadora de Manose.
 A Via Clássica, inicia-se com a ligação do anticorpo na superfície bacteriana. 
Ligam-se as proteínas iniciais do Sistema Complemento, vão se ligando outras à essas, até a formação da enzima que quebrará o quinto componente (C5). 
A partir daí, inicia-se a Via Comum, que vai de C5b à C9. 
O C9 é a molécula responsável pela formação do poro, também chamado de MAC.
Apenas a IgG e IgM ativam ou fixam o complemento através da via clássica.
Dentre as IgG, apenas as subclasses IgG1, IgG2 e IgG4;
O componente C1, que está ligado a um sitio na região Fc, é constituido de três proteínas: C1q, C1r e C1s
C1qr2s2
Visualizar a via clássica (I)
IgM 3 locais de ligação
IgG 1 local de ligação
C1q+2 Ig => Activ. C1r => activ. c1s
O componente C1q é um agregado de polipeptídeo que se ligam à porção Fc das IgG e IgM;
O complexo anticorpo-antigeno ligado ao C1, ativa C1s que cliva C4 e C2, formando C4b2a (C3 convertase ativa).
Visualizar a via clássica (II)
C1r2s2 activado 	=> hidrolise C4
			=>hidrolise C2
}
C4b2a= C3 convertase
O C3 convertase (C4b2a) ativa, cliva a moléculas de C3 em dois fragmentos: C3b e C3a (uma anafilatoxina);
O C3b formam um complexo com C4b2a, produzindo uma nova enzima , a C5 convertase (C4b2a3b).
Visualizar a via clássica (III)
1 C3 convertase
200 C3b
C4b2a3b = C5 convertase
C3b liga-se a complexos 
Imunes e antigênicos
funcionando como opsonina
VIA CLÁSSICA
A enzima C5 convertase (C4b2a3b) cliva C5 para formar C5a e C5b;
C5a = uma anafilatoxina e um fator quimiostático;
A fração C5b liga-se a C6 e C7 para formar um complexo (C5bC6C7) que se insere na camada dupla da membrana;
Visualizar a via clássica (IV)
C5 convertase => C5b
C5b liga-se ao C6 
iniciando o MAC
C5b liga-se á superfície da membrana, inativa-se em 2 minutos na ausência de C6
C5b6 liga-se ao C7
complexo sofre uma mudança estrutural que o torna hidrofóbico, inserindo-se na membrana
Se a reacção ocorre num complexo imune, o C5b67 liga-se a uma membrana próxima promovendo a lise dessa célula (LES)
Visualizar a via clássica (V)
O componente C8 liga-se ao complexo C5C6C7, seguido de polimerazação até 16 moléculas de C9, produzindo um complexo de ataque da membrana que provoca a citólise.
Visualizar a via clássica (VI)
Ligação de C8 origina um poro com 10 Å
Lise de eritrócitos mas não de células nucleadas
Ligação e polimerização de 10-17 moléculas de C9, originando um poro com 70-100 Å
Visualizar a via clássica (VI) Complexo de ataque de membrana
Cascata de ativação
Inicia-se a partir da quebra do componente C3 pela ação da água ou contato com microrganismos. O resultado desta quebra é a formação de C3b. 
As outras proteínas vão se ligando ao C3b, formando complexos enzimáticos sucessivos, que vão quebrando até a produção da enzima que quebrará o C5. 
Nesse ponto está via continua como Via Comum.
VIA ALTERNATIVA
Via alternativa
O complexo C3bBb é C3 convertase
A properdina estabiliza o complexo, aumentando-lhe o tempo de semi-vida de 5 a 30 minutos
C3bBb3b é uma c5 convertase
VIA ALTERNATIVA
VIA ALTERNATIVA
Hidrolise de c3 espontânea
C3b liga-se a membranas
Alta [ácido siálico] das membranas eucariotas inactiva o C3b
C3b liga-se a factor B sendo então clivado pelo factor D
VIA ALTERNATIVA
A via das LECTINAS
Lectinas são proteínas ligadas a um carbohidrato
MBL (análogo a C1q) liga-se a residuos de manose de glicoproteínas de membrana de microorganismos
Protease de Serina associada a MBL (MASP) liga-se então à MBL
Este complexo cliva o C4 e o C2
Os detalhes de funcionamento desta via estão ainda pouco esclarecidos
REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
REGULAÇÃO DO COMPLEMENTO
A regulação do complemento
As atividades do complemento
A bactéria possui regiões específicas que serão reconhecidas pelos anticorpos. 
A partir da ligação de duas moléculas de anticorpo inicia-se a reação em cascata do complemento. 
Proteínas vão se ligando, sofrendo quebras e formando outras proteases (convertases) que dão continuidade ao processo.
A REAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO NA SUPERFÍCIE DE UMA BACTÉRIA
Esta via é chamada de Via Clássica e termina com a formação da enzima (convertase) que quebrará o quinto componente do Sistema Complemento (C5). 
Após essa via, inicia-se a Via Comum que vai do C5 quebrado (C5b) ao componente C9. 
Neste momento, ocorre a formação do poro transmembrânico que lisará o agente infeccioso.
Legenda:
C3 convertase
C5 convertase
de via Clássica
Via Clássica
Via Comum
Via Comum
Via Comum
 Via Alternativa
C3 convertase de
Via Alternativa
C5 convertase de
Via Alternativa
 Observe os poros (MAC) formados pelo Sistema Complemento, numa vista lateral e transversal, na superfície de um eritrócito.
Funções do Sistema Complemento
Fagocitose 
Lise celular
Ativação celular 
Recrutamento celularer
Depuração de Imunocomplexos
QUESTÕES:
Defina o que é o Sistema Complemento:
Descreva detalhadamente a Via Clássica desse Sistema:
Descreva detalhadamente a Via Alternativa desse Sistema:
Descreva detalhadamente a Via Comum desse Sistema:
Cite e descreva as cinco funções do Sistema Complemento
Qual a importância do mecanismo de depuração de Imunocomplexos
Leia no livro cada uma das funções e responda:
Deverá ser entregue ao Professor, uma folha por grupo
juntamente com o termo de compromisso assinado por 
todos os 15 Componentes dos grupos A,B,C ou D. 
Na aula de quinta-feira, um dos componentes de cada
grupo, será convidado explicar a resposta de seu grupo.