Aula 1 Sistema nervoso autônomo parassipático

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Normalmente as fibras nervosas dos sistemas simpáticos e parassimpáticos secretam dois neurotransmissores principais: noradrenalina e acetilcolina.
As fibras que secretam noradrenalina ativam receptores adrenérgicos e as que secretam acetilcolina ativam receptores colinérgicos.
Sistema nervoso autônomo (SNA) colinérgico/agonistas e antagonistas - As vias colinérgicas são as vias cujo agonista é a acetilcolina, um neurotransmissor do sistema nervoso autônomo, principalmente do parassimpático, e do sistema nervoso somático, que compartilha os mesmos receptores em ambos os sistemas. O SNA parassimpático é, então, regulado pelos receptores colinérgicos, que são divididos em dois tipos principais: os receptores muscarínicos, que são acoplados à proteína G (receptor metabotrópico), ou seja, quando o agonista se liga, induz uma mudança conformacional, ativando a proteína G e iniciando uma cascata no interior da célula; há de se lembrar que existem cinco tipos de receptores muscarínicos (M1, M2, M3, M4 e M5); e os receptores nicotínicos, que são acoplados a um canal iônico (receptor ionotrópico), ou seja, quando ocorre a ligação do agonista acetilcolina, o receptor muda de conformação e abre um poro permeável a cátions, como Na+, K+ e Ca+2, mas principalmente ao Na+. Ou seja, se tivermos um tecido eletricamente excitável e o canal de Na+ se abre, ocorre uma despolarização do tecido, provocando uma excitabilidade nessa célula que expressa esse tipo de receptor; é importante salientar que os receptores nicotínicos são compostos por cinco subunidades, podendo variar em função do tecido onde esses receptores são expressos. Tanto os receptores muscarínicos, quanto os nicotínicos são expressos em grande quantidade perifericamente, mas também no sistema nervoso central (SNC), ou seja, quando utiliza-se um fármaco com a intenção de agir perifericamente, por ventura esse fármaco pode atravessar a barreira hematoencefálica e atuar no SNC, provocando os efeitos adversos.
	O sistema nervoso somático (SNS) é aquele em que a inervação vai desde o SNC até a musculatura esquelética, envolvida nos movimentos voluntários e nos músculos respiratórios. Sua principal característica é a presença de um neurônio motor que liga o SNC a musculatura esquelética, liberando acetilcolina que naturalmente se liga aos receptores nicotínicos no músculo, presentes na região denominada placa motora, promovendo a contração. Já o SNA se distingue do SNS; da mesma forma, também se encontra uma fibra que se origina no SNC, mas essa fibra não é contínua e não chega até o órgão que precisa ser inervado; ao contrário, pode-se perceber uma fibra pré e pós-ganglionar, sendo a primeira sempre liberando acetilcolina que vai atuar no receptor nicotínico ganglionar (presente no gânglio), excitando a fibra pós-ganglionar e promovendo a liberação do seu neurotransmissor, que no caso da fibra parassimpática pós-ganglionar também libera acetilcolina (Ach) que vai agir no órgão alvo (pulmão, coração, intestino), sendo a ação sempre modulada por um receptor muscarínico. Em relação ao SNA simpático, também se faz presente uma fibra pré e pós-ganglionar, sendo a fibra pré liberando Ach e a fibra pós liberando noradrenalina, caso não esteja inervando a adrenal (nesse caso, o neutransmissor liberado seria a adrenalina). Uma característica muito importante é que no caso das glândulas sudoríparas, que é inervada pelo SNA simpático, o neurotransmissor liberado é a Ach, que precisa atuar em receptores muscarínicos. 
	Uma informação muito importante é que às vezes um determinado órgão tem dupla inervação, como é o caso do coração que possui uma inervação parassimpática através do nervo vago (nervo 10) e simpática, ou seja, a Ach atua no órgão, bem como a adrenalina (ADR) ou noradrenalina (NOR), sempre de forma antagônica. Ou seja, caso haja o bloqueio de um determinado receptor, a outra função acaba sendo exacerbada. 
	Para a boa compreensão dos mecanismos de síntese e liberação da acetilcolina e a forma como pode-se modular farmacologicamente esse processo, é importante relembrar os mecanismos do fenômeno da exocitose, que são, acima de tudo, dependentes de Ca+2. O material a ser exocitado está dentro de vesículas que, mediante ao aumento de Ca+2, promove o rearranjo do citoesqueleto e o consequente transporte das vesículas até a região da membrana para liberar o seu conteúdo. 
	Os terminais dos neurônios colinérgicos contêm grande número de pequenas vesículas ligadas à membrana concentradas próximo à porção sináptica da membrana celular, assim como um número menor de vesículas grandes de núcleo denso localizadas mais longe da membrana sináptica. As vesículas são supridas com proteínas de membrana associadas às vesículas (VAMP), que servem para alinhá-las com locais de liberação na membrana celular neuronial interna e participam do desencadeamento da liberação do transmissor. O local correspondente de liberação na superfície interna da membrana do terminal do nervo contém proteínas associadas aos sinaptossomos (SNAP). A acetilcolina é sintetizada no citoplasma a partir da acetil-CoA, sintetizada nas mitocôndrias que estão presentes em grande quantidade na terminação nervosa, e da colina, que é transportada a partir do liquido extracelular para o terminal do neurônio por meio de um transportador de colina dependente de sódio (CHT), através da ação catalítica da enzima colina acetiltransferase (ChAT). Há de se lembrar que o simportador CHT pode ser bloqueado por um grupo de fármacos de pesquisa chamados hemicolínicos (bloqueia a entrada de colina na célula). Uma vez sintetizada, a acetilcolina é transportada para o interior das vesículas, para evitar degradação e para ser exocitada, posteriormente, por intermédio de um transportador associado à vesícula que é impulsionado pelo efluxo de prótons (transportador VAT). Este antiportador pode ser bloqueado pelo fármaco de pesquisa vesamicol (impede o armazenamento da acetilcolina na vesícula). A liberação do transmissor das vesículas é dependente de Ca+2 extracelular e ocorre quando um potencial de ação atinge o terminal e desencadeia o influxo de íons. O cálcio interage com a VAMP sinaptogmina na membrana da vesícula e desencadeia a fusão da membrana da vesícula com a membrana do terminal nervoso e a consequente abertura de um poro da sinapse. A abertura do poro resulta na expulsão excitatória de acetilcolina (além de várias outras substâncias, como ATP) na fenda sináptica. Após sua liberação, a acetilcolina pode se ligar aos receptores pós-sinápticos, muscarínico ou nicotínicos, dependendo do alvo. Uma das características mais importantes em termos de neurotransmissor é que eles são de duração muito curta e nesse sentido entra a importância das enzimas expressas na parte do meio extracelular que degradam Ach em colina, que pode ser reutilizada na síntese, e acetato, as chamadas acetilcolinesterase (AchE). Farmacologicamente, os receptores mais importantes são aqueles localizados nos órgãos efetores, mas, fisiologicamente, há também os receptores pré-sinápticos (autorreceptores). No caso da sinalização colinérgica, sobretudo na via muscarínica, a Ach pode ativar seu autorreceptor pré-sináptico, que no caso da imagem é do tipo M2 que faz um feedback negativo (efeito inibitório).
Uma das formas mais eficientes de interferência na liberação de Ach é através da toxina botulínica (composta por uma série de proteases), que tem um determinado tropismos pelos neurônios colinérgicos e irão degradar as proteínas importantes para a fusão da vesícula com a membrana, comprometendo a neurotransmissão. 
	Voltando para a caracterização dos receptores colinérgicos, os receptores muscarínicos possuem cinco subtipos, sendo o M4 e M5 encontrados preferencialmente no SNC, além de serem receptores que não possuem fármacos seletivos. O receptor M1 possui uma localização periférica e central (cérebro, glândulas salivares), M2 é altamente expresso no coração e em alguns tipos de músculo liso e M3 tem umadistribuição muito ampla, abrangendo vários músculos lisos, olhos, glândulas etc. Os receptores metabotrópicos M1 e M3 são acoplados a proteína Gq, ou seja, quando ativados leva a atividade da enzima fosfolipase-C, quebra os fosfolipídeos de membrana gerando IP3 (ativa o canal iônico da reticulo) e DAG, aumentando o Ca+2 intracelular e ativando a PKC (função de fosforilar). Já M2 é acoplado a uma proteína Gi, ou seja, quando ativados, diminui os níveis de AMPc dentro da célula. Além disso, os receptores M2 possuem uma característica muito importante que seria a mudança conformacional da proteína Gi e a dissociação das subunidades α, que vai modular a adenilado ciclase, e βγ, que possui função despercebida em vários órgãos, mas no caso dos receptores M2 no coração a sua função é vital, uma vez que aumenta a atividade dos canais de K+ na membra (saída do íon), tornando o potencial de membrana mais negativo (hiperpolarização), dificultando a despolarização, fenômeno que contribui muito para a atividade do órgão. No esquema mostrado abaixo (um registro das células do nódulo sinoatrial), que avalia o potencial de membrana, temos o repouso na faixa dos 60mV, seguido de uma despolarização e uma frequência cardíaca. Observando no esquema, após um estímulo colinérgico muscarínico, o fenômeno da despolarização será lentificado, ou seja, torna-se mais difícil disparar um potencial de ação na célula do NSA, devido à atividade do canal de K+ gerada após ligação da Ach nos receptores muscarínicos do tipo M2 no coração. Dessa forma, pode-se concluir que um estímulo colinérgico no coração faz com que o intervalo entre duas frequências cardíacas seja maior (redução da frequência cardíaca), ou seja, induz bradicardia (efeito cronotrópico negativo). É importante lembrar que o coração tem, como tecidos eletricamente excitáveis, o NSA, nódulo atrioventricular (NAV), o sistema condutor e o próprio miócito (músculo que contrai). Além disso, a condução do impulso gerado também é lentificada (efeito dromotrópico negativo) pelo mesmo fenômeno, o tecido tem mais dificuldade em se despolarizar, e no músculo esquelético cardíaco, a hiperpolarização dificulta a entrada dos íons Ca+2 através dos canais de cálcio voltagem dependente e, consequentemente, há diminuição da força de contração (efeito inotrópico negativo). No entanto, esses fenômenos não acontecem na mesma magnitude porque vai depender de quantos receptores expressos o indivíduo tem.
	Uma fórmula muito importante é a da pressão arterial:
Pressão Arterial (PA) = Débito Cardíaco (DC) x Resistência Periférica Vascular (RVP)
	O DC depende diretamente da frequência cardíaca e da força de contração, ou seja, um estímulo colinérgico muscarínico M2 diminui o DC, sendo a frequência cardíaca o parâmetro que mais contribui para a diminuição. Dessa forma, pode-se concluir que há diminuição da PA, puxada pela frequência, majoritariamente. 
	A RVP também contribui para a regulação da PA. (Um vaso é composto por uma camada intermediária, que é um músculo liso vascular, podendo contrair (provoca aumento resistência periférica) ou relaxar (provoca diminuição da resistência periférica), e dentro do vaso, revestindo todo o sistema vascular, encontra-se uma camada de células endoteliais, que são metabolicamente ativas, ou seja, produzem mediadores químicos, que podem se difundir para o músculo e contribuir para o relaxamento ou contração. Na década de 80, dois pesquisadores descobriram que, após a administração de Ach, a célula do endotélio era capaz de produzir uma substância que atuava na musculatura lisa vascular, promovendo vasodilatação. Essa substância é denominada óxido nítrico, um gás (NO). Há de se lembrar que todas as células endoteliais expressam receptores muscarínicos, principalmente do tipo M3, e quando são ativados aumentam os níveis de Ca+2 intracelular, onde encontra-se a enzima óxido nítrico-sintase, que é Ca+2 dependente, e produz o NO que irá se difundir para o músculo adjacente e promover a redução do Ca+2 intracelular no músculo e com isso promove o relaxamento muscular. O efeito é vasodilatador indireto, uma vez que não atua diretamente no miócito vascular.
Logo a RVP cai e diminui ainda mais a pressão arterial.
	Uma característica importante que precisa ser lembrada é que se ocorresse a administração de um agonista muscarínico por via intravenosa, o impacto sobre a pressão arterial seria negativo, ou seja, seria acompanhada de bradicardia. O uso de agonistas muscarínicos, então, pode ser utilizado para normalizar a pressão caso ela esteja muito alta. Observando o esquema abaixo que foi realizado em animal após anestesia e administração de Ach por via intravenosa, sua pressão arterial foi avaliada e pode-se observar que, na menor dose de Ach, a PA cai um pouco, mas o efeito não é sustentado, uma vez que a Ach tem uma durabilidade muito curta (lembrar da ação das enzimas AchE e das esterases plasmáticas, que, nesse caso, são as responsáveis por degradar a Ach, uma vez que foi administração por via intravenosa); ao aumentar a dose de 2 para 50 μg, o efeito é evidentemente mais pronunciado e tem uma maior duração, mas, ainda assim, o efeito é revertido, uma vez que a Ach será degradada pela ação das esterases plasmáticas. Quando o animal foi pré-tratado com atropina, um antagonista muscarínico não seletivo (bloqueia todos os subtipos de receptores muscarínicos), observa-se que a mesma dose alta de Ach não promove efeito na PA, demonstrando, então, que o efeito de vasodilatação e redução de DC está intimamente relacionado aos receptores muscarínicos. Já quando se tem uma dose muitíssimo elevada de Ach (5mg, nesse caso), observou-se que a PA subiu muito, ou seja, pode-se concluir que havia receptor que respondia a doses baixas de Ach (receptor de alta afinidade- receptores muscarínicos) e um outro que respondia a doses mais altas (receptor de baixa afinidade- receptores nicotínicos da adrenal). O efeito aumentado observado na PA, então, não tem relação com a Ach, mas sim com a adrenalina produzida na adrenal. Portanto, a administração de um agonista muscarínico em doses muito elevadas, o paciente corre o risco de ter a PA aumentada. Situação: um indivíduo tabagista está sempre inalando uma determinada quantidade de nicotina, promovendo um estímulo simpático, e potencializando a liberação de adrenalina pela adrenal, o que causa o aumento da PA.
	Um outro órgão que recebe estímulo parassimpático e é bastante importante no aspecto farmacológico é o olho, composto, majoritariamente, por receptores muscarínicos do tipo M3, e é um órgão em que acontece dois fenômenos distintos: o muscular e o ???. Na imagem, pode-se observar a representação da musculatura circular e da musculatura radial, dois tipos musculares distintos devido à orientação das fibras, mas ambos músculos lisos, ou seja, com o aumento de Ca+2 intracelular, há contração da musculatura. A musculatura circular está sob controle parassimpático, enquanto a musculatura radial, sob controle simpático. Dessa forma, toda vez que tiver um estímulo colinérgico no olho, a fibra pós-ganglionar parassimpática libera Ach, age nos receptores M3 e aumenta a pupila. Além disso, o olho tem umas características anatômicas muito importantes; a lente se move através dos ligamentos suspensórios, podendo ser projetada para frente ou para trás, com o intuito de adaptar o foco da visão do indivíduo; há também a câmara posterior e anterior, na anterior se tem um determinado nível de pressão intraocular, proveniente do corpo ciliar (encontrado na região em amarelo na imagem) que secreta um líquido chamado de humor aquoso, que se difunde para a câmara anterior e, posteriormente, é drenado pelo canal de Schlemm. Entretanto, em alguns indivíduos esse mecanismo é desajustado, de forma que há um aumento da pressão intraocular, base do glaucoma. No glaucoma, então, o aumento da pressão na câmara anterior acaba comprometendo a câmara posterior, região em que se encontra o componente neural, principalmente o nervo óptico,que pode ser danificado, levando a perda de campo visual ou até mesmo a cegueira. O estímulo muscarínico na região do corpo ciliar, faz com que essa região se contraia, provocando um aumento da distância entre a lente e a íris, aumentando a drenagem do humor aquoso pelo canal de Schlemm, que agora está mais aberto. Ou seja, as consequências do estímulo parassimpático no olho são: miose, para proteger a retina da luminosidade excessiva; contração da região do corpo ciliar, fazendo com o canal de Schlemm fique mais aberto, aumentando a drenagem do humor aquoso; e focar a visão do indivíduo para perto. Voltando para o caso do glaucoma, se a pressão intraocular na câmara anterior está aumentada, uma forma de tratar a doença seria estimulando os receptores muscarínicos, já que aumentaria a drenagem do humor aquoso (diminuiria a pressão intraocular).
	Ao nível de pulmão, os receptores predominantes são os muscarínicos do tipo M3, tanto nas células da musculatura lisa bronquiolar, quanto nas glândulas. Ou seja, um estímulo colinérgico no pulmão, aumenta os níveis de Ca+2 nas células do musculo liso e promove a broncoconstricção, ou seja, a luz bronquiolar diminui; além disso, como também há receptores M3 nas glândulas, há aumento da secreção de muco. Por exemplo, caso uma pessoa inale partícula de poeira que atingisse uma região mais profunda, a broncoconstricção impediria que a partícula continue adentrando no pulmão, a secreção de muco reteria a partícula e, em seguida, a tosse levaria a expulsão da partícula. No entanto, em alguns indivíduos esse fenômeno é exacerbado, ou seja, qualquer pólen ou ácaro inalado, a broncoconstricção e a produção de muco são exageradas (indivíduo asmático). Nesse caso, uma forma de controlar a doença seria bloqueando os receptores muscarínicos do tipo M3.
	Os tratos urinário e digestório possuem ações muito semelhantes, sendo os receptores majoritários do trato urinário o M2 e M3 e do intestino, M3. Na imagem logo abaixo, está representada a bexiga e a uretra no homem e na mulher. Em cinza mais claro observa-se o músculo detrusor, que quando contrai favorece a expulsão da urina armazenada na bexiga. Então, o estimulo parassimpático através de M2 e M3 provoca a contração na musculatura do detrusor e o relaxamento do esfíncter, favorecendo a eliminação da urina. Alguns pacientes que têm uma maior dificuldade em esvaziar a bexiga podem administrar medicamentos que sejam agonistas de receptores muscarínicos M2 e M3, facilitando a eliminação da urina. Já no musculo liso intestinal (presentes os receptores M3), a estimulação colinérgica leva a contração da musculatura lisa, aumentando a motilidade de todo o trato GI, além do aumento de secreções. Caso esse estímulo seja exacerbado, pode-se observar um quadro de diarreia.
	
	A ação da Ach colina na placa motora já não envolve mais os receptores muscarínicos, mas sim os nicotínicos, que são acoplados a canais iônicos (receptores ionotrópicos). Dessa forma, quando a Ach é liberada, esse neurotransmissor estimula a entrada do íon Na+, despolarizando o potencial de membrana e promovendo a abertura dos canais de Ca+2 voltagem dependentes, permitindo a entrada desse íon, provocando a contração muscular. 
	Os fármacos “parassimpaticomiméticos” são chamados dessa forma porque mimetizam a ação parassimpática da Ach, podendo ser diretos (agonistas muscarínicos) ou indiretos (inibem a ação da AchE).
Agonistas muscarínicos- A grande limitação da Ach seria a falta de seletividade (interagem com receptores muscarínicos e nicotínicos) e pelo fato de ser facilmente degradada por esterases plasmáticas e AchE, impedindo o seu uso farmacológico. Para resolver esse problema, foram feitos fármacos derivados de Ach, os chamados ésteres de colina, ou seja, todos eles possuem alguma estrutura que se assemelha a ligação éster da Ach. A metacolina é um fármaco que difere da Ach somente na metila que foi adicionada (observar região envolvida de vermelho), o que aumenta a sua afinidade por receptores muscarínicos em detrimento dos nicotínicos, mas continua sendo substrato para a AchE, sendo metabolizada em poucos minutos. O carbacol é derivado do ácido carbânico e não é substrato para a AchE, mas não é específico para receptores muscarínicos, também tem ação em receptores nicotínicos. Para resolver esse problema, o betanecol, também derivado do ácido carbânico, foi desenvolvido incorporando a metila que faz o fármaco ter mais afinidade por receptores muscarínicos, além do nitrogênio que impede a metabolização por AchE. No entanto, o betanecol é seletivo para muscarínico contra o nicotínico, mas não consegue diferenciar os subtipos de receptores muscarínicos, ou seja, este é um fármaco agonista muscarínico sem afinidade para nicotínico. A pilocarpina é uma substância de ocorrência natural e tem como característica uma amina terciária (diferente da Ach que tem uma amina quaternária), fazendo com que tenha uma distribuição tecidual muito mais ampla, podendo, assim, atravessar a barreira hematoencefálica do SNC, tornando seu uso limitado somente a administração tópica. 
Os ésteres de colina possuem aminas quaternárias, de uma maneira geral eles podem ser administrados por via oral e subcutânea, embora, comparativamente, a biodisponibilidade por via oral não seja completa (não pode ser administrado agonista muscarínico por via intravenosa, uma vez que pode promover a queda da PA, broncoconstricção e secreção de muco). O seu metabolismo é dado por meio das esterases plasmáticas e não pela enzima AchE, possuindo, no entanto, tempo de meia-vida suficiente para exercer seu efeito farmacológico desejado. 
Os usos clínicos desses fármacos são em casos de hipotonia (relaxamento da musculatura do TGI), em que não há propulsão do bolo fecal (utiliza-se betanecol); xerostomia, uma condição clínica em que a boca fica muito seca, consequência da não secreção de saliva pelas glândulas salivares, podendo ser recorrente de uma doença autoimune chamada Síndrome de Sjögren ou por um paciente que passou por radioterapia após ter um tumor de pescoço (em ambos os casos precisa-se estimular as glândulas salivares remanescentes- utiliza-se pilocarpina em adesivo que pode ser colocado na bochecha ou cevimelina); em pacientes com glaucoma, a melhor forma de tratar é por via tópica (colírio de carbacol ou pilocarpina, promovendo a drenagem do humor aquoso). Em relação aos efeitos adversos, tem-se todos aqueles relacionados à ativação dos receptores muscarínicos, por exemplo, no TGI há aumento da secreção de uma maneira geral, inclusive a ácida, podendo promover gastrite ou úlcera péptica, caso o paciente já tenha tido no passado; cólica, devido à contração exacerbada da musculatura intestinal; hipotensão, sobretudo se o medicamento for administrado por via parenteral; e broncoespasmo, principalmente em pacientes asmáticos. As contra-indicações são todas aquelas associadas, como a úlcera, asma, pacientes com bradicardia etc. 
Inibidores da enzima acetil-colinesterase (Anti-AchE)- São mais antigos que os agonistas diretos, como exemplo tem-se a fisostigmina, isolada de um produto natural. Todos os inibidores são do tipo competitivo, ou seja, atuarão diretamente no sítio catalítico da enzima, sendo a única diferença a reversibilidade (os de uso clinico são reversíveis e os toxicológicos, irreversíveis). Os organofosforados de ação reversível e que tem uso clinico são os carbamatos: a neostigmina (tem uma distribuição tecidual mais restrita) é um fármaco que pode inibir AchE, mas essa enzima pode estar presente no músculo esquelético (na junção neuromuscular) ou no coração, intestino, bexiga etc. Sua principal ação é no músculo esquelético, diferentemente da fisostigmina (tem uma melhor distribuição pelo organismo porque é uma amina terciária, podendo, eventualmente, atravessar a barreira hematoencefálica), que atua, principalmente, inibindo a AchE do coração, intestino, bexiga etc. Os organofosforados possuem substâncias ligadas ao átomo de oxigênioque são extremamente reativas, ligando-se a enzima AchE de forma covalente (ligação irreversível); essas substâncias, geralmente, são voláteis, extremamente lipofílicas e são absorvidas pela pele, vias inalatórias e se distribuem rapidamente em todo o organismo, inclusive SNC, ou seja, são associadas a quadros de intoxicação. 
O metabolismo desses carbamatos é dado por esterases plasmáticas e em contrapartida, os organofosforados têm metabolismo hepático e quando são metabolizados podem gerar metabolitos ainda mais ativos. Os usos clínicos dos carbamatos são: glaucoma (na forma de colírio, podendo ser fisiostigmina ou neostigmina); no caso de hipotonia, faz-se o uso preferencial de neostigmina, devido à sua distribuição mais restrita, o que dificulta a sua chegada no SNC; em casos de intoxicação com antagonistas muscarínicos, utilizando-se da fisostigmina, uma vez que é necessário reverter o bloqueio dos receptores, sendo necessário aumentar a concentração dos agonistas endógenos; e em casos de Miastenia gravis, uma doença autoimune que afeta a junção neuromuscular, através da formação de anticorpos contra os receptores nicotínicos da placa motora, causando perda de força muscular (faz-se o uso de neostigmina ou piridostigmina) nesse momento não consegui ouvir uma parte do áudio porque ele estava falhando bastante. Já em relação aos efeitos adversos tem-se salivação, ativação da ulcera gástrica, cólica, hipotençao etc. E quanto as contra-indicações, são para pacientes com obstrução do TGI (com tumor, por exemplo), úlcera, bradicardia, arritmia e asma. 
Antagonistas muscarínicos- São de grande aplicabilidade clínica. Os antagonistas muscarínicos mais conhecidos são duas substâncias de origem natural, a atropina (derivada do ácido trópico), encontrada na beladona, e a escopolamina, encontrada em uma outra espécie, ambas apresentando um carbono quiral em sua estrutura. Esses dois antagonistas são do tipo competitivo e reversíveis, porém não diferenciam os subtipos de receptores muscarínicos (lembrar que os agonistas muscarínicos também não diferenciam) e atuam qualquer órgão que tenha receptores muscarínicos. Mais recentemente foram desenvolvidos fármacos antagonistas muscarínicos sintéticos, dentre eles a pirenzepina (maior atividade em M1 e M4, ou seja, não é seletivo- não é comercializada no Brasil), o ipratrópio (brometo de ipratrópio- genérico), tiotrópio e a tolterodina. No ipratrópio e no tiotrópio encontra-se um nitrogênio quaternário em sua estrutura, o que limita a sua distribuição no organismo devido a carga no nitrogênio, ou seja, caso fosse administrado por via oral sua biodisponibilidade seria mínima. Em contrapartida, os medicamentos que contêm esses princípios ativos foram desenvolvidos para serem administrados pela via inalatória com a intenção de chegar em alta concentração no local de ação (pulmão) e como eles não se distribuem bem, diminui as chances de saírem do órgão e provocarem efeitos adversos. Já a tolterodina foi desenvolvida com a intenção de atuar principalmente no trato urinário. 
Existem outros fármacos antagonistas muscarínicos, como oxibutinina, darifenacina, tropicamida, ciclopentolato, todos competitivos, reversíveis e não-seletivos, mas não serão cobrados. O gráfico abaixo é importante para mostrar que, às vezes, a via sistêmica não é a melhor para se administrar um antagonista muscarínico. No eixo Y encontra-se a alteração percentual de uma determinada função fisiológica e no eixo X encontra-se a dose de atropina subcutânea. Pode-se observar que a menor dose de atropina não causou nenhuma alteração na frequência cardíaca, na acomodação da lente para ajustar a visão para perto, quase não foi observada alterações na função da bexiga, mas causou uma redução de salivação em cerva de 40%. Situação: um paciente toma um medicamento cujo princípio ativo é um antagonista muscarínico, sua cólica passa, mas o paciente reclama de boca seca, que é geralmente o primeiro efeito adverso dos antagonistas muscarínicos. Obviamente, na medida em que a dose aumenta, consegue-se modular outras funções fisiológica; no gráfico, pode-se observar que o uso da maior dose (2mg) de atropina pela via sistêmica já inibiu totalmente a salivação e a sua eficácia seria muito pequena, por isso a via tópica é muito melhor (na forma de colírio). De forma geral, pode-se guardar uma informação muito importante: do ponto de vista de funções fisiológicas que são inibidas por antagonistas muscarínicos, uma das primeiras a serem inibidas é a salivação. 
O ipratrópio (não seletivo), brometo de ipratrópio, e o tiotrópio (mais afinidade por M1 e M3) existem, então, numa formulação de aerossol ou de solução para inalação, uma vez que o efeito só quer ser observado a nível de árvore brônquica. De uma maneira geral, todo fármaco que é administrado por via inalatória, acaba sendo depositado na boca ou na orofaringe e, assim, é deglutido, mas no caso do ipratrópio e até mesmo no tiotrópio, como eles têm o nitrogênio quaternário, não apresentam uma boa disponibilidade sistêmica, então a deglutição não se aplicaria nos efeitos adversos. O seu uso clínico é, principalmente, em casos de asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), sendo a essa muito comum em pacientes fumantes- enfizema. Na ilustração logo abaixo, pode-se observar uma representação esquemática da árvore brônquica em A; a luz bronquiolar normal com um determinado calibre e sem secreção em B; e em C, a luz bronquilar de um paciente asmático, com uma parede mais espessa, que, durante a crise, contrai, promovendo a secreção de muco pelas glândulas, obstruindo as vias aéreas. O ipratrópio quando bloquear a ação muscarínica, impede o broncoespasmo, favorecendo a broncodilatação, diminuindo as secreções produzidas (quadro assintomático), ou seja, é um tratamento paliativo, e não curativo. 
O homatropina é o antagonista muscarínico semi-sintético não seletivo e a sua apresentação é na forma de colírio. Na imagem, pode-se observar a pupila antes e depois do uso de homatropina; a pupila antes tinha um tamanho norma e após o uso de homatropina, todo o tônus parassimpático é bloqueado e o musculo circular presente no olho fica relaxado, fazendo com que a pupila aumenta de tamanho (midríase- efeito midriático). Caso a pessoa seja exposta a um feixe luminoso, a pupila não consegue mais fechar, perde a capacidade de fechamento reflexo para proteger a retina de uma iluminação luminosa excessiva, muito útil para um exame oftalmológico (exame de fundo de olho), por exemplo. No gráfico, observa-se uma representação esquemática desse fenômeno: no momento em que se administrou o fármaco, a pupila aumenta de tamanho e na mesma cinética de tempo, a capacidade de acomodação é perdida, ou seja, a pupila não contrai mais (midríase), a lente não consegue acomodar o ajuste para o objeto (cicloplegia).
A tolterodina, como dito anteriormente, é o fármaco que foi desenvolvido tentando atuar mais no trato urinário. Alguns indivíduos, sobretudo idosos, à medida que a idade vai avançando, eles vão perdendo o controle da musculatura lisa da bexiga e do esfíncter, causando a incontinência urinária, ou seja, não consegue controlar a saída da urina. Então, uma forma de tentar tratar a incontinência urinaria, que parece estar associada com um aumento de receptores muscarínicos na musculatura do detrusor ao longo da idade, seria bloquear o receptor. Nesse contexto entra a tolterodina, que é um fármaco de uso contínuo e que tem uma peculiaridade: quando ela estava em fase de desenvolvimento, os estudos in-vitro que avaliavam a seletividade dela pelos subtipos de receptores muscarínicos, mostraram que esse é um fármaco não-seletivo, bloqueando qualquer subtipo na mesma proporção; In vivo, os pacientes que usam tolterodina tem a incontinência é controlada e reclamam menos de boca seca, de constipação intestinal ou qualquer outro efeito associado pelo bloqueio de receptores muscarínicos. Dessa forma, uma grande quantidade de livros de farmacologia,descrevem a tolterodina como um fármaco urosseletivo, ou seja, se concentra mais ao nível do sistema urinário em detrimento de outros receptores. Como mencionado anteriormente, a bexiga é composta majoritariamente por M2 e M3, mas o M2 da bexiga é o mesmo encontrado no coração, então por que a tolterodina age mais na bexiga do que no coração, por exemplo? Não se sabe a explicação, o único fato é que a sua dose utilizada tem o efeito clínico desejado sem causar muitos efeitos adversos. Para qualquer paciente, tratamento farmacológico tem que ser analisado o custo-benefício, já que nenhum fármaco faz somente aquilo que a pessoa deseja. O idoso a medida que a idade avança, é comum ficar mais esquecido, confuso, e os antagonistas muscarínicos que são capazes de atravessar BHE e bloquear receptores no SNC, causam uma confusão mental muito grande no paciente, deixando-o mais esquecido, por exemplo. Por conseguinte, a tolterdina é o fármaco que apresenta melhor custo-benefício para tratar incontinência urinária, devido à sua caraterística de atuar, principalmente, no trato urinário. Além, a tolterodina pode ser usada em casos de enurese noturna em crianças; o médico pode receitar o seu uso noturno, mas é muito raro. 
A atropina e a escopolamina são dois fármacos muito bem absorvidos, atravessam bem a BHE e placentária;, podendo ser utilizados sozinhos ou em associação. As formulações comerciais mais comuns contendo esses fármacos geralmente tem a finalidade antiplasmótica, através da associação com analgésicos (paracetamol- tilenol ou dipirona- novalgina, por exemplo). Essa associação é então utilizada para tratar cólicas biliares (paciente em crise com cálculo na vesícula- o ducto biliar é musculo liso, ou seja, o antagonista muscarínico relaxa, diminuindo a compressão e aliviando a dor), intestinais e renais. Em casos muito extremos, o uso desses medicamentos por via intravenosa não é adequado, precisando utilizar morfina, por exemplo. Uma das propagandas desses fármacos é de controlar a cólica menstrual (contração da musculatura lisa mediada por prostaglandinas), mas antagonistas muscarínicos não relaxam musculatura lisa uterina, o que aliviaria a dor seriam os analgésicos que são administrados em associação com os antagonistas muscarínicos. Eventualmente esses fármacos podem ser utilizados como anti-diarreico (relembrando que a diarreia é um mecanismo de defesa do organismo quando há infecção e que o antagonisma muscarínico irá reduzir a motilidade intestinal), no caso de diverticulite, por exemplo, (uma inflamação no divertículo) em que a diarreia está em maior frequência; durante procedimentos operatórios (principalmente atropina), uma vez que após a anestesia o fluxo respiratório pode diminuir e aumentar secreções brônquicas, além de, após a cirurgia, poder ocorrer uma bradicardia muito intensa (também proveniente da anestesia), e, assim, a atropina bloqueando os receptores M2, o coração receberá mais resposta da inervação simpática com a NOR, que aumenta a frequência cardíaca; em casos de intoxicação anti-AchE (relembrar que nesse caso há um aumento de Ach, provocante sudorere, miose, salivação, bradicardia, broncoespasmo), caso a substancia chegue no SNC, o fármaco de escolha é a escopolamina porque atravessa melhor a BHE; e como antiemético, inibindo náuseas e vômito. Os efeitos adversos e contra-indicações são todos aqueles relacionados ao mecanismo de ação. Então, o bloqueio de receptores muscarínicos no olho, por exemplo, a contração do corpo ciliar, importante para drenagem do humor aquoso, deixa de acontecer; para um indivíduo normal isso não tem nenhuma repercussão clínica, diferente para o paciente que tem glaucoma. Se o indivíduo tem retenção urinária e constipação intestinal, qualquer uso de antagonista por via sistêmica piora quadro; o mesmo ocorre para o indivíduo que tem xerostomia. Mulheres grávidas e que estão produzindo leite, esses fármacos, sobretudo atropina e escopolamina, podem passar para o feto e para o leite. O caso da memória dos idosos já foi explicado anteriormente. É importante salientar que muitos desses fármacos são vendidos de forma livre.
Bloqueadores neuromusculares e toxina botulínica- 
Eles vão atuar na placa motora (eles vão prolongar esses receptores nicotínicos,da placa motora),como consequência,nós deixamos de ter o potencial de ação muscular,portanto não entra cálcio,logo esse músculo esquelético vai sofrer relaxamento (pois tem bloqueio nicotínico,não tem entrada de sódio,não tem potencial de ação muscular,a entrada de cálcio foi comprometida).Bloqueadores neuromusculares eles promovem relaxamento da musculatura esquelética de onde eles forem aplicados,então são fármacos que tem uma aplicação bastante restrita.A história dos bloqueadores neuromusculares,ela surge atrás de estudos no final do século XIX de fisiologistas que estudavam a composição do extrato de plantas que eram usados pelos índios.Essa substância chamada de curare,definidas com a capacidade de causar o relaxamento da musculatura esquelética e portanto o bloqueio neuromuscular.
Uma das primeiras substancias
 estudas foi a tubocurarina,ela ocupa o receptor nicotínico,(receptor acoplado ao canal iônico)então fisiologicamente a acetilcolina se liga,e são duas moléculas de acetilcolina no receptor,quando ela se liga a proteína muda de conformação e abre o poro,que deixa entrar o sódio para dentro da célula.
No caso da tubocurarina,ela ocupa o receptor,então é o antagonismo competitivo impedindo que acetilcolina se ligue,logo o canal permanece fechado,não tem a entrada de sódio,não tem a contração muscular.A tubocurarina tinha uma grande desvantagem,apresentam uma duração de efeito muito prolongada e pode causar liberação de histamina.Se houver um efeito inespecífico e houver liberação de histamina temos um aumento da resistência vascular periférica(faz vasodilatação), do ponto de vista do aparelho respiratório,ela pode fechar a glote e ter bronquioespasmo.A tubocurarina caiu em desuso e vieram novos fármacos como antagonistas de receptores nicotínicos.(são moléculas grandes com a presença de nitrogênios quaternários)
Os principais fármacos são: 
Atracúrio é um dos fármacos mais usados (também é competitivo,e tem uma duração de ação menor). Parte sofre hidrolise espontânea e parte do fármaco é metabolizado por colinesterases plasmáticas.
A administração dessas grandes moléculas se da,elas são passiveis de serem administradas por via injetável (visando o bloqueio daqueles motoneuronios). 
A succinilcolina quando se liga ao receptor nicotínico ela inicialmente ativa esse receptor nicotínico e ai abre o canal e entra sódio,só que ao contrario da acetilcolina,ela não é degradada pela enzima acetilcolinesterase da fenda,então ela fica ligada ao receptor em uma forma mais continua e isso faz com que esse canal iônico vá para o estado dessensibilizado e quando ele se torna inativo,ele não é mais capaz de funcionar adequadamente. A grande desvantagem dela,foi que ela também era capaz de liberar histamina,então causar algumas complicações cardiovasculares ou pulmonares.
Os usos clínicos desses bloqueadores neuromusculares: eles são usados como adjuvantes,em procedimentos cirúrgicos em que se precisa um relaxamento da musculatura esquelética. (ex:uma cirurgia de abdômen aberto,a parede da musculatura abdominal vai exercer uma certa resistência pro cirurgião ter um campo visual,então um bloqueador neuromuscular que vai relaxar essa musculatura e melhora o campo visual para o cirurgião).
Como esses fármacos tem uma administração sistêmica,eles podem bloquear o músculo de interesse mas também uma musculatura respiratória.Então toda vez que eles são usados de forma sistêmica,é preciso que esse paciente seja entubado e se faça uma ventilação mecânica para evitar uma parada respiratória.
O relaxamento da musculatura esquelética pode facilitar em : 
Procedimentos ortopédicos (ex: realinhamento de fratura) 
Adjuvantes na anestesia cirúrgica para relaxamento da musc. Esquelética
Intubaçãotraqueal
Efeitos adversos:
Se liberar histamina:hipotensão e broncoespasmo.
 Taquicardia (pancurônio,que é outro antagonista competitivo,bloqueia a N2)
Hipertermia maligna (succinilcolina associada a anestésicos voláteis como halotano)
Outra forma de bloquear a neurotransmissão colinérgica,bloqueamos o antagonista muscarínico,agora bloqueamos o antagonista nicotínico e existe uma outra forma de atuar na pré-sinápse,na fibra que libera acetilcolina. 
A toxina botulínica (A),que é o tempo de ação terapêutica,ela é administrada e ela impede a liberação de acetilcolina por aquela inervação que foi afetada pela aplicação da toxina,então ela é muita usada em processos de reabilitação,geralmente os pacientes que tem alguma lesão cerebral e que fica com alguma sequela motora ex: paciente com acidente vascular encefálico.
Usos clínicos da toxina botulínica (A):
 Neurologia, fisiatria e reabilitação: espasmo hemifacial ( principio é bloquear a ação daquela musculatura esquelética que está promovendo aquele espasmo,então a acetilcolina deixará de ser liberada e aquele músculo vai relaxar), mioclonia, rigidez, fibromialgia 
Oftalmologia: estrabismo (realinhar o globo ocular)
 Gastroenterologia: espasmo musculatura TGI 
Urologia: bexiga neurogênica 
Dermatologia: hiperhidrose palmar, plantar e axial, estética (estimulação da glândula muscarínica excessiva,que causa uma sudorese intensa) e na estética para eliminar as linhas de expressão/rugas.