Aula 8 Anticoncepcional

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Anticoncepcionais ou contraceptivos combinados apresentam na sua formulação uma associação entre o componente estrogênico e o progestagênico. Essa classe farmacológica é bastante utilizada, entretanto, o número de pacientes que usam esse método terapêutico com finalidade contraceptiva é muito subestimado, uma vez que esses medicamentos são vendidos sem prescrição médica. 
As primeiras formulações tinham como característica a presença de dois hormônios: o mestranol, que mimetizava a ação do estrogênio; e o noretinodrel, mimetizando a ação progestagênica. Essas formulações apresentavam eficácia contraceptiva, entretanto eram formulações que continham doses muito elevadas, podendo ter maior risco de efeitos adversos. 
Nas formulações atuais, nós temos como principal fármaco responsável pela ação estrogênica o etinilestradiol, onde as doses são bem menores. E o fármaco responsável pela ação progestagênica foi substituído também por novos fármacos que tivessem maior afinidade pelo receptor de progesterona, reduzindo os efeitos adversos. Surgiu também um contraceptivo oral conhecido como minipílula que é composto apenas pelo componente progestagênico. 
Hoje em dia temos, então, dois métodos contraceptivos orais: 
Tratamento combinado: temos a associação do etinilestradiol com algum progestagênico. Esse tratamento prevê uma interrupção, então a cartela vem com 21-24 comprimidos. 
Tratamento com minipílula: contém apenas o componente progestagênico e o tratamento é ininterrupto. 
No caso do estrogênio, existem dois receptores: o α e o β. O organismo feminino produz estradiol, estrona e estriol, entretanto o agonista com maior potência nos receptores α e β é o estradiol. Na via de síntese do estradiol e dos demais estrógenos existe uma enzima conhecida como aromatase que possui expressão ovariana. Quando a mulher entra na menopausa os níveis de estradiol liberado pelo ovário diminuem significantemente, porém ainda há produção de estradiol extraovariano, que é dada pela enzima aromatase, que também é expressa em tecido adiposo, e embora essa produção não seja o suficiente para manter todas as funções estrogênicas, ainda há produção por outros tecidos que não seja o ovário. 
Essa produção extraovariana que acontece no tecido adiposo também pode acontecer à nível de glândula mamária. No caso de uma atividade aumentada dessa enzima, há uma produção no nível de mama muito intensa, e com isso há risco de câncer de mama. Existem inibidores de aromatase para evitar esse quadro. 
A progesterona também é um hormônio de natureza esteroidal (como o estradiol), mas apresenta características estruturais distintas que fazem com que ela reconheça a família de receptores de progesterona. 
Embora ambos os hormônios sejam esteroidais, o 17-β-estradiol tem especificidade por receptor de estrogênio seja α ou β, enquanto a progesterona vai ter afinidade por receptores de progesterona, que também é subdividido em α e β.
Eixo neuroendócrino
A estrutura hipotalâmica libera um hormônio chamado de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). Essa liberação pelo hipotálamo é pulsátil, ou seja, as células hipotalâmicas que são capazes de sintetizar e liberar GnRH tem atividade pulsátil própria (ao invés de ser constante). Logo, tudo que ele for regular também será pulsátil. 
O GnRH cai na circulação portal e vai atuar em um receptor próprio a nível hipofisário. Ao estimular seus receptores, há um estimulo para liberação de dois hormônios: o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo estimulante (FSH). Como a liberação do GnRH é pulsátil, a liberação desses outros hormônios também são. 
O LH e o FSH vão atuar em seus receptores próprios a nível ovariano. O ovário então irá produzir dois hormônios que são importantes no ciclo menstrual: estrogênio e progesterona. Esses hormônios são lançados na circulação sanguínea e são capazes de fazer uma retroalimentação sobre a liberação das gonadotropinas LH e FSH. De maneira geral, enquanto o estrogênio faz feedback negativo diminuindo os pulsos de LH e FSH, a progesterona faz o mesmo, mas além disso, faz também feedback negativo à nível hipotalâmico, diminuindo a liberação de GnRH, que é o hormônio que iniciou o processo. 
Fisiologicamente, ao longo do ciclo menstrual, há produção de estrogênio e progesterona, e, dentro de um quadro de uma mulher em idade reprodutiva, se ela não usar anticoncepcional, ela sofrerá o processo de ovulação. 
A menstruação, considerado o primeiro dia do ciclo menstrual, nesse dia existem níveis muito baixos de estradiol e progesterona e também níveis ditos baixos de FSH e LH. Ao começar o ciclo, o GnRH está sendo liberado de forma pulsátil e está estimulando a hipófise a liberar o hormônio folículo estimulante (FSH). O FSH, por sua vez, vai estimular o desenvolvimento folicular. A medida que esse folículo começa a se desenvolver, essa estrutura vai provocar o aumento dos níveis de estradiol na circulação. Esse estradiol irá inibir a hipófise de modo que os níveis de FSH não aumentem (se mantêm baixo e constante). O LH, que havia aumentando um pouco, agora se manterá constante e em níveis baixos também. O folículo continua se proliferando e, com isso, a liberação do estradiol também aumenta de forma bastante acentuada. Entretanto, nessa estrutura folicular ainda não há produção de progesterona. No momento em que há o alcance de níveis de estradiol extremamente elevados, há um fenômeno fisiológico que vai provocar um feedback positivo, e aí o cenário hormonal vai mudar drasticamente. Mediante a esse feedback positivo haverá o aumento de FSH e um pico de LH que provocará a ovulação. Paralelamente à liberação do óvulo, o endométrio está sendo preparado pela ação estrogênica (proliferação do endométrio). O corpo lúteo (estrutura formada após a ovulação) tem uma maquinaria química para sintetizar estradiol (que já era produzido pelo folículo) e progesterona. 
Na segunda fase do ciclo, o óvulo foi fecundado e a porção remanescente do folículo (corpo lúteo) continua ativo biologicamente até 14 dias. Nesse período haverá produção de progesterona e uma grande quantidade de estradiol, embora menor do que no pico (que antecede a ovulação). Nesse cenário, a progesterona faz feedback negativo à nível hipofisário e hipotalâmico: liberação de GnRH fica comprometida. Da mesma forma, vai inibir a liberação de FSH e LH. Do ponto de vista endometrial, a proliferação que o estradiol promovia, vai ser freada pela ação da progesterona, e esta vai promover a diferenciação do endométrio: vai estimular a vascularização e vai preparar esse endométrio para que ele possa receber o óvulo, que, eventualmente, foi fecundado. Se não houve fecundação, esse óvulo é liberado junto com a menstruação e não ocorre implantação. 
Depois dos 14 dias do corpo lúteo, o nível de estradiol e progesterona caem; o endométrio descama e aí o ciclo recomeça. 
Importante prestar atenção no padrão hormonal: 1ª fase do ciclo é chamada proliferativa. De acordo com os níveis hormonais essa fase poderia ser chamada de fase folicular. 2ª fase do ciclo é chamada de fase lútea. Na primeira fase do ciclo, o estradiol aumenta progressivamente. No momento em que há um feedback positivo do estradiol, há também aumento da activina (hormônio que vai ajudar no processo de inversão do efeito). 
Na presença de formulações farmacêuticas contendo o estrogênio e a progesterona associados, o perfil de FSH e LH mudará: haverá uma inibição constante e, portanto, a produção de gonadotropinas ficará inibida. A pílula anticoncepcional combinada tem como mecanismo de ação a exploração dos pontos de retroalimentação negativa no eixo. A produção de GnRH fica baixa e, consequentemente, haverá redução de LH e FSH. Há um efeito supressor sobre o eixo. 
Quando a paciente interrompe a cartela da pílula combinada, ela menstrua, pois, além de ocorrer a queda de estrogênio e progesterona, há também descamação do endométrio, o que significa que o estrogênio presente na formulação será capaz de causar uma pequena proliferaçãoendometrial, mas não tão grande quanto um perfil fisiológico faria. Se eu não tenho FSH e LH, não haverá formação do folículo primordial e, consequentemente, a ovulação. 
Ação dos anticoncepcionais combinados → Hipotálamo/hipófise: Inibe a liberação de GnRH com o componente progestagênico e reduz a produção de LH e FSH com o componente estrogênico e pelo progestagênico. O metinilestradiol da formulação não faz feedback negativo pois não são produzidos endogenamente. Só exercem efeito inibitório. ???
Resumindo os 4 efeitos das pílulas combinadas: ↓ GnRH a nível hipotalâmico; ↓ liberação de LH e FSH, logo não há pico de LH fundamental para ovulação; ↓ tamanho ovariano; Efeito reversível.
A minipulula que contem apenas progesterona, atua da seguinte forma: quando a progesterona interage com seus receptores, ela lentifica o transporte tubário e impede a ação mitogênica no estradiol, ou seja, não há a preparação do endométrio para que haja implantação. Altera também a composição do muco cervical, que se torna espesso e há uma alteração de pH e da composição dos nutrientes e isso faz com que a motilidade do espermatozoide e sua viabilidade sejam comprometidas em grande parte. A soma desses efeitos garante a eficácia contraceptiva da minipilula. 
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- Será que em algum momento a ovulação também será inibida?
 Após o uso repetido da minipilula, começa a haver uma inibição desde o topo do eixo. 
- Qual seria uma justificativa para o desenvolvimento dessas minipilulas? 
Efeitos adversos do estrogênio. Ela foi concebida para a mulher que deu a luz e está amamentando, pois o estrogênio que está presente nas formulações contraceptivas combinadas interfere na produção do leite. A prolactina produzida quando a mulher está amamentando também possui ação inibitória no eixo hipotálamo/hipófise. 
- Por que a minipilula teria uma eficácia maior em uma mulher de 40 anos do que em uma mais jovem? 
Pois o número de óvulos vai diminuindo ao longo da idade. 
- Se a mulher não está ovulando quando usa contraceptivo oral, o número de óvulos dela e a longevidade da capacidade de ovular serão alterados? 
Não. O fato de não ovular não significa que haverá retardamento da menopausa. 
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Existe uma formulação injetável administrada por via intramuscular à base de um progestágeno, e nesse caso há uma dose bastante elevada de progesterona, que provoca inibição do eixo desde o inicio, e a eficácia se equipara a da formulação combinada administrada por via oral. 
O estradiol por via oral possui uma biodisponibilidade baixíssima, que inviabiliza o uso dele como fármaco, dessa forma, o fármaco usado clinicamente é o etinilestradiol.
O etinilestradiol vai sinalizar através dos receptores α e β. Ambos são receptores de localização nuclear, ou seja, são fatores de transcrição e estão esperando a liberação do agonista para serem ativados. Quando o agonista se liga, o receptor dimeriza e essa forma dimerizada que começa a sinalizar. A forma dimerizada é o fator de transcrição ativo. Esse fator de transcrição irá se ligar especificamente a uma região do DNA chamada de elemento responsivo ao estrogênio (EREs). Com essa ligação temos a ativação de cofatores e proteínas que vão regular a cascata de sinalização gênica. 
A regulação do estradiol se dá em grande parte pela regulação da transcrição gênica. Na ausência do agonista, esses receptores estão na forma monomérica e inativos. Quando o agonista se liga, eles são ativados, dimerizam e conseguem se ligar ao DNA, e vão modular a expressão do gene alvo a depender do tecido. Seja receptor α ou β, a via de regulação é por transcrição gênica. Se o efeito vai ser inibitório ou estimulatório vai depender do tecido alvo. O receptor α está presente no útero, no ovário, na mama e nos ossos. No câncer de mama também é o tipo de receptor que está expresso. O receptor β na mulher vai está expresso no ovário, nos vasos sanguíneos e nos ossos. E no homem estará presente na próstata e é um dos mecanismos propostos para o câncer de próstata. 
Efeitos do estradiol:
Vascular: atua no fígado aumentando a produção de fatores de coagulação, tanto da via intrínseca e extrínseca. Inibe a formação de antitrombina III. Se há aumento dos fatores de coagulação, há um risco de distúrbios pró-trombóticos. O estradiol aumenta a produção endotelial de NO, o que farmacologicamente, dentro de uma pílula anticoncepcional, não tem relevância clínica.
Mama: o estradiol exerce um efeito mitogênico, o que pode propiciar desenvolvimento de câncer de mama em pacientes propensos. 
Osso: o estradiol provoca o aumento da apoptose dos osteoclastos (células capazes de mobilizar a matriz óssea). Em contrapartida, esses receptores de estrogênio α e β, também promovem ativação osteoblastica, estimulando a deposição da matriz óssea. Aumenta a produção de colágeno e de osteocalcina e diminui a apoptose de osteócitos. A soma desses efeitos favorece o aumento da densidade óssea. 
Metabolismo lipídico: o estradiol endógeno aumenta HDL e diminui LDL. Diminui o risco da formação de placa de ateroma. 
Secreção biliar: diminuição desta, favorecendo a formação de cálculos. 
Eixo neuroendrocrino: efeito majoritariamente inibitório, ou seja, diminui a produção de gonadotropinas. 
Efeitos da progesterona:
SNC: ao contrário do estrogênio, tem efeito inibitório, diminuindo a excitabilidade neuronal, podendo causar depressão. 
Metabolismo lipídico: causa aumento de LDL e a glicemia pode se manter inalterada ou levemente alterada no caso dos derivados da 19-nortestosterona. 
Aumenta as vias prócoagulantes em diferentes graus. 
Mama: efeito pró-mitótico. 
Clinicamente existem formulações farmacêuticas contendo estrógenos conjugados: estradiol + estrona + estriol, que são utilizados em reposição hormonal. 
Moduladores seletivos de receptores de estrogênio (ER)
- Tamoxifeno: se liga ao receptor e impede a transcrição que o estradiol exerceria. Possui efeito de antagonista dos receptores de estradiol. É muito usado em pacientes com câncer de mama e que foi confirmado que o tumor era dependente de estrogênio. 
Fármacos com ações progestágenas: 
- Pregnanas: acetato de medroxiprogesterona. Presente em formulações de administração intramuscular. Tem como desvantagem a impossibilidade de reverter os efeitos farmacológicos pois é por via intramuscular. 
- Acetato de ciproterona: é um antagonista dos receptores de testosterona, que também interferem nos receptores de progesterona exercendo também efeito contraceptivo. Como antagoniza PR, é utilizada para tratamento de acne, entretanto é muito associada à efeitos cardiovasculares e possui hepatotoxicidade. 
- Estranas: 
Noretindronas: pertence a família da 19-nortestosterona (ausência do substituinte do carbono 19 quando comparada as noretindronas).
A progesterona sem esse substituinte no carbono 19, dá origem a 19-nortestosterona, que além de ter atividade no receptor de progesterona, também teria atividade mo receptor de testosterona → atividade androgênica. 
Efeitos Adversos: ganho de peso e aumento da oleosidade da pele.
-Gonanas:
Norgestrel: possui dois isômeros e o único isômero ativo é o levornogestrel. Pode ter formulação farmacêutica com o norgestrel porém a dose terá de ser maior. 
Norgestimato e Gestodeno: fármacos de 3° geração, e não possuem atividade androgênica. Eles se ligam ao receptor de progesterona, e não irão ativar os receptores androgênicos. 
Drospirenona: fármaco de 4° geração. Possui como característica o fato de ser agonista do receptor de progesterona exercendo o efeito anticoncepcional, mas, além disso, ela bloqueia receptores de aldosterona. Ao bloquear esse receptor, ela vai promover menos reabsorção de sódio (diminui formação de edema). É utilizada na clínica em pacientes que tenham muita formação de edema em outros cenários. 
OBS.: Todos os fármacos que são usados porvia oral possuem o grupamento etinil para garantir a biodisponibilidade por essa via. 
Como são hormônios de natureza lipofílica, o peso da paciente é importante. Paciente com peso baixo precisará de uma dose mais baixa que uma paciente de maior porte. Sempre no início do tratamento é importante observar os efeitos adversos (muitos efeitos adversos significam que a dose está alta). 
No caso dos fármacos de 4° geração existem formulações com 28 comprimidos. A paciente que usa esse tipo de fármaco tem seu ciclo alterado para mais de 30 dias. 
Formulações
Monofásica: desde o 1° dia até o último da cartela há doses fixas de estrogênio e progesterona.
Bifásica: a dose de estrogênio é mantida do primeiro ao último comprimido e a de progesterona é menor e depois aumenta.
Trifásica: Vai ter 3 níveis de dose de estrogênioe 3 níveis de dose de progesterona.
A formulação oral vai depender também do acesso da paciente ao medicamento. No caso das formulações orais contendo apenas o progestágeno (minipilula) podemos ter o levornogestrel, a noretisserona (noretindrona) ou o desogestrel de uso contínuo. 
Vias de administração de contraceptivos combinados
Via Oral: cartelas com 21, 24 ou 28 comprimidos com ou sem placebo.
Injetável
Adesivo transdérmico
Anel vaginal: possui etinilestradiol + etonogestrel (metabólito ativo do desogestrel)
Via de administração de contraceptivos contendo apenas o componente progestagênico
Via oral: minipilula
Injetável: geralmente é medroxiprogesterona (mensal ou trimestral); fármaco é depositado no músculo e sendo liberado gradativamente por até 3 meses
Dispositivo Intrauterino (DIU) Hormonal: é colocado em consultório médico. Ocorre liberação de etnogestrel que exerce o efeito contraceptivo. 
Implante hormonal: a base do etnogestrel. Cápsula é colocada no consultório e libera fármaco por 3 anos.
Recomendações:
Mulheres com menos de 40 anos: qualquer contraceptivo oral combinado pode ser usado observando apenas se a paciente possui alguma característica que leve a contraindicação. 
Mulheres acima de 40 anos: contraceptivos orais combinados, entretanto, eles vão requerer monitoramento contínuo. 
Mulheres amamentando: não devem usar contraceptivos orais combinados uma vez que haverá interferência na qualidade do leite. A formulação mais indicada é a minipilula. Também não podem usar injetável pois a dose é mais alta do que na minipilula. Podem usar anel vaginal desde que tenha se passado um período maior do parto.
 A reversibilidade em pacientes que tomam pílula combinada é bem rápida. Entretanto no caso de pacientes que usam DIU, a reversibilidade é mais lenta. 
Indicações Clínicas
Contracepção
Contracepção de emergência: pílula do dia seguinte que contém um componente progestagênico – levonogestrel. Em caso de uso repetido dessa formulação com finalidade contraceptiva a eficácia é reduzida (não é um método de contracepção rotineiro).
Acne em mulheres (ciproterona)
Desmenorréia (cólica menstrual combinada com sangramento intenso)
Endometriose
Ovário Policístico
Reposição Hormonal: retardo da osteoporose; redução do risco de câncer de cólon e câncer ovariano. Embora a manutenção da densidade óssea seja bastante importante na reposição hormonal, há aumento do risco de câncer de mama. 
Efeitos Adversos
 São potencializados pelo tabagismo
Mais grave em mulheres mais velhas
Náusea, Cefaléia, Edema
Aumento da glicemia e dos níveis de LDL
Tromboflebite
Infarto agudo do miocárdio, AVC, Depressão, Amenorréia
Aparecimento de pêlos ?????
Icterícia colestática
Tumor Hepático estrogenodependente
Contraindicações
Gravidez
Lactação (apenas os combinados e injetáveis)
Distúrbios musculares
Hipertensão arterial
Câncer de mama e neoplasias estrogenodependentes.