AULA DE FARMACOLOGIA DOS ANTICONCEPCIONAIS OU DOS ESTRÓGENOS E PROGESTÁGENOS, PROF DANI - BBPM V

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Gabriela Bordignon – T5 
 AULA DE FARMACOLOGIA, PROF. DANI – BBPM V 
dos estrógenos e progestágenos 
INTRODUÇÃO 
Antes de falar da farmacologia do sistema reprodutor feminino 
propriamente dita é importante relembrar alguns conceitos da 
síntese dos hormônios femininos. 
Pensando na síntese dos estrógenos, temos esses hormônios 
sendo derivados de uma reação de aromatização, que ocorre 
por meio de uma enzima chamada aromatase. 
Essa aromatase faz a aromatização dos andrógenos, e a partir 
disso os estrógenos serão gerados. A aromatase é uma enzima 
CYP, a CYP19, além disso, ela possui sua atividade aumentada 
através da ação de gonadotrofinas, como o FSH e o LH. 
Na imagem abaixo podemos ver uma série de exemplos da 
formação de estrógenos a partir de andrógenos por meio da 
aromatase. 
 
Além disso, existem outras enzimas como a 17-OH-SDH, nos 
ovários essa enzima participa da origem da testosterona a partir 
da androstenediona e da conversão de estradiol em estrona. 
AGENTES FARMACOLÓGICOS 
MODOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
Pensando nos possíveis locais de ação dos fármacos, 
considerando o aparelho reprodutor feminino, no sentido do eixo 
hipotálamo-hipófise-gônadas, no caso os ovários, tem-se a 
produção do GnRH pelo hipotálamo, a adenohipófise uma vez 
estimulada pelo GnRh irá promover o estímulo gonadal. 
Chama-se atenção para a questão da possibilidade de o GnRh 
ser secretado de forma contínua ou pulsátil, sendo que é 
importante a secreção na forma pulsátil para que o estímulo 
aconteça, já que no caso da liberação de análogos do GnRh ou 
agonistas de modo contínuo, ocorre uma supressão da 
secreção das gonadotrofinas. 
 
 
 
Como a aromatase realiza a conversão de andrógenos em 
estrógenos, os fármacos foco de estudo nesse momento serão 
aqueles que irão inibir de alguma forma essa enzima, pois essa 
ação resultará em uma redução dessa conversão e por 
consequência a produção de estrógenos será inibida. 
 
Além dessa classe de inibidores da aromatase, há também 
uma classe de modulares seletivos de receptores de 
estrógenos (MSRE) e os próprios hormônios sendo usados 
tanto para a terapia de reposição hormonal, quanto como 
anticontraceptivos. 
FARMACOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR 
FEMININO – DISTÚRBIOS E INDICAÇÕES 
FARMACOLÓGICAS 
DDISTÚRBIO Exemplos 
Ruptura do eixo hipotalâmico-
hipofisário-gonadal 
- Síndrome do ovário 
policístico; 
- Prolactinoma 
Crescimento inapropriado de 
tecido dependente de 
hormônio 
- Câncer de mama; 
- Endometriose; 
- Hiperplasia endometrial; 
- Leiomiomas 
Redução na secreção de 
hormônios 
- Menopausa; 
- Hipogonadismo 
A tabela acima resume possíveis distúrbios e seus respectivos 
exemplos. 
Sabe-se que há uma regulação rigorosa do eixo hipotálamo-
hipófise-gônadas que ocorre por meio da retroalimentação, que 
a depender do momento do ciclo pode ser positiva ou negativa, 
resultando em inibição ou estimulação hormonal. 
Partindo desse pressuposto, pensando na ocorrência de uma 
ruptura desse eixo hipotálamo-hipófise-gônadas, um dos 
possíveis resultados dessa desregulação é a infertilidade, já que 
a regulação adequada do eixo é imprescindível para que o ciclo 
menstrual seja bem sucedido. 
 
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Desse modo, como exemplos de patologias envolvendo a 
desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-gônadas pode-se citar 
a síndrome do ovário policístico (SOP) e a prolactinoma. A 
SOP possui uma etiologia bem complexa e normalmente vem 
acompanhada de uma maior secreção de andrógenos. 
Além disso, em alguns distúrbios que envolvem o aparelho 
reprodutor feminino há o crescimento inapropriado de tecido 
dependente de hormônio. Assim como a testosterona exerce 
certo papel no desenvolvimento do câncer de próstata, há 
influencia dos estrógenos no câncer de mama. A endometriose, 
hiperplasia endometrial e os leiomiomas também estão 
relacionados a esse distúrbio. 
É interessante ressaltar que não são todos os tipos de câncer de 
mama que expressam o receptor de estrogênio, porém, uma 
grande parcela deles apresentam esse receptor de estrógeno, 
sendo que o crescimento do tumor é estimulado normalmente 
por níveis altos de estrógeno, por esse motivo, esse 
crescimento pode ser inibido com o uso de antiestrogênicos, ou 
seja, fármacos que bloqueiam a ação dos estrógenos. 
Por fim, outro distúrbio comum é a redução na secreção de 
hormônios que está relacionada ao hipogonadismo e a 
menopausa, sendo que, para o tratamento dessas condições 
clínicas, esses hormônios podem ser indicados respeitando as 
adequadas orientações, doses e posologias. 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Relembrando, existem basicamente dois subtipos de 
receptores de estrógeno, sendo eles o ALFA e o BETA. Sendo 
a expressão desses subtipos diferenciada, o alfa está presente 
nas mamas, útero, ovário e no osso, enquanto que o beta 
encontra-se na próstata, bexiga e ovário. O mecanismo de 
ação é semelhante ao visto nos receptores de andrógeno, no 
caso da testosterona. 
É por conta desse perfil de expressão dos receptores alfa e beta 
variado que os estrogênios causam efeitos adversos diferentes, 
como será visto mais à frente. 
Na figura em sequência há uma exemplificação do mecanismo 
de ação, lembrando que é importante que esse mecanismo dos 
estrógenos ao se ligarem aos seus receptores fique muito claro 
para um posterior entendimento da classe de fármacos dos 
moduladores seletivos dos receptores de estrógenos que será 
vista adiante. 
 Há um ligante natural, o estradiol (representado em roxo por 
E2), e um modulador, o fármaco (representado em azul por 
SERM) que possuem a capacidade de se ligar ao receptor de 
estrógeno (representado em amarelo por ER). 
Uma vez que o agonista -estradiol- se liga ao receptor de 
estrógeno ocorrem efeitos biológicos como consequência. 
Dependendo do tecido, as respostas podem ser diferentes, 
porque uma vez que o agonista se liga ao receptor de 
estrógeno, irá ocorrer uma dimerização e uma ligação do 
complexo com monoreceptor aos elementos de resposta aos 
estrogenos no DNA (representados na margem inferior da 
imagem por ERE), havendo o recrutamento de cofatores 
coativadores (representados de verde como Co-Act) ou 
corepressores da transcrição gênica (representados de 
laranja como Co-Rep). Sendo que o coativador irá estimular a 
transcrição gênica enquanto o corepressor irá inibi-la. 
Dito isso, ressalta-se que dependendo do ligante e do tecido 
haverá um recrutamento de cofatores diferentes e isso 
determinará a especificidade alvo dos estrogênios. 
É justamente a partir desse detalhe que os fármacos 
moduladores seletivos de receptores de estrógenos se 
aproveitam para agir. 
 
FARMACOLOGIA DOS ESTROGÊNIOS 
 
 
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Na imagem anterior tem-se um agonista, em suposição o 
estradiol, e um fármaco, chamado de antagonista. Nesse 
cenário, pode-se observar o receptor de estrógeno na presença 
de um agonista, como o estradiol, e esse agonista ao se ligar irá 
fazer com que o receptor sofra uma alteração conformacional e 
interaja com regiões específicas do DNA (elementos de resposta 
aos estrógenos). Além disso, no caso do agonista, haverá o 
recrutamento de alguns coativadores que irão facilitar a 
montagem de todo o aparelho de transcrição, ou seja, eles irão 
promover uma alteração na estrutura da cromatina, o que no final 
resulta em uma ativação da transcrição gênica. 
Quando um antagonista se liga ao receptor de estrógeno, ele 
também irá provocar uma mudança na conformação (diferente 
da que ocorre pela ligação com um agonista), e uma ligação aos 
elementos de resposta ao estrógeno no DNA, recrutando 
corepressores, podendo, portanto, inibir a transcrição gênica. 
AGONISTA – ESTIMULA A TRANSCRIÇÃO GÊNICA 
ANTAGONISTA – INIBE A TRANSCRIÇÃO GÊNICA 
 
MODULADORESSELETIVOS DOS RECEPTORES 
DE ESTRÓGENO (MSRE) 
Compreendendo que alguns fármacos atuam como agonistas e 
outros como antagonistas, sendo que em um mesmo tecido um 
fármaco pode ser agonista e outro pode ser antagonista, 
dependendo das etapas citadas anteriormente, ou seja, de quais 
cofatores ele irá recrutar, se serão coativadores ou 
corepressores. 
Os moduladores seletivos dos receptores de estrógeno 
(MSRE), como o próprio nome sugere, irão fazer uma 
modulação, sendo que em alguns tecidos eles irão promover um 
efeito agonista, portanto semelhante ao estrogênico, e em outros 
tecidos irão desempenhar um papel de antagonistas, com um 
efeito antiestrogênico. 
E o que acarreta a seletividade característica desses 
fármacos? Essa seletividade está principalmente associada à 
presença de cofatores na forma de coativadores ou 
corepressores. 
Portanto, esses fármacos irão inibir efeitos estrogênicos em 
alguns tecidos e promover esses mesmos efeitos estrogênicos 
em outros tecidos, além de que fármacos diferentes podem ter 
ações distintas em determinados tecidos. 
A figura em sequência é bem didática e demonstra bem esse 
conceito supracitado. Portanto, ela demonstra que dependendo 
do tecido, exemplificando em A, o osso, e em B, a mama, pode 
haver um efeito agonista, agonista parcial, ou antagonista de 
forma específica ao tecido. 
 
 
Por exemplo, no osso, quando o estrógeno se liga ao receptor 
presente nessa região, ele irá recrutar tanto um cofator X, quanto 
um cofator Y. O recrutamento do cofator X é importante para a 
expressão de um gene chamado de gene 1, já o cofator Y é 
importante para que o gene 2 seja expressado, e ambos os 
cofatores são necessários concomitantemente para a expressão 
de um terceiro gene, o gene 3. 
Como o estrógeno é capaz de recrutar, no osso, tanto o cofator 
X quanto o cofator Y, os três genes serão expressos, e por isso, 
nesse caso, ele é denominado de agonista pleno. 
O modulador seletivo, por sua vez, ainda no caso do osso, irá 
se ligar ao receptor de estrógeno, bem como o estrógeno no caso 
anterior, porém com um detalhe importante: quando esse 
modulador seletivo realiza essa ligação com o receptor, ele irá 
recrutar apenas o cofator X, pois a mudança conformacional 
poderá ser diferente de tal modo que o recrutamento será só do 
cofator X e não do Y, e isso significa que só o gene dependente 
do cofator X será expresso. Por esse motivo, esse modulador é 
considerado um agonista parcial, já que a resposta não será 
completa, visto que para que o gene 2 e o gene 3 serem 
expressos seria necessária a presença do cofator Y. 
Pensando no estrógeno atuando em um tecido diferente do 
exposto anteriormente, analisando agora a sua ação na mama, 
tem-se que ao realizar a ligação com o receptor, o estrógeno irá 
promover o recrutamento somente do cofator Y, e por 
consequência, apenas o gene 2 será expresso. Porém, isso faz 
com que, nessa região, o estrógeno seja um agonista pleno, 
porque para que haja uma atuação como agonista pleno na 
mama é necessário apenas o recrutamento do cofator Y. 
Como já foi visto modulador seletivo do receptor de estrógeno 
é incapaz de recrutar o cofator Y. Como o cofator X não está 
presente nessa região e como esse modulador não é capaz de 
recrutar o cofator Y, nenhum gene será expresso. Então, nesse 
caso da mama, ele atua como antagonista. 
 
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Esse é um exemplo simples visto que nem leva em conta os 
corepressores, apenas considera os coativadores, mas mesmo 
assim ele é importante para o entendimento de que um fármaco, 
em um tecido pode atuar como agonista, dependendo do cofator 
que ele é capaz de recrutar, e em outro tecido ele pode atuar 
como antagonista. Além disso, a ligação do fármaco com o 
receptor promove também um bloqueio competitivo. 
USOS CLÍNICOS DOS MSRE’s 
A tabela apresentada a seguir faz uma comparação de fármacos 
mais utilizados clinicamente, tamoxifeno e raloxifeno com o 
estrógeno em diferentes tecidos. 
 Mama Endométrio Osso 
Estrógeno +++ +++ +++ 
Tamoxifeno - 
 
+ + 
Raloxifeno - - ++ 
O tamoxifeno possui um efeito antagonista na mama, e agonista 
parcial no endométrio e no osso. É utilizado no tratamento e 
prevenção do câncer de mama, por conta do seu efeito 
antagonista do estrógeno nas mamas, já que o estrógeno é um 
fator importante para o crescimento de tumores nessa região. 
Porém, por conta de ser um agonista parcial no endométrio, esse 
estímulo semelhante ao do estrógeno está associado a um risco 
de câncer endometrial. O efeito agonista nos ossos, por sua vez, 
possui um papel importante na prevenção da osteoporose, visto 
que o estrogênio está relacionado a uma redução da reabsorção 
óssea. 
Outro fármaco é o raloxifeno, ele é antagonista na mama e no 
endométrio e agonista no osso. Por esse efeito antagonista na 
mama e no endométrio, o raloxifeno parece não aumentar o risco 
de câncer nessas regiões, em especial, no endométrio. Além 
disso, por sua ação mais pronunciada de agonista no osso ele 
auxilia na prevenção e retardo de progressão da osteoporose. 
Existe também o clomifeno, que é um fármaco modulador 
seletivo do receptor de estrógeno, utilizado para induzir a 
ovulação. Essa ação se dá porque no hipotálamo e na 
adenohipófise ele é um antagonista do receptor de estrógeno, e 
esse efeito faz com que ocorra um alívio da inibição por 
retroalimentação negativa do estrogênio. 
Ação agonista parcial x antagonista 
Ativação de coativadores X correpressores 
Tamoxifeno → antagonista na mama e agonista parcial em 
endométrio e osso - Risco de câncer endometrial 
Raloxifeno → agonista no osso e antagonista em mama e 
endométrio - Retarda a progressão da osteoporose / Parece não 
aumentar o risco de câncer endometrial 
 
INIBIDORES DOS HORMÔNIOS GONADAIS 
Outra classe de fármacos é a dos inibidores da aromatase, 
então, como visto anteriormente a aromatase é importante para 
a reação de aromatização, que leva à síntese de estrógenos a 
partir de andrógenos. Isso significa que, com o bloqueio dessa 
enzima, não há essa conversão, e por esse motivo, há uma 
redução na síntese de estrógeno. 
Como exemplos desses fármacos pode-se citar o anastrozol e 
letrozol, que atuam como inibidores competitivos, e o 
exemestano e o formestano que agem inibindo a enzima por 
meio de uma ligação covalente. 
Sua utilização clínica ocorre em casos de câncer de mama, pois 
esses fármacos inibem a produção de estrógenos - hormônios 
estes que possuem um papel importante no crescimento de 
tumores dependentes de estrógeno. Desse modo, são utilizados 
no tratamento do câncer de mama metastático e na prevenção 
de recidivas. 
Porém, como efeito negativo do uso desses inibidores de 
aromatese tem-se o aumento de fraturas osteoporótcas, visto 
que o estrógeno desempenha uma função protetora nos ossos. 
INIBIDORES DA AROMATASE 
Aromatase → síntese de estrógenos a partir de 
precursores de andrógenos 
Inibição do crescimento de tumores dependentes de estrógeno 
Anastrozol e Letrozol → inibidores competitivos 
Exemestano e Formestano → ligação covalente 
Aumentam o risco de fraturas osteoporóticas 
FARMACOLOGIA DOS ESTROGÊNIOS 
Dentre os estrogênios naturais, há o estradiol (E2), como o 
mais potente deles, a estrona (E1) e o estriol (E3), que é o mais 
fraco pensando na potência. 
 
Alguns detalhes da estrutura química desses hormônios são 
importantes e podem ser observados na imagem acima. Além 
desses estrogênios naturais, também existem estrogênios 
+ - 
 
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sintéticos, sendo o etinilestradiol o principal exemplo nesse 
caso. Esse fármaco possui a adição de um grupamento etinil, e 
esse grupamento etinil no carbono 17 é responsável por reduzir 
o metabolismo de primeira passagem hepático, ao contrário 
dosestrogênios naturais que apresentam um grande 
metabolismo hepático de primeira passagem. Portanto, a 
administração desses estrogênios naturais sem qualquer 
proteção, acaba resultando em uma grande degradação hepática 
de primeira passagem. 
Esteroides 
naturais 
estradiol estrona estriol 
Esteroides 
sintéticos 
etinilestradiol mestranol quinestrol 
 
PREPARAÇÕES DE ESTRÓGENOS 
Na tabela abaixo, pode-se visualizar as preparações de 
estrógenos, tanto naturais, quanto sintéticos. 
 
Administração oral, transdérmica ou tópica 
Ésteres de estradiol → podem ser IM 
Preparações micronizadas → maior superfície de absorção → 
maior biodisponibilidade 
Administração oral → estradiol, estrogênios conjugados, 
etinilestradiol 
Estradiol em adesivos transdérmicos → liberação lenta e 
contínua através da pele → minimizar efeitos hepáticos 
Os estrogênios naturais são bem absorvidos quando 
administrados por via oral, entretanto, esses estrogênios são 
rapidamente degradados pelo metabolismo hepático de primeira 
passagem, nesse quesito, pode-se dizer que os estrogênios 
sintéticos são mais “protegidos” desse metabolismo hepático de 
primeira passagem. 
Uma maneira de melhorar a biodisponibilidade dos 
estrogênios naturais, como o estradiol, é a micronização. 
Essas preparações micronizadas nada mais são que partículas 
de um diâmetro bem reduzido, e que por conta de permitirem 
uma superfície de contato maior, acarretam em uma melhor 
absorção, e por consequência, a biodisponibilidade também 
melhora. 
Além disso, existem algumas formas conjugadas que tentam 
melhorar essa biodisponibilidade e a absorção a fim de reduzir 
os efeitos de primeira passagem. 
 As formas conjugadas de modo geral, seja na forma de valerato 
de estradiol ou os próprios estrogênios conjugados, também são 
tentativas de preservar a biodisponibilidade do estradiol. 
Essas formas esterificadas, como por ex., o valerato de estradiol, 
são formas que, quando administradas de modo intramuscular, 
são bem absorvidas. 
Os fármacos que podem ser administrados por via oral incluem 
os conjugados naturais e o etinilestradiol (sendo associado a 
uma progestina, principalmente na contracepção hormonal), já 
que eles possuem uma boa absorção e biodisponibilidade por 
essa via. 
Existe ainda, a forma de administração transdérmica e a tópica, 
pois a maioria dos estrogênios possui uma boa absorção pela 
pele e mucosas. Logo, existem preparações de estrogênios para 
uso tópico vaginal, por exemplo, por meio de cremes com 
estrogênios conjugados, ou ainda por meio de preparações 
tópicas de estradiol. Devido a boa absorção pela pele há a 
administração transdérmica sendo eficaz por meio de adesivos 
de estradiol que possuem uma liberação lenta e contínua através 
da pele, e isso ajuda a minimizar os efeitos hepáticos dos 
estrógenos visto que a concentração portal é diferente daquela 
apresentada em administrações orais. 
O mestranol é um fármaco que depois de administrado irá sofrer 
uma transformação hepática originando o etinilestradiol (forma 
ativa). Já o promestrieno é uma formulação para a aplicação 
vaginal útil, principalmente, em casos de hipoestrogenismo 
(baixos níveis de estrogênio) a fim de reduzir os sintomas da 
atrofia vaginal. 
Lembrando que as vias de administração, oral, transdérmica ou 
tópica, podem variar de acordo com a utilidade clínica, se usada 
para terapia de reposição para controle dos sintomas da 
menopausa ou como método contraceptivo, assim como a dose 
também varia de acordo com a situação clínica apresentada. 
Dentre os estrógenos indicados para a terapia de reposição 
na menopausa pode-se destacar os estrógenos conjugados 
(via oral ou via vaginal na forma de creme), o estriol (via oral ou 
vaginal), o estradiol micronizado (administração por via oral), o 
valerato de estradiol (via oral e vaginal), estradiol (via 
transdérmica e vaginal), promestrieno (forma vaginal) e o 17 
Beta-estradiol (vias transdérmica, oral, nasal ou por implante 
subcutâneo). 
EFEITOS ESTROGÊNICOS HEPÁTICOS 
Um detalhe muito importante é o que diz respeito aos efeitos 
hepáticos dos estrogênios, sendo estes efeitos variados e 
extremamente relacionados aos efeitos colaterais da 
administração de estrogênios. 
 
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Esses efeitos causados nos hepatócitos estão ligados, 
principalmente, ao aumento de síntese proteica. Por esse 
motivo podem levar ao aumento da SHBG (globulina ligadora de 
hormônios sexuais), CBG (globulina ligadora de 
corticosteroides), IGFBP (proteína ligadora de fator de 
crescimento semelhante a insulina), todas proteínas/globulinas 
que podem ter papel na alteração de exames laboratoriais. 
Além disso, talvez um dos fatores mais preocupantes seja o 
aumento da síntese de fatores de coagulação, visto que isso 
pode estar relacionado com o aumento do tromboembolismo 
associado aos estrógenos, ou seja, culminando no 
desenvolvimento da doença tromboembólica. 
Ademais, ocorre também um aumento do angiotensinogênio, que 
é o substrato de renina, culminando na ativação do sistema 
renina-angiotensina-aldosterona e com possível elevação da 
pressão arterial. 
Devido ao fato desses efeitos cardiovasculares estarem 
relacionados à síntese proteica, que por sua vez está ligada aos 
efeitos estrogênicos nos hepatócitos, deve existir uma cautela na 
administração desses fármacos em mulheres com doenças 
cardiovasculares e hipertensão. 
Nesses casos, formas de administração que reduzam os efeitos 
hepáticos dos estrogênios (por exemplo, a via transdérmica) 
podem ser utilizadas no tratamento. Apesar disso, é importante 
lembrar que embora a via de administração transdérmica possua 
vantagem de uso pela redução dos efeitos hepáticos, ela também 
está associada a níveis estrogênicos que podem causar outros 
efeitos colaterais. Por esse motivo, esses efeitos devem ser 
considerados na decisão de qual terapêutica irá ser adotada. 
Efeitos estrogênicos na carcinogênese 
 
Fala-se também em um possível efeito carcinogênico do uso 
desses fármacos, visto que os estrogênios são estimuladores 
de proliferação. As possíveis explicações acerca do efeito 
carcinogênico dos estrogênios giram em torno de todo o 
processo de metabolismo. Logo, tem-se o estradiol gerando 
diversos produtos do metabolismo, estes podem provocar lesões 
no DNA. Há também o próprio efeito da ligação de estrógenos 
aos receptores, pois pode haver uma alteração da expressão 
gênica causando o aumento de proliferação que, por sua vez, 
pode propiciar a ocorrência de mutações, e isso tudo pode 
culminar do desenvolvimento de um câncer de mama, por 
exemplo. 
Além das questões supracitadas, existem outras diversas 
explicações possíveis para a relação dos estrogênios e o efeito 
carcinogênico. Dito isso, essa correlação é uma grande 
preocupação, principalmente no que diz respeito ao 
desenvolvimento do câncer de mama. 
EFEITOS ADVERSOS: 
1. Carcinogênese 
Risco aumentado de câncer de mama (papel das 
progestinas?) 
Risco aumentado de câncer endometrial → sem 
oposição por progestina 
Existem alguns estudos que relacionam as progestinas como 
possíveis atuantes importantes no processo de 
desenvolvimento do câncer de câncer de mama. 
POR QUE? 
Aumento na proliferação celular→ Formação de metabólitos 4-
hidroxicatecóis → Lesão direta ao DNA 
2. Doença tromboembólica 
Aumento na síntese de fatores de coagulação → 
Aumento no embolismo pulmonar 
Risco maior em mulheres fumantes 
FARMACOLOGIA DAS PROGESTINAS 
CLASSIFICAÇÃO 
 
As progestinas possuem algumas classificações importantes que 
podem ser tanto de acordo com a estrutura química/origem, 
quanto referente a sua síntese/geração. 
As progestinas ou progestágenos são caracterizadas por 
derivarem da progesterona, lembrando que a progesterona por 
si só é degradada muito rapidamente e poresse motivo, 
normalmente, não é utilizada. 
A progesterona e seus derivados possuem um papel importante 
no período gestacional devido a seu caráter pró-gestacional. 
Esses hormônios, portanto, atuam na manutenção da gravidez e 
 
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impedem a proliferação do endométrio (que é estimulado 
pelos estrogênios), tornando esse endométrio um secretor, 
preparando o local para a implantação do embrião. 
A partir dessa linha de raciocínio, pode-se entender a importância 
da associação das progestinas à administração de estrogênios 
com a finalidade de redução dos efeitos carcinogênicos, como 
citado anteriormente. Isso ocorre graças à atuação da 
progesterona na diminuição dos receptores de estrogênio, por 
consequência, a promoção da proliferação endometrial que é 
desencadeada pelo estrogênio é reduzida. 
A progesterona é o hormônio natural. Seus derivados ser 
classificados quanto a sua origem e estrutura química em 
agentes similares à progesterona (pregnanos), agentes 
similares à 19-nortestosterona (estranos), agentes similares 
ao norgestrel (gonanos) e os derivados da espironolactona. 
Como agente similar à progesterona, tem-se o acetato de 
medroxiprogesterona. Os agentes similares à 19-
nortestosterona são progestágenos sintetizados a partir de 
andrógenos, como a própria 19-nortestosterona e a 
nortestosterona, e possuem atividades androgênicas. Os 
gonanos (agentes similares ao norgestrel), por sua vez, são 
derivados da 19-nortestosterona, o norgestrel e o 
nergestimato são exemplos dessa classe. Esses fármacos 
foram alterados para que em comparação à classe anterior 
possuam uma atividade androgênica menor. Há ainda os 
derivados de espironolactona como a drospirenona, que será 
abordada mais a frente e possui um efeito antiandrogênico. 
Existe outra classificação que divide os fármacos em 
gerações (como demonstrado pela tabela em sequência). 
Os mais antigos, denominados como de primeira geração, 
incluem os derivados dos noresteroides que, obviamente, 
possuem grande ação androgênica, visto que são derivados de 
andrógenos. 
Como tentativa de diminuir esses efeitos androgênicos, foram 
sintetizados os fármacos de segunda geração, e por esse 
motivo eles possuem uma ação androgênica menor que os de 
primeira geração. Norgestrel, levonogestrel e 
norelgestromina são exemplos de fármacos presentes nessa 
classe. 
Ainda na tentativa de reduzir mais esses efeitos androgênicos, 
foram desenvolvidos os fármacos de terceira geração, 
representados pelo norgestimato, gestodeno, desogestrel e 
etonogestrel, fármacos que exercem uma ação 
antiandrogênica. 
A quarta geração surgiu com o objetivo de aumentar a 
seletividade, portanto, são fármacos mais seletivos ao receptor 
de progesterona, alguns exemplos são a trimegestona, 
nomegestrol, nestorona e dienogeste. 
A drospirenona é enquadrada na categoria de derivado da 
espironolactona e possui um efeito antimineralocorticoide e 
antiandrogênico. 
Existem ainda os derivados da pregnenolona, compostos pela 
ciproterona, medroxiprogesterona e a clormadinona, e que 
apresentam uma ação antiandrogênica. 
 
FARMACOLOGIA DOS ESTROGÊNIOS E 
PROGESTINAS 
USOS CLÍNICOS 
Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa 
- Sintomas Vasomotores 
- Osteoporose 
- Atrofia Urogenital 
Redução da incidência de câncer de cólon 
USOS CLÍNICOS – TERAPIA DE REPOSIÇÃO 
HORMONAL NA MENOPAUSA 
Chama-se a atenção para o fato de que a principal indicação para 
a terapia de reposição hormonal na menopausa é a 
supressão das ondas de calor para tratar os sintomas 
vasomotores, e tratamento de osteoporose e atrofia 
urogenital (pode ser apresentada na forma de ressecamento 
vaginal). 
 
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 AULA DE FARMACOLOGIA, PROF. DANI – BBPM V 
Na menopausa ocorre uma deficiência estrogênica e, por 
consequência, os baixos níveis de estrógeno acabam afetando o 
fluxo sanguíneo, a secreção glandular no trato geniturinário – 
manifestação de sintomas como atrofia, ressecamento, prurido, 
dispareunia, urgência e incontinência urinária- além disso, essa 
atrofia urogenital pode levar também a uma maior incidência de 
infecções urinárias. 
Portanto, baixas doses de estrogênios de uso local, como o 
estriol e alguns fármacos moduladores seletivos do receptor de 
estrogênio, são fármacos que auxiliam no controle desses 
sintomas, principalmente aqueles atrelados a atrofia urogenital, 
também podem ser utilizados lubrificantes e hidratantes para 
auxiliar no ressecamento causado por essa atrofia. 
Associação estrogênio mais progestinas 
Mulheres com útero 
Estrogênios conjugados e acetato de medroxiprogesterona 
Um detalhe importante envolvido com a terapia de reposição 
hormonal na menopausa é justamente o de que mulheres com 
útero devem ter uma terapêutica do uso de estrogênio 
associado as progestinas. Isso se deve ao fato de os 
estrogênios estimularem a proliferação endometrial, enquanto as 
progestinas exercem o papel contrário ao passo que reduz o 
número de receptores de estrógeno. Logo, o tratamento em 
associação visa evitar o desenvolvimento de câncer 
endometrial. 
Vários estudos clínicos foram feitos pensando nos possíveis 
riscos envolvidos na terapia de reposição hormonal na 
menopausa e um dos grandes efeitos negativos é o 
desenvolvimento de câncer de mama e doenças 
cardiovasculares, como o próprio tromboembolismo citado 
anteriormente. Foi observado, então, que o tratamento 
contínuo de estrogênio associado as progestinas, aumentou 
o risco de eventos cardiovasculares, câncer de mama e 
acidente vascular cerebral (AVC), entretanto, reduziu o risco 
de fraturas osteoporóticas. 
Dessa maneira, concluiu-se que o ideal para a terapia de 
reposição hormonal na menopausa, visando reduzir riscos, 
principalmente de câncer de mama, é que quando utilizada, seja 
na menor dose possível e durante o período de tempo mais curto 
possível. 
Nos casos de escolha dessa terapêutica, estrógenos e 
progestinas podem ser utilizados como comprimidos orais, 
adesivos transdérmicos, anéis vaginais ou comprimidos vaginais, 
a depender dos sintomas e da necessidade de cada paciente. 
*OBS.: OS QUADROS REFERENTES AOS ESTRÓGENOS E PROGESTÓGENOS 
INDICADOS NO CONTROLE DOS SINTOMAS DA MENOPAUSA ESTÃO ANEXADOS 
NA ÚLTIMA PÁGINA DO RESUMO! 
É importante ressaltar que a dose de estrógeno utilizada no 
tratamento da terapia de reposição é substancialmente 
menor do que as doses de estrógenos usadas na 
contracepção oral, por esse motivo, os efeitos adversos tendem 
a ser menos pronunciados na terapia de reposição do que em 
mulheres que utilizam esse fármaco como contraceptivo oral. 
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS 
Os contraceptivos hormonais são divididos, basicamente, em: 
1. Combinações de estrógeno-progestágeno: 
estrógenos mais progestinas, monofásicas, bifásicas e 
trifásicas 
2. Progestágeno apenas: minipílulas, dispositivos intra-
uterinos 
O uso dos anticoncepcionais orais ainda é um objeto de 
investigação clínica, visto que é um meio considerado efetivo e 
reversível de contracepção, além de ser uma das medidas 
medicamentosas mais utilizadas para esse fim. 
Os efeitos adversos são muito discutidos, principalmente por 
conta da relação com o tromboembolismo e o câncer de mama. 
Apesar disso, a eficácia desses fármacos para a contracepção é 
efetiva. 
Dentre os anticoncepcionais orais combinados, pode-se citar 
como estrógenos, o etinilestradiol, valerato de estradiol e o 17 
Beta-estradiol associados a diversos progestágenos. A eficácia 
dos anticoncepcionais combinados é alta (cerca de 99,9 %) e 
efetividade varia entre 97-98%. 
Os progestágenos podem ser encontrados na forma de 
minipílulas e dispositivos intrauterinos. 
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS COMBINADOS 
 
Quanto ao mecanismo de ação dos contraceptivos combinados 
(estrógeno + progestágeno),há o componente estrogênico 
atuando principalmente sobre o FSH, inibindo a sua 
liberação, enquanto que o componente progestogênico é o 
principal responsável pela inibição da liberação de LH, ou 
seja, essa combinação atua inibindo a liberação de 
gonadotrofinas (supressão de gonadotrofinas). 
 
Gabriela Bordignon – T5 
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Portanto, esse processo resulta na ausência do surto de LH e, 
por consequência, há uma inibição da ovulação. 
Além desse efeito supressor sobre o eixo que causa a inibição 
da ovulação, existe um efeito pró-gestacional, ligado 
principalmente aos progestágenos. 
Nesse sentido, considera-se que nas pílulas combinadas um dos 
efeitos predominantes é o efeito pró-gestacional. Isso se dá 
porque o uso das progestinas promove uma série de 
alterações endometriais que irão envolver alterações do 
peristaltismo tubário, na receptividade na nidação (endometrial) 
e na secreção de muco cervical, o que dificulta a ascensão do 
espermatozoide e prejudica o transporte do óvulo. 
A junção dos efeitos endometriais e da supressão da liberação 
de gonadotrofinas aumenta a eficácia contraceptiva. 
 
SISTEMAS DE LIBERAÇÃO 
 
Esses fármacos podem ser utilizados de diversas formas, logo, 
existem vários sistemas de liberação. 
O anel vaginal, por exemplo, é inserido na vagina, permanece 
por cerca de 3 semanas, posteriormente é removido, e na 4 
semana não se usa o anel vaginal, é quando ocorre o 
sangramento de retirada, a eficácia, contraindicações e efeitos 
adversos do anel vaginal são semelhantes ao que ocorre nos 
contraceptivos orais. 
Existem também os adesivos transdérmicos, que se 
configuram como uma alternativa à administração via oral. Esse 
adesivo é aplicado em regiões como as nádegas e o abdômen, 
a cada semana, durante 3 semanas, na 4 semana é realizada a 
retirada e ocorre o sangramento de retirada. A eficácia aqui é 
semelhante à dos contraceptivos orais, dependendo muito da 
massa corporal (por exemplo: uma massa superior a 90 kg pode 
apresentar uma eficácia reduzida). As contraindicações também 
são semelhantes, porém, quanto aos efeitos adversos, foi 
observado que a exposição total ao estrogênio via adesivo 
transdérmico é ainda maior da obtida pelo uso de 
contraceptivos orais e, por esse motivo, essa exposição total 
ao hormônio pode aumentar o risco dos efeitos adversos, como 
o tromboembolismo. 
Por fim, há os comprimidos orais dos contraceptivos 
combinados, sendo que essas pílulas podem ser monofásicas, 
nas quais a dose hormonal é constante durante todo o período, 
ou podem ser bifásicas e até trifásicas, nas quais existem 
alterações nas concentrações de estrógeno ou de progestina ao 
longo do período. 
Com relação à eficácia e efeitos adversos não existe 
comprovação de diferenças estabelecidas entre a administração 
de pílulas monofásicas e bifásicas/trifásicas. 
 
CONTRACEPTIVOS HORMONAIS – PROGESTINA 
PURA 
Existem ainda contraceptivos hormonais de progestina pura, 
como, por exemplo, as minipílulas (acetato de noretindrona ou 
levonorgestrel) que configuram um índice maior de falha, ou seja, 
a sua eficácia pode ser reduzida. As concentrações de 
progestágenos presentes nas minipílulas são consideradas 
insuficientes para bloquear a ovulação, logo, seu principal 
efeito contraceptivo se dá pelo espessamento do muco 
cervical e inibição da implantação do embrião no endométrio 
(alterações do peristaltismo tubário, alterações na receptividade 
endometrial e alterações na secreção de muco cervical levam a 
inibição do transporte apropriado do óvulo e de 
espermatozoides). 
Contraceptivos de progestina pura 
Bloqueio de ovulações → 60-80% dos ciclos 
Espessamento do muco cervical e menor probabilidade de 
implantação 
 
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Minipílulas, injetáveis e implantes 
Minipílulas: acetato de noretindrona ou levonorgestrel 
Contraceptivos a base de desogestrel 
Existem algumas formulações de contraceptivos de progestina 
pura, como o desogestrel, que podem conter concentrações 
capazes de promover supressão do eixo, mesmo assim, o 
bloqueio de ovulação é de cerca de 70 - 80%. Elas fazem isso 
por meio do componente progestágeno, alterando a frequência 
de pulsos de GnRH e reduzindo a responsividade da 
adenohipófise ao GnRH. 
Em suma, tem-se as minipílulas, que são consideradas 
incapazes de bloquear o eixo hipotálamo – hipófise- ovário, e 
outros contraceptivos com desogestrel que em determinadas 
doses é capaz de realizar o bloqueio do eixo e inibir a ovulação. 
 
A indicação das minipílulas ocorre quando há uma 
contraindicação ou intolerância ao uso de estrógenos e durante 
a amamentação (diferente dos estrógenos, elas não inibem a 
produção de leite). 
 Os implantes também podem ser colocados e realizam uma 
contracepção por cerca de 3 anos. E por fim, existe também o 
sistema intrauterino do levonorgestrel, um método bem eficaz 
de contracepção, com duração de 3 – 5 anos dependendo do 
sistema utilizado, sendo útil em casos em que se deseja um 
método de longa duração e em pacientes com contraindicação 
ao uso de estrogênio, sendo que, obviamente, esse método deve 
ser contraindicado em mulheres que tenham alguma doença 
inflamatória pélvica. 
O quadro 54.3 em sequência sintetiza as condições preferenciais 
de uso de contraceptivo só progestogênico, sendo algumas 
delas: em pacientes com enxaquecas, mulheres com idade 
superior a 35 anos, histórico de doença tromboembólica, 
hipertensão, doença cerebrovascular, lúpus, etc. 
 
No quadro 54-4 anexado ao fim do resumo, encontram-se 
algumas formulações de anticoncepcionais orais disponíveis no 
Brasil. 
EFEITOS ADVERSOS – CONTRACEPTIVOS 
HORMONAIS 
1. Efeitos cardiovasculares: Tromboembolismo e hipertensão 
2. Efeitos carcinogênicos: Câncer de mama, carcinoma 
hepatocelular 
3. Efeitos metabólicos e endócrinos: Possível 
comprometimento do metabolismo da glicose (doses maiores) 
Doença da vesícula biliar 
4. Náuseas, edema, cefaleia 
Entre os efeitos adversos contraceptivos relacionados ao 
sistema cardiovascular destaca-se o maior risco de 
tromboembolismo venoso, isso é particularmente mais 
importante nos casos de mulheres fumantes ou que tenham 
outros fatores de risco para o tromboembolismo. Além disso, é 
importante também estar atento ao desenvolvimento de 
hipertensão arterial nas mulheres. 
Os efeitos carcinogênicos também são observados como efeito 
adverso, como já dito anteriormente, sendo o câncer de mama 
o mais comum, o câncer endometrial e até mesmo carcinoma 
hepatocelular. Demonstrando a importância de exames 
mamários, pélvicos, rastreamento de câncer de colo uterino e 
presença de doenças sexualmente transmissíveis, o que pode 
aumentar o risco carcinogênico desses medicamentos. 
Existem também efeitos metabólicos e endócrinos, como um 
possível comprometimento do metabolismo da glicose, em 
especial no uso de doses maiores de estrógenos, existe um risco 
documentado de doenças na vesícula biliar, decorrentes do 
aumento da concentração de colesterol biliar em relação aos sais 
biliares, e isso reduz a solubilidade do colesterol favorecendo a 
formação de cálculos biliares. 
Ademais, algumas mulheres podem apresentar sintomas mais 
leves, como náuseas, edema e cefaleia. 
 
 
Gabriela Bordignon – T5 
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CONTRAINDICAÇÕES A AOC 
Existem diversas contraindicações ao uso dos anticoncepcionais 
orais combinados, sendo estes descritos no quadro 54-7 
anexado ao fim do resumo. 
Embora considerados seguros para a maioria das mulheres 
saudáveis, esses medicamentos podem contribuir para 
incidência e aumento da gravidade de certas patologias, como as 
tromboembólicas, cardiovasculares e carcinogênicas, em 
especial quando há a presença de fatores de risco. Sendo que o 
maior fator de riscoestá associado a mulheres de idade 
superior a 35 anos tabagistas, tanto é que até mesmo doses 
baixas são contraindicadas para essas mulheres pelo risco 
aumentado dos efeitos adversos. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM 
CONTRACEPTIVOS 
Além disso, existem grandes interações medicamentosas que 
podem ocorrer (quadro 54.8), principalmente, quando há o uso 
de antimicrobianos que alteram a flora do trato gastrointestinal, 
pois isso pode resultar em um comprometimento na eficácia 
desses anticontraceptivos orais. Por esses motivos, é importante 
que seja feita a adequada orientação para a paciente, a fim de 
assegurar que em períodos em que o uso desses 
antimicrobianos é necessário, ela use de métodos alternativos de 
contracepção. 
ANEXO – QUADROS CITADOS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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