Corticoides: Uso e Efeitos

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CINTHIA PEREIRA DE ANDRADE
ODONTOLOGIA 4P 2016.2
 AULA DE CORTICÓIDES 
 Utilizados para todas aquelas doenças autoimunes, inclusive chikungunia! OBS: Uso crônico deve ser utilizado com cautela porque possui grandes efeitos colaterais. 
CORTICÓIDE NATURAL: CORTISOL (precisa-se entender efeito e funções do cortisol para entender os outros corticoides porque são bem parecidos – sintese, regulação, mec de ação)..
 O cortisol é produzido pela adrenal, pelas glândulas supra-adrenais (acima dos rins), essa glândula produz cortisol e aldosterona. 
FUNÇÃO DOS CORTICÓIDES: Regulam o metabolismo geral (proteínas, carboid, lipídeos), regulam todas as regulações metabólicas da bioquímica, além disso regulam o sistema imume. Os mineralocorticoides (aldosterona) é outra molec que a adrenal produz e tem papel de induzir reabsorção/retenção de sódio (controle eletrolítico) além disso, a adreal tb produz alguns percussores de hormônios androgênicos que vao originar dps o estradiol, testosterona, etc.
 Parte externa da adrenal temos zona fasciculada/reticular que é a região de cls que vai produzir o cortisol e os androgênicos e tem enzimas que são limitantes da prod de cortisol.
Se alguém nascer com alguma deficiência nessa enzima, não vai produzir cortisol. E na região de zona glomerulosa da glândula, temos a prod da aldosterona e quem regula essa prod é a angio II + o potássio.
ACTH – REGULA A SINTESE DO CORTISOL E QUEM LIBERA O ACTH (hipotálamo vai produzir o CRH que é um hormônio liberador de corticortrofina que vai atuar na hipófise fazendo ela produzir o ACTH e o ACTH vai atuar na zona fascicualr da glândula fazendo ela produzir e liberar o cortisol). OS FARMACOS VAO ALTERAR ESSE EIXO HIPOT-HIPOF-ADRENAL porque os fármacos são molec similares ao cortisol. – O cortisol tem mecanismo de feedback negativo (retroalimentação). Quando ele ta em excesso ele mesmo vai inibir o hipotálamo e hipófise de produzir esses hormônios. E como o fármaco é muito parecido com a molécula do cortisol, ele é muito parecido e acaba tb tendo esse efeito!
 A partir dai, começa a inferir nos efeitos colaterais que pode ter se usar por longo tempo esses corticoides atrapalhando o eixo HHA.
- O cortisol é produzido a partir da molec de colesterol, varias reações que ocorrem dentro da adrenal ate chegar no colesterol. Então essas enzimas (CYP17 e a 11betahidroxilase) são importantes e limitantes nas reações de sintese de cortisol.
- O cortisol é o principal corticoide humano e o animal é a corticoesterona, ambos com funções similares. 
 ACTH vai induzir a captação de colesterol pela adrenal. Geralmente o cortisol é liberado muito no estresse, mas todos os dias pela manhã liberamos um pouco de cortisol. Sendo o pico as 8h da manhã e após as refeições e segue o mesmo nível de liberação do ACTH e quando você ta com alguém estresse, você tende a aumentar esse nível porque vai direcionar o metabolismo para vc ter glicose onde mais precisa (cérebro, coração..). Estimula a glicólise, inibe insulina, tende a causar hiperglicemia, etc.
- EFEITOS DO CORTISOL: Tem efeito fisiológico de preparar os órgãos para receber outras moléculas. EX: Ele auxilia o musc liso a ter uma resposta as catecolaminas (dopamina, serotonina), ele atua como adjuvante de outros neurotransmissores. Um efeito bastante importante é o METABOLICO, ele vai estimular a gliconeogênese e estimula a glicose 6-fosfatase. Então o efeito geral, no final, é aumentar os níveis de glicose no sangue causando uma hiperglicemia, libera insulina e estimula a lipólise (degradação de tec gorduroso em algumas regiões do corpo). TEM EFEITO CATABÓLICO E ANTI-ANABÓLICO em vários tecidos (músculos, tecido linfoide, conectivos, gordura periférica, pele induzindos reações de quebra tudo para tentar suprimir a glicose). Em condições acima do normal, ele pode reduzir a massa muscular e afinamento da pele provocando dificuldade de cicatrização, estrias, estimula os osteoclastos e vc vai ter redução do cálcio (osteoporose) e tb reduz crescimento das crianças devido a isso. QUANDO VC PARA DE USAR, O EFEITO É REVERSIVEL LENTAMENTE, ATE 1 ANO PARA VOLTAR A ATIVIDADE NORMAL DESSE EIXO! O uso por ate 2 semanas (14 dias) não causa efeito colateral significativo, acima disso você pode começar a desencadear efeitos.
- O cortisol e corticoides tb tem EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO (foco da aula) e IMUNOSSUPRESOR: Tanto o cortisol quando os fármacos vão reduzir o processo inflamatório porque eles vão alterar a distribuição/função dos leucócitos, supressão de citocinas pro-inflamatorias e interleucinas. Vão sair inibindo tanto as cls do sistema imuno quanto os mediadores pro-inflamatorios (prostaglandinas,etc.) reduz macrófagos, eusinofilos, etc. QUANDO VC TA ESTRESSADO VC PEGA QUALQUER DOENÇA OPORTUNISTA (gripe, viroses) PORQUE VC TA LIBERANDO MAIS CORTISOL QUE O NORMAL ENTÃO TA CAUSANDO MUITA IMUNOSSUPRESSÃO. COMO O CORTISOL VAI FAZER ESSE EFEITO IMUNOSSUPRESSOR E ANTI-INFLLAMATORIO? - 
ATIVIDADES DOS CORTICOIDES: Inibe função de macrófagos tanto tecidual quanto circular e linfócitos. Inibe liberação de citocinas
Reduz a sintese de prostaglandina, leucotrieno e fator ativador de plaquetas
Diminui a expressão de COX-2 porque o mecanismo principal dos AINES (anti-inflam não esteroidais) é justamente inibir a COX porque ela é uma ciclooxig que vai prod protaglandinas, no caso dos corticoides eles n exibem exatamente a enzima, inibem a expressão genica.
Podem causa vasoconstrição
Diminuem a permeabilidade capilar então diminuem a liberação de histamina pelos basofilos por isso tb são utilizados para rinite alergica, etc. (sai inibindo as reações alergicas em geral).
MECANISMO DE AÇÃO DE TODOS OS CORTICÓIDES: OBS PROVA!!!!!!
Tanto o cortisol quanto o farmaco vão atuar a nivel de DNA. O farmaco vai viajar no sangue – livre ou conjugado com a glicoprot CBG. O cortisol LIVRE vai conseguir atravessar a membrana da cls e vai cair no citoplasma da cls ai la dentro, ele vai achar o receptor dele que é o GRalfa e GRbeta. O GRalfa é que vai causar efeito, já o GRbeta tem carater inibitorio e não adiata o corticoide encontrar apenas o beta. 
CHAPERONAS: prot que ficam ali estabilizando o receptor e quando o cortisol chega ee vai expulsar as chaperonas e ai o receptor junto com o corticoide (2 recept e 2 molec de cortisol) vão formar um complexo e esse cmplxo vai migrar para o nucleo e lá vai interagir com a molec de DNA e ai esse complexo reconhece sequencias especificas do DNA nos genes (GRE) e ai vai e impede a transcrição de varias moleculas (dependendeo do gene, o complexo podem aumentar a expressão ou diminui-la). Então eles vão entrar no citoplasma, se ligar aos receptores, expulsão as chaperonas, formam um complexo e vão para o nucleo onde esta o DNA e reconhecem alguns genes (GRE) especificos e dai dependendo do gene inibe ouj aumenta algum tipo de expressão genica. No caso de receptor GR alfa + corticoide vão reconhecer o gene da COX-2 e impede a pollimerase de transcrecer a enzima COX-2.
 O cortisol tem ação tão ampla que regula 10 a 20% da expressão genica de todos os genes.
Eles te diferentes respostas dependendo do receptor GRalfa 1, 2, 3, etc.
Prot CLOCK inibe GR 
OBS: Os corticoides tb tem uma ação no receptor mineralocorticoide (receptor da aldosterona) então sem querer o farmaco pode atuar nesse receptor MR (mineralocortic) e eu não quero isso porque causa o efeito aldosterona que é reabsorção de sodio e para evitar isso, o organ. tem duas enzimas uma no figado e outra no rim que é 11beta-hidroxiesteroide-desidrogenase. Essa enzima no figado vai converter a do tipo 1 convertendo cortisona (grupamento cetona e inativa) em cortisol (grupo hidroxila e ativa). E nos rins é ao contrario. Existe um predominio da enzima do tipo 2 que converte cortisol em cortisona (inativa) e ai a cortisona não consegue se ligar ao receptor mineralocorticoide por isso não vai ter efeito aldost (não reabs sodio). 
PREDINIZONAé inativo (pro farmaco tipo 2) e PREDINIZOLONA é ativa do tipo 1. Isso é importante na gravidez para obter o menor efeito possivel sobre o feto, então ela toma predinizona porque é inativo!
 O cortisol livre viaja no sangue pela CBG (se vc tem menor CBG vc fica com muito cortisol livre facilitanto a penetração de cortisol na cls).
 O farmaco tem afinidade pela albumina então os farmacos de ligam mais a albumina. 
A meia vida do cortisol é cerca de 60/90min e sua concentração aumenta no estresse, no hipotireoidismo e na doença hepatica. 
 Tanto o cortisol quanto os farmacos sofrem metabolismo hepatico e eliminação renal. Na eliminação 1% é excretado de forma inalterada na urina e 20% do cortisol é conversido em cortisona no rim pela enima tipo 2 para facilitar a a eliminação.
PRINCIPAIS FARMACOS UTILIZADOS NA CLINICA:
HIDROCORTISONA: idêntica ao cortisol porem sintetica.
PREDINIZONA/PREDINIZOLONA:
DEXAMETAZONA:
BETAMETAZONA:
Ordem de potência então os mais potentes são dexa e beta! 18 vezes ou 36 vezes + potentes!
Numa doença cronica é preferivel utilizar um menos potente. A hidrocortisona é preferencia para tratar os disturbios da glandula suprarrenal. Não é utilizada mt como anti-infla.
IMPORTANTE USAR CORTISOL: TRANSPLANTES. Para inibir as cls dos sistema imune para n causar a rejeição daquele novo orgão.
- Farmacos são muito parecidos com os cortisol, sofreram apenas algumas modif para se tornarem mais potentes, por exemplo. Todos os corticoides possuem uma dupla ligação no anel, vão ter um grupo metil na posição 6 ou 16 e o fluor tb. 
- Todas as alterações fazem com que os farmacos fiquem mais potentes, por exemplo. E quando vc tem todas essas alterações ao mesmo tempo EX: METILPREDINIZOLONA tb muito utilizada. - (dexamet tem fluor) quando a dexa tem o fluor + grupo metil + dupla ligação faz com que seja mais potente, se ligando com mais subunidades ao receptor GRalfa. 
____tubocortizona (CONFERIR NOME) ele é mais utilizado via inalatoria. Antes se usava grande variedade de farmacos via inalatoria, mas havia muitos efeitos colaterais porque a pessoa usada doses com muita frequencia e ai desenvolveram corticoides menos potentes e com menor biodisponibilidade para ser absorvido dps da inalação.
 TRIACINOLONA, BUDESONIDA, METOMETAZONA (CONFERIR NOME) são farmacos que tem formulação inalatoria com menor biodisponibilidade menor potencia e menos absorvidos.
- ATIVIDADE ANTI-INFLAMATORIA DOS CORTICOIDES : MAIS POTENTES SÃO DEXA E BETA
- RETENÇÃO DE SAL: A cortisona, hidrocortizona e predinizolona a 0.3% e 0.25% farmacos que vao atuar no MR e causar reabsorção de Na. A beta e a dexa não tem ativação de MR e isso é bom pois não retem liquido e n reabs Na.
- FARMACOS INALATORIOS CONHECIDOS: FLUTICAZONA, BUDESONIDA, TRIACINOLONA E FLUMISOLIDA são todos intranasais e corticoides.
 Potencia dos inalatorios: budesonida, triacinolona e e a beta são pouco potentes. Quem tem rinite alergica e tiver com processo inflamatorio muito forte ai pode usar fluticazona e nomentazona que tem alta potencia. 
- BIODISPONIBILIDADE: parte do farmaco que cai efetivamente na corrente sanguinea. diminuindo no grafico! FlUTICAZONA, CICLEZONIDA E NOMETAZONA TEM BAIXA BIODISPONIBILIDADEe muita potencia! Ou seja, são poucos absorvidos causando muito efeito colateral.
 PREDINIZONA E CORTISONA são as molec inativas (grupo cetona) e sua ativação depende da enzima do tipo 1.
MECANISMO DE AÇÃO DA DEXAMETAZONA:
Igual ao cortisol. Ela inibe o processo inflamatorio se ligando a albumina penetrando no citoplasma e se ligando a GR formando um complexo que vai para o nucleo atuar no DNA para inibir transcrição ou tivar alguns genes, mas no caso dos por inflamatorios ele vai inibir. Inibe expressão de COX-2, interleucinas, etc.
 A absorção desses farmacos é rapida. Sua metabolização é semelhante a da cortisona, sobrendo metabolismo hepatico.
INDICAÇÃO TERAPÊUTICA DESSES FARMACOS: 
Esses corticoides são mt utilizados para todas as condições de asma, rinite, reações alergicas no geral como picadas de abelha ou alergia aguda a alimentos ai vc prefere usar corticoides do que anti-histaminicos porque os cortico são mais fortes, doenças de pele, dermatite, artrite, bursite, disturbios hematologicos, etc.
- Mieloma multiplo, leucemia e linfoma: porque os farmacos tem efeito catabolico entao vai impedir a proliferação maior dessas cls.
Pulpite: vc prescreve predinizona/predinizolona. Mas vc sempre começa com um mais fraco.
Transplante de orgãos: previne rejeição porque reduz a expressão de antig do tec que foi injetado, vai retardar a revascularização desse orgão novo, etc.
ALERTA: Vc so pode tratar as doenças com corticoides se o processo inflamatorio for a causa do sintoma, se vc precisar do sistema imune para combater a doença (ex: infec bacteriana, infec viral – vc precisa do sist imune para eliminar a bact) e não pode corticoides se não vai ocorrer SEPSE porque vai ocorrer exacerbada proliferação de bact.
- Quando vc vai prescrever algum corticoide para alguem, vc tem que ter certeza que a pessoa não tem nenhuma tuberculose (fazer o exame de pulmão para saber se ela ta livre de bacteria), tem que perguntar se ela tem qqr infecção, fazer hemograma, etc.
CURIOSIDADE: Alguns farmacos, como o caso da betametasona e dexametazona, tem uma indicação clinica peculiar que é administrar para gravidas quando ela ta proxima do parto prematuro (2 doses de 12mg ou 4 doses de for a dexa) porque já foi visto que dexa/beta (princ beta) ela tem efeito de estimular a maturação pulmonar do feto para ele não nascer com a sindrome do desconforto respiratorio. Esses dois farmacos vao ampliar o volume do pulmaozinho do feto e vai induzir a diferenciação dos pneomonócitos tipo 2 que prozudem sulfactantes. OBS: Se prefere a beta porque a dexa causa mais efeitos colaterais! 
DISTURBIOS DA ADRENAL: defic. de cortisol natural usa-se hidrocortisona pq é semelhante.
Existem algumas alterações na glandula, como insuficiência crônica, que a pessoa não produz cortisol (doença de Addison) ai vc tem que administrar hidrocortisona para essa pessoae aumentando em picos de estresse. Geralmente vc não pode administrar para essas pessoas corticoides potentes como dexa e beta e desprovidos de retenção de sal, tem que ser hidrocortisona, Quando a pessoa tem deficiencia aguda de cortisol, ela tb precisa receber hidrocortisona por via parenteral. 
Na doença de Addison a pessoa tem hipotensão, fraqueza, não vai manter a glicemia em jejum, tem uma hiperpigmentação pq vai produzir excesso de ACTH (excesso de melanócitos).
- Hiperplasia supra-renal congênita: é quando a pessoa tem defeito na sintese do cortisol, ela não produz cortisol, ai essa pessoa tem uma glandula adrenal grande porque ela fica acumulando os intermediarios/precussores como por exemplo, a 17hidroxi-progesterona e ai esse metabolismo desses metabolitos fica ali. TRATAMENTO: hidrocorisona 2/3 pela manha e 1/3 no final da tarde porque pela manha tem um pico maior e a dosagem sempre vai ser ajustada para não atrapalhar o crescimento da criança. Depois vc tb pode prescrever predinizona (inativa) em dias alternados para tentar reverter esse quadro.
- Sindrome de Cushing (pode ser causada por tumor ectopico na adrenal tb): é o excesso de cortisol, mesmo efeito colateral de quem faz uso por muito tempo de corticoide. Efeitos: estrias, coxas avermelhadas, abdomêm em formato de pendulo (começa a cair porque tem afinamento da pele), face em formato de meia-lua, gibas, pele fina (demora na cicatrização e machuca por qualquer besteira), osteoporose, alcalose por hipocalemia (baixa concentração de Ca no sangue) alem disso ela tb pode ter hiperglicemia ocasionando diabetes. TRATAMENTO: Se for tumor, o ideal é remoção dele. Se não, vc começa a usar hidrocortisona para tentar suprimir o eixo (porque o cortisol em excesso ta fora do eixo)
-Sindrome de Crouzon (pessoa tem mutação no receptor de GRalfa. Tem o corisol normal, mas ele não se liga ao GR mutado): condição genetica rara e o eixo hipotalamovai hiperfuncionar para tentar reverter porque ele entende que não ta havendo atuação no cortisol. TRATAMENTO: Altas doses de dexametazona para tentar inibir esse eixo que ta hiperfuncionando, mas não adianta porque o problema é a mutação do receptor.
EFEITOS COLATERAIS:
Os corticóides por uso anti-inflamatorio deve-se usar no maximo por 2 semanas. Se precisar usar mais que isso usa-se em dias alternados e doses mais baixas, afim de evitar os efeitos colaterais e geralmente escolhe farmacos de pot. intermed. Ex: predinizona e prediizolona.
NÃO ESQUECER DE EXAMES PARA VERIFICAR PRESENÇA DE BACTERIAS, TRANSTORNO PSICOLÓGICO, DIABETES, TUBERCULOSE, OSTEOPOROSE. Se a pessoa tiver alguma dessas condições vc não pode prescrever um corticoide!
 Os efeitos colaterais são os mesmos da sindrome de Cushing porque os efeitos colaterais são ocasionados pelo excesso de cortisol assim como a sindrome de mesmo nome. 
OBS: Quando a sindrome de cushing é induzida pelo farmaco ela é chamada de Hiatrogênica!
Então o excesso de corticoide prejudica aquele eixo. Quando tem excesso de corticoide, a hipofise não vai produzir mt ACTH então se eu tomar dexametazona por 6 meses vc vai ter o eixo inibido, entao o organismo vai parar de produzir ACTH e CRH. Para o eixo voltar (vai fazendo o desmame aos poucos) ao normal demora de 6 a 12 meses.. (efeito reversivel)! Enquanto ta tomando corticoide, o org não vai produzir cortisol porque o eixo ta inibido.
- Eles aumentam a pressão arterial
No caso, se voce utilizar corticoide apenas por 14 dias, os efeitos podem ser leves: insônia, hipomania (um pouco de tristeza) e ulceras, pancreatite aguda (RARO).
OBS: Quando for intranasal pode ressecar o ept nasal, atrofia, metaplasia da mucosa, irritaçaõ, queimação e epistace no nariz (não causa efeitos sistemicos) 
MAS TUDO ISSO PASSA AO TERMINO DO TRATAMENTO!
- OS CORTICOIDES DIMINUEM A RESBSORÇÃO DE CALCIO POR ISSO CAUSAM OSTEOPOROSE! CONTRA-INDICADO PARA IDOSOS (PERDE 10 A 20% DO OSSO TRABECULAR)
PRECAUÇÕES: diabetes, osteoporose, ulcera, glicosúria, etc..
 FIMMMMMMMMMMMMMMMMMM AMEMMMMMMMMMMMM