PDB Química Farmacêutica

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FACULDADE MAURÍCIO DE NASSAU
CURSO DE BACHAREL EM FÁRMACIA
JUCYARA COELHO DA SILVA
INTERAÇÕES FÁRMACO RECEPTOR COM O PROTEIN DATA BANK (PDB) E PROGRAMAS GRATUITOS
JOÃO PESSOA – PB
2017
JUCYARA COELHO DA SILVA
INTERAÇÕES FÁRMACO RECEPTOR COM O PROTEIN DATA BANK (PDB) E PROGRAMAS GRATUITOS
Relatório apresentado à Faculdade Maurício de Nassau como requisito para obtenção da nota da disciplina de Química Farmacêutica.
 Professora: Analúcia Guedes.
JOÃO PESSOA – PB
2017
	
	
1 INTRODUÇÃO
1.1 Modelagem Molecular
A Modelagem Molecular é bastante útil para realizar modificações estruturais nas moléculas e por isso é tida como uma ferramenta indispensável não somente no processo de descoberta de novos fármacos mas também na otimização de protótipos já existentes e no planejamento racional de candidatos a fámacos. A Modelagem Molecular também é útil para fazer estudos de propriedades estéricas, eletrônicas e físico-químicas, de mecnismo de ação, das relações entre estrutura química e atividade biológica (SAR) e das interações fármaco/ligante-receptor.
Modelagem Molecular, segundo a IUPAC, é a investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional e visualização gráfica, visando fornecer uma representação tridimensional, sob um dado conjunto de circunstâncias. 
1.2 Cloranfenicol
O Cloranfenicol foi isolado primeiramente do microrganismo Streptomyces venezuelae por Ehrlich e colaboradores em 1947. É um antibiótico de largo espectro cuja estrutura contém dois centros assimétricos. Entretando só a forma D(-)-threo é ativa.
O Cloranfenicol pode causar efeitos colaterais graves e assim recomenda-se que somente seja usado para infecções específicas. Frenquentemente ele é administrado como palmitato a fim de mascarar seu sabor amargo. O fármaco livre é liberado desse éster por hidrólise no duodeno. O Cloranfenicol possui pouca solubilidade em água (2,5 g dm3) e assim algumas vezes é administrado sob a forma de sal de hemisuccinato de sódio, que age como pró-fármaco. 
O Cloranfenicol age inibindo o estágio de enlogação da síntese de proteínas nas células procarióticas. Ele se liga reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo e acredita-se que impeça a ligação do complexo aminoacil-tRNA ao ribossomo. Entretanto, o seu modo de ação preciso não é compreendido.
A pesquisa sobre a atividade de análogos do cloranfenicol mostrou que a atividade requer um grupamento atrator de elétrons para. No entanto, a substituição do grupamento nitro por outros grupamentos atratores de elétrons produziu compostos com atividade reduzida. Além disso, a modificação da cadeia lateral, com exceção do derivado difluoro, produziu compostos compostos que tinham atividade menor que o cloranfenicol. Estas observações sugerem que, dentre os compostos testados para atividade, o D(-)-treo-cloranfenicol possui a estrutura ótima.
2 OBJETIVOS
Visualizar as estruturas 3D de fármacos e complexos F-R e analisar possíveis interações químicas no próprio site do PDB através do aplicativo PDB Ligand Explorer;
Aprender a obter as estruturas para o computador e visualizá-las com um programa de vizualização gráfica 3D, para analisar possíveis interações químicas F-R.
3 DESENVOLVIMENTO
3.1 Complexo FR( Fármaco-Receptor)
As estruturas tridimensionais produzidas na tela de um computador podem ser manipuladas na tela para mostrar vistas diferentes das estruturas. Assim com programas mais complexos, é possível sobrepor uma estrutura sobre a outra, ou seja, é possível sobrepor a estrutura tridimensional de um fármaco potencial no seu possível sítio-alvo, como um encaixe. É possível também, o uso de um código de cores para indicar a natureza dos átomos e dos grupamentos funcionais presentes nas estruturas tridimensionais também permite ao químico medicinal investigar o potencial de ligação do ligante ao sítio-alvo. Se um ligante possuir um bom encaixe e seus grupamentos funcionais estiverem posicionados de tal modo que possam interagir com a estrutura do sítio-alvo proposto, é provável que este tenha atividade biológica.
Assim podemos observar no Cloranfenicol:
	
 Figura 1: Interações Hidrofóbicas entre grupos do cloranfenicol visualizadas através do aplicativo Ligand Explorer do PDB
 
Figura 2: Interações dos resíduos vizinhos, visualizadas através do aplicativo Ligand Exploxer do PDB
Figura 3: Interações por ligação de hidrogênio entre átomos do sistema ( linhas pontilhadas roxa) visualizadas através do aplicativo Ligand Explorer do PDB
3.2 Estrutura Planar do Cloranfenicol
O Cloranfenicol cristalino é um composto estável e neutro, com a seguinte estrutura: 
 Figura 4: Estrutura química fármaco do cloranfenicol
É solúvel em álcool, porém pouco solúvel em água. O succinato de cloranfenicol, empregado para a administração parenteral, é altamente hidrossolúvel. É hidrolisado in vivo com liberação de cloranfenicol livre.
Figura 5: Estrutura 2D planar otimizada pelo programa PubChem
3.3 Estutura 3D
A estrutura tridimensional em formato e pdb com complexo do cloranfenicol pode ser visualizada tanto próprio site do PDB, através do aplicativo Ligand Explorer , quanto com o auxílio de algum programa gráfico.
Figura 6: Estrutura do cloranfenicol visualizada no PubChem. Código PDB: 
3.4 Mecanismo de ação e atividade atimicrobiana
O cloranfenicol é um potente inibidor da síntese proteíca bacteriana. Liga-se de forma reversível a subunidade 50S do ribossoma bacteriano e inibe a formação da ligação peptídica. O cloranfenicol é um antibiótico bacteriostático de largo espectro ativo contra organismos Gram-positivos e Gram-negativos aeróbicos e anaeróbicos. Também é ativo contra Rickettsiae, mas não contra Chlamydiae. A maior parte das bactérias Gram-positivas sofre inibição em concentrações de 1 a 10 mcg/mL, e muitas bactérias Gram-negativas são inibidas por concentrações de 0,2 a 0,5 mcg/mL, H. Influenzae, Neisseria meningitídis e algumas cepas de bacteroides são altamente sensíveis; no caso destes organismos, o cloranfenicol pode ser bactericida.
A resistência de baixo nível ao cloranfenicol pode surgir a partir de grandes populações de células sensíveis ao fármaco por seleção de mutantes menos permeáveis à substância. A resistência clinicamente significativa se deve à produção de cloranfenicol acetiltransferase, uma enzima codificada por plasmídeo que inativa a substância
3.5 Farmacocinética
A dose de cloranfenicol é de 50 a 100 mg/kg/dia. Depois da administração oral, o cloranfenicol cristalino é absorvido de forma rápida e completa. Uma dose oral de 1 g produz níveis sanguíneos entre 10 e 15 mcg/mL. O palmitato de cloranfenicol é um pró-fármaco, succinato de clorafenicol, que se hidrolisa para fornecer cloranfenicol livre, proporcionando níveis saguíneos um pouco menores do que alcançados com o fármaco administrado por via oral. O cloranfenicol distribui-se amplamente para quase todos os tecidos e líquidos orgânicos, inclusive para o sistema nervosol central e para o líquido cerebrospinaal, de modo que a cocentração de cloranfenicol no tecido cerebral pode ser igual àquela no soro. O fármaco penetra de imediato nas membranas celulares. 
A maior parte do fármaco é inativada por conjugação com o ácido glicurônico (principalmente no fígado) ou por redução para inativar as aril aminas. O cloranfenicol ativo (cerca de 10% da dose total administrada) e seus produtos de degradação inativos (cerca de 90% do total) são eliminados na urina. Uma pequena quantidade do fármaco ativo é excretado na bile e na fezes. A dosagem sistêmica do cloranfenicol não precisa ser modificada na isuficiência renal, porém deve ser bastante reduzida na insuficiência hepática. Os neonatos com menos de uma semana de idade e os lactentes prematurostambém depuram o cloranfenicol de maneira menos apropriada, por isso a dose deve ser reduzida para 25 mg/kg/dia.
7 CONCLUSÃO
A disponibilidade de programas computacionais de química e os bancos de dados em rede são, atualmente, ferramentas fundamentais para a descoberta e planejamento de fármacos. Estas informações permitem uma análise rápida da atividade biológica versus propriedades físico-químicas de uma série de moléculas de interesse. Novos agentes terapêuticos podem ser desenvolvidos pela análise de dados teóricos de estrutura-atividade de forma tridimensional, obtidos por técnicas recentes de modelagem molecular.
Neste relatório mostra-se a utilização do uso de ferramentas e aplicativos do maior banco de dados on line de proteínas, o Protein Data Bank, PDB. Hoje, há mais de 65 mil estruturas de proteínas de interesse biológico e de complexos F-R depositados no PDB.
8.REFERÊNCIAS
Disponível em: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5959#section=Top Acesso em: 09 Abr. 2017
Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422003000300023. Acesso em: 09 Abr. 2017
Disponível em: https://www.revistas.ufg.br/REF/article/view/9603/6647. Acesso em: 09 Abr. 2017
Disponível em: http://rvq.sbq.org.br/imagebank/pdf/v3n6a04.pdf. Acesso em: 09 Abr. 2017
Katzung, Bertram G,II. Masters, Susan B.III. Trevor, Anthony J. Farmacologia Básica e Clínica. Porto Alegre: AMGH, 2014
Thomas, G. Química Medicinal. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2012