ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

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ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS
ANSIOLÍTICOS
Ansiedade Patológica:
Ansiedade: Reclamações verbais e queixas frequentes; efeitos somáticos com taquicardia, sudorese, distúrbios gastrintestinais; interferência com a atividade normal, com frequentes interrupções nas tarefas, e precipitações nas atitudes.
Outras manifestações correlatas: fobias (altura, insetos, clausura); pânico (agorafobia a ambientes públicos) e depressão ansiosa.
Sono
Estado de inconsciência, em que o indivíduo pode ser despertado (quando o indivíduo não pode ser despertado- coma).
Sua necessidade fisiológica não está ainda entendida.
Sua falta prejudica a saúde: sistema imunológico, funcionamento do SNC, aprendizado e crescimento celular.
Total de horas (ideal): 7 a 9 h diárias
OBS: O sono é dividido em ciclos, sendo as fases 0, 1, 2, 3 e 4 do sono não REM + sono REM.
Na fase de sono REM, é que ocorre o relaxamento muscular e sonhos, podendo ocorrer movimentos espontâneos das extremidades, e movimentos oculares rápidos (Rapid Eyes Movement). NECESSÁRIO PARA O DESCANSO! SEM ESTA FASE OCORRE UM COMPLETO ESGOTAMENTO DO INDIVÍDUO. 
OBS: É a fase do sono chamada de paradoxal, pois há uma atonia muscular (relaxamento muscular completo), porém, o cérebro funciona como se o indivíduo estivesse acordado. 
Fases do Sono:
0 : Alerta.
1 : Indução do sono, estado de sonolência.
2 a 4: Redução da atividade elétrica cerebral (sono profundo).
REM (Movimento Rápido dos Olhos): Sono paradoxal.
OBS: Na apneia obstrutiva do sono, muito comum na obesidade, o indivíduo entra no REM, relaxa a musculatura, ocorre apneia e a pessoa acorda. Relacionado à hiperatividade simpática. 
Insônia:
Não é uma doença e sim um sintoma.
Pode ocorrer em diferentes fases do sono:
Início (pessoa não consegue dormir)
Despertar (terminal) (pessoa acorda antes do horário habitual)
Interrupções (acorda várias vezes durante a noite)
Idosos têm menor duração e mais interrupções no sono.
Recém-nascidos têm maior duração e mais interrupções.
Sintomas: fadiga, irritabilidade, perda da memória.
Classificação:
Transitória: circunstancial
Subaguda: 1-6 semanas 
Crônica: > 6 semanas
Sono satisfatório: independe do número de horas dormidas, está relacionado à qualidade do sono (média: entre 6 e 9h).
Principais causas:
Estresse, depressão, ansiedade;
Dores ocasionais ou crônicas;
Efeitos colaterais de fármacos;
Uso de cafeína e álcool;
Alterações no ciclo circadiano;
Alterações comportamentais;
Alterações fisiológicas e patológicas;
Como evitar:
Horário constante de dormir/acordar,
Relaxado e tranquilo ao deitar,
Dormir no mesmo local e banho quente (relaxar musculatura),
Exercícios regulares,
Evitar: dormir excessivamente, sonecas diurnas, café, álcool (tem um período de excitabilidade antes de deprimir snc e, por isso, tira o sono), fumo, refeições pesadas .
Outros distúrbios do sono:
Mioclonia noturna (rigidez da musculatura);
Apnéia do sono;
Sonambulismo;
Sonolência excessiva;
Narcolepsia (ataques repentinos de sono REM);
Terror noturno (acorda vocalizando/gritando);
OBS: paralisia do sono – atonia com consciência; a pessoa já saiu do REM, mas a musculatura demora a retornar ao tônus; sonilóquio: pessoa fala durante o sono. 
Ansiedade e Insônia – Farmacoterapia:
Benzodiazepínicos;
Agonistas serotonérgicos;
Barbitúricos (não se utiliza mais);
Antidepressivos (fluoxetina);
Agentes bloqueadores β-adrenérgicos;
Outros.
BENZODIAZEPÍNICOS:
Alprazolam: Frontal® 
Clonazepam: Rivotril® 
1961- Diazepam: Tensil® 
Lorazepam: Lorium®, Lorax® 
Midazolam: Dormonid® 
Nitrazepam: Sonebom®, Sonetrat® 
Triazolam: Halcion®
Efeitos farmacoterapêuticos:
Redução da ansiedade;
Redução da agressividade;
Sedação;
Indução do sono (manutenção);
Redução do tônus muscular (relaxante muscular);
Efeito anticonvulsivante (Diazepam EV ou retal – anticonvulsivante de escolha);
Outros efeitos:
Respiração: doses hipnóticas sem efeito;
Cuidados em crianças e hepatopatas (estes apresentam déficit de metabolismo e metabolismo diminuído, aumenta risco de intoxicação);
Cardiovascular: doses pré-anestésicas diminuem PA e aumentam débito cardíaco (diminuem a PA causando vasodilatação intensa);
Trato digestivo: diminuem secreção;
Farmacocinética e Classificação:
Bem absorvidos por via oral, pico de concentração plasmática = 1 hora.
Variam duração do efeito em função do metabólito formado: 
Longa duração: (60 horas) - diazepam 
Média duração: (20 horas) - alprazolam 
Curta duração : ( 6 horas) - midazolam 
OBS: Midazolam utilizado mais como indutor do sono. Diazepam tem ação rápida e efeito longo. 
Segurança dos BZD:
Os benzodiazepínicos são bastante seguros;
Altas doses (20 a 40 vezes mais altas que as habituais) para trazer efeitos mais graves;
Sintomas da Intoxicação:
Hipotonia muscular; 
Hipotensão;
Perda da consciência (desmaio);
Com doses maiores a pessoa pode entrar em coma e morrer; 
Mecanismo de Ação:
Atuam em sítios alostéricos (unidade alfa) dos receptores GABA-A no SNC, facilitando abertura de canais de íons Cl- (inibitórios). 
GABA-A: receptor mais expresso no SNC; GABA é o principal neurotransmissor inibitório. O BZD atua em receptor GABA-A (receptor ionotrópico) facilitando a abertura de canais de Cl- (íon extracelular), fazendo com que entre mais Cl- na célula, tornando-a hiperpolarizada (inibida). 
Não atuam na ausência de GABA. 
Não funcionam sem o GABA, portanto, potencializam sua ação inibitória.
Variantes (BZ1; BZ2; BZ6) da unidade alfa do receptor seriam responsáveis pelos diferentes efeitos dos BDZ (ansiolítico, anticonvulsivante, etc).
Tem ação/atividade pós-sináptica em GABA-A (prolonga atividade de correntes inibitórias pós-sinápticas) 
Efeitos indesejados:
Efeitos tóxicos agudos: normalmente ocorrem em superdosagens (sono prolongado, sem depressão grave da função cardiorrespiratória), efeitos potencializados quando associados a outros depressores do SNC Ex: álcool. Antagonizado pelo flumazenil.
Efeitos tóxicos com o uso terapêutico normal (sonolência, confusão mental, amnésia, comprometimento de coordenação em atividades manuais).
Tolerância (precisar de cada vez mais para ter o mesmo efeito) e dependência (não conseguir ficar sem).
Precauções e efeitos colaterais:
1. Crianças
Os BZD são usados em crianças com antiepiléticos associados a outras drogas, bem como em sedação para procedimentos como endoscopia digestiva alta. 
As doses devem ser as menores possíveis e por um curto período, se possível.
2. Idosos
A sensibilização do SNC aumenta com a idade. Maior risco de intoxicação e efeitos colaterais, como ataxia, vertigem e distúrbios comportamentais.
3. Gravidez e amamentação
Embora não haja passagem para o leite materno, os BZD atravessam a barreira placentária com risco para o feto. Seu uso em grávidas deve ser considerado após avaliação da relação entre custo e benefício pelo médico e sua paciente.
4. Síndrome da apnéia e hipopnéia obstrutiva do sono (SAHOS)
O uso de BZD é um fator de piora importante em pacientes com SAHOS sem tratamento. A SAHOS piora com o uso de BZD pela ação do fármaco, diminuindo o tônus da musculatura de hipofaringe e piorando a obstrução das vias aéreas.
5. Miastenia grave
Os pacientes com miastenia grave possuem o risco de insuficiência respiratória por piorarem ainda mais a atividade muscular.
6. Doença pulmonar obstrutiva crônica
O uso de BZD diminui a sensibilidade dos receptores centrais de pCO2 com risco de depressão respiratória por falha ventilatória em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica. 
Diminui resposta ventilatória a hipóxia. 
7. Os BDZ de eliminação rápida têm mais tendência a produzir dependência ou fenômeno de "rebote" (ansiedade, insônia) ao ser suspenso o tratamento, enquanto que as de eliminação lenta produzem mais sedação diurna. 
	Fenômeno de rebote: sintomas voltam com mais intensidade. 
8. Tolerância 
Geralmente não ocorre fenômeno de tolerância (aumento gradual da dose para obter o mesmo efeito), masalguns pacientes podem desenvolver tolerância aos BDZ levando ao aumento das doses e abuso.
9. Recaída 
Com a suspensão dos BDZ há um retorno dos sintomas originais.
Interação dos BZD com outras drogas:
Diminuem a absorção: 
Antiácidos (os BZD são drogas ácidas e diminuem a absorção dos antiácidos);
Aumentam a depressão do SNC:
Anti-histamínicos;
Barbitúricos;
Antidepressivos tricíclicos;
Etanol;
Aumentam níveis de BZD (ou diminuindo o metabolismo ou impedindo eliminação):
Cimetidina (diminui metabolismo);
Dissulfiram (impede eliminação);
Eritromicina;
Estrogênios;
Fluoxetina;
Isoniazida;
OBS: os 4 últimos competem pelo transporte pela albumina (interação farmacocinética).
Antagonista de Receptores BZD: 
FLUMAZENIL:
Antagoniza a ligação do BDZ no sítio alostérico do receptor GABA-A;
Útil na reversão da superdosagem em pequenas doses contínuas;
Pode precipitar síndrome de abstinência em pacientes crônicos (ex. convulsões).
Agonistas Inversos de Receptores BZD:
BETA-CARBONILAS:
Competem pelos sítios específicos do BDZ (na ausência de BDZ);
Fecham canais de Cl-;
Provocam efeitos contrários, ex. ansiogênicos, convulsivantes, etc.
Utilizados somente em pesquisa (droga experimental).
Indicações Terapêuticas dos Ansiolíticos:
Pré-anestésico: BDZ de curta duração;
Tratamento da ansiedade: BDZ de longa duração;
Indutor do sono: BDZ de curta duração;
Insônia matutina: BDZ de média duração;
Espasticidade crônica: BDZ longa duração;
Síndrome de abstinência: BDZ longa duração.
Insônia: Triazolam (Halcion); Midazolam (Dormonid); Flurazepam (Dalmadorm);
AGONISTAS SEROTONÉRGICOS:
Buspirona (Buspar):
Tem grande afinidade por receptores 5 HT-1A localizados em regiões do cérebro que recebem projeções dos núcleos da rafe.
Afinidade moderada pelo receptor D2 da dopamina (efeito ansiolítico).
Atuam em receptores pré-sinápticos, inibindo a liberação de 5HT.
OBS: Quando a 5-HT é recaptada, ocorre um feedback negativo. A Buspirona se liga no receptor pós e pré-sináptico. No receptor pré-sináptico vai reduzir a liberação de 5-HT; porém, não faz diferença, porque age também em receptores pós-sinápticos como agonista, estimulando. 
OBS: a recaptação da serotonina se dá por receptores, não por transportadores.
Ação Farmacológica: 
Antagonismo dopaminérgico;
Agonismo parcial de receptores de serotonina (porque pegam só 5HT-1A).
Efetividade: 
Semelhante ao Diazepam, diferindo pelo fato de:
Não produzir sedação importante;
Não interagir com álcool;
Não induzir dependência.
Desvantagem: 
Tempo de latência de cerca de 1 a 2 semanas (demora a fazer efeito);
Boa alternativa aos benzodiazepínicos no tratamento prolongado da ansiedade generalizada;
BARBITURATOS:
Até 1960 eram os sedativos-hipnóticos mais utilizados;
Profundos depressores do SNC inclusive do centro respiratório;
Pentobarbital: meia vida de aprox. 6hs. Raramente utilizado como hipnótico.
Tiopental: meia vida de aprox. 3hs. Utilizado como anestésico.
Fenobarbital (Gardenal): anticonvulsivante.
Mesmo mecanismo de ação dos BZD. Depressores do SNC.
ANSIOLÍTICOS NATURAIS:
Amanita muscaria: Tradicionalmente usado em rituais. Atualmente seu uso já não é muito difundido. Pode causar efeito ansiolítico, sedativo e alucinógeno (muscimol), hipotensão, salivação, taquicardia (muscarina) e intoxicação hepática (ác. ibotênico). 
Valeriana officinales: Extrato das partes aéreas (0,2% ác. valérico). Uso: 160 mg (2-3 x dia). Parece facilitar atividade GABAérgica. 
Kava Kava: Extrato das raízes (30% de kavalactonas). Uso: 50-70 mg por dia (180-210 mg causa sedação). Atividade sobre sistema GABAérgico, mas não BZD.
Passiflora sp: Extrato das partes aéreas. Uso: 250 mg (1-3xdia). Flavonóides: vitexina, isovitexina (3-4%).
Sinais e sintomas de intoxicação por depressores:
Sonolento: ainda responde a perguntas.
Semicomatoso: responde a estímulos de dor. 
Comatoso: não responde a estímulos, mas ainda não apresenta depressão respiratória.
Comatoso, depressão respiratória com cianose e deficiência circulatória: choque.
HIPNÓTICOS
Hipnótico ideal:
Deveria reproduzir a fisiologia normal do sono, sem provocar efeitos adversos. Nenhum dos disponíveis, no entanto, consegue atingir esses objetivos.
 	TODOS OS HIPNÓTICOS COMPROMETEM A FASE REM, EM MAIOR OU MENOR PROPORÇÃO.
Nível de consciência:
FÁRMACOS HIPNÓTICOS:
BENZODIAZEPÍNICOS: Mais fisiológicos que existem, por isso os mais utilizados, por influírem pouco no sono REM, ocorrendo descanso do paciente. 
São os mais fisiológicos, porém os que apresentam mais efeitos colaterais.
BARBITÚRICOS
HIDRATO DE CLORAL
PARALDEÍDO
NOVOS: ZOLPIDEM, ZOPICLONA.
Estes últimos não suplantam a ação dos primeiros. 
HIDRATO DE CLORAL:
Desvantagens:
Início da ação: 15-30min; Duração da ação: 1-2h;
Menor sucesso em crianças mais velhas (usado na pediatria para alguns procedimentos em que a criança tem que ficar imóvel, por exemplo, ressonância. Se o procedimento for doloroso, suplanta com opioides, porque eles só sedam e não controlam a dor);
Doses elevadas podem causar depressão respiratória e arritmias;
Sem controle da dor;
Sem agente reversível disponível;
Doses repetidas causam a acumulação de metabolitos com toxicidade desconhecida. 
ZOPICLONE (IMOVANE)
É um agente hipnótico do grupo das ciclopirrolonas não BDZ.
propriedades farmacológicas: hipnótica, sedativa, ansiolítica, anticonvulsivante e miorrelaxante. 
Estes efeitos estão relacionados à ação agonista específica nos receptores GABA-A. 
O zopiclone reduz o tempo de início do sono e a frequência dos despertares noturnos, aumenta a duração do sono e melhora a qualidade do sono e do despertar.
Indicado em todos os tipos de insônia, tendo sido demonstrado sua atividade como hipnótico.
ZOLPIDEM (LIORAM)
É um fármaco hipnótico (indutor do sono), do grupo das imidazopiridinas, não- BDZ; 
Rápida ação e de curta meia-vida;
Efeitos indesejados: diarreia, amnésia, fadiga, tonturas;
Interações: álcool;
Associações que devem ser monitoradas cuidadosamente: outros depressores do SNC;
Indicações: insônia de curto prazo (ocasional, transitória);
Contraindicações: gravidez, lactação e em crianças com menos de 15 anos;