Glicogenólise e Glicogênese

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Glicogênio: Glicogênese 
e Glicogenólise
1
Glicogênio é a forma de reserva de GLICOSE
Encontrado no citoplasma da células hepáticas (100 g) e musculares (400 g) sob forma de grânulos.
Grânulos de glicogênio tem tamanhos variáveis e contem as enzimas de síntese e degradação.
Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligação - 1,4.
A cada 8 a 12 resíduos da cadeia principal, ocorrem ramificações com ligação glicosídica - 1,6. 
Dois tipos de ligações:
14-alfa e 16-alfa glicosídica
Glicogênio Fosforilase catalisa a fosforólise da ligação  (14) liberando glicose-1-fosfato.
glicogênio(n resíduos) + Pi  glicogênio (n–1 resíduos) + glicose-1-fosfato
- Atua nas extremidades não-redutoras
- É uma enzima regulatória.
Catabolismo do Glicogênio : produz glicose-1-P
Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B6, é o grupo prostético da Glicogênio Fosforilase
A Glicogênio Fosforilase 
é uma enzima sujeita a controle alostérico. 
Sofre transformações entre as conformações “relaxada” (ativa) e “tensa” (inibida)
Pergunta: Por que um inibidor da Glicogênio Fosforilase é adequado para o tratamento do diabetes?
Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindol-carboxamidas), inibe a Glicogênio Fosforilase do fígado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa).
Enzimas de desramificação : 
a) oligo-glucantransferase, que remove um ramo com 3 unidades de glicose e transfere para um ramo adjacente.
B) amilo-alfa-1-6-glicosidase, que quebra as ligações glicosídicas a(16) nos pontos de ramificação, liberando glicose.
Transformação de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato
		Enzima Fosfoglicomutase
	glicose-1-fosfato  glicose-6-fosfato
A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio 
glicose-1-fosfato  glicose-6-fosfato
No Fígado a Glicose-6-fosfato pela ação da glicose-6-fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue
glicose-6-fosfato + H2O  glicose + Pi
A glicose-6-fosfatase é essencial para o fígado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima não existe na maior parte dos outros tecidos
No Músculo não há glicose-6-fosfatase 
A Glicose-6-fosfato vai para a via glicolítica para produzir piruvato, NADH e ATP
Degradação do Glicogênio
GLICOGÊNIO
GLICOSE-1-P
GLICOSE-6-P
GLICOSE
(sangue)
GLICÓLISE
GLICOGÊNIO FOSFORILASE
Síntese do Glicogênio 
A Fosfoglicomutase também atua para que a glicose-6-P originada na gliconeogênese seja convertida em glicose-1-P para a síntese de Glicogênio 
glicose-6-fosfato  glicose-1-fosfato
Glicose-1-fosfato uridil transferase
A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) é o precursor para a síntese de glicogênio
A Glicogênio Sintase catalisa a síntese das cadeias de glicogênio 
UDP-glicose é transferida para a hidroxila do C4 de um resíduo terminal de glicogênio (pré-existente) para formar uma ligação a(1® 4) 
glicogênio(n resíduos) + UDP-glicose  
 glicogênio(n +1 resíduos) + UDP
Uma enzima de ramificação se encarrega de fazer as ligações alfa - (1  6)
Síntese do Glicogênio
GLICOSE-6-P
GLICOSE-1-P
UDP-GLICOSE
GLICOGÊNIO
GLICOGÊNIO SINTASE
REGULAÇÃO DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Se a síntese e degradação não fossem reguladas haveria um gasto inútil de Energia
(idem glicólise e neogligogênese)
A Glicogênio Fosforilase e a Glicogênio Sintase são reguladas de forma recíproca por MODULADORES ALOSTÉRICOS e por FOSFORILAÇÃO (hormonal)
A Glicogênio Fosforilase no músculo tem como moduladores alostéricos:
POSITIVO – AMP (ativa a enzima)
NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)
quando há muito ATP e G-6-P a degradação do glicogênio é inibida
quando há muito AMP (e pouco ATP) a degradação do glicogênio é ativada
Portanto
REGULAÇÃO ALOSTÉRICA
A Glicogênio Sintase no músculo tem como modulador alostérico
POSITIVO – glicose-6-fosfato (ativa a enzima)
Portanto, quando há muito G-6-P 
a síntese do glicogênio é ativada
a degradação do glicogênio é inibida
REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
 Período: 2 a 4hs após a ingesta dos alimentos. 
 Hormônio regulador: INSULINA 
 Neste período ocorrem aumentos transitórios das concentrações plasmáticas de glicose, aminoácidos e triglicerídeos 
	- aumento dos níveis séricos de insulina 
	- queda dos níveis séricos de glucagon
 Período anabólico (síntese de TG, glicogênio e proteínas)
 Tecidos usam glicose - ATP
 Alterações do metabolismo do fígado, tecido adiposo, 
músculos e cérebro
ESTADO ABSORTIVO
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 Período: duração variável
	- Jejum inicial: média até 14hs
	- Jejum prolongado: Acima de 14hs
 Hormônio regulador: GLUCAGON
 Jejum  ingestão inadequada ou insuficiente de nutrientes ou situações Clínicas
 Ausência de alimento = baixo nível de aa, glicose e TG no sangue:
	- aumento dos níveis séricos de glucagon
	- queda dos níveis séricos de insulina 
ESTADO DE JEJUM
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 Período catabólico (degrad. de TG, glicogênio e proteínas)
 Tecidos usam preferencialmente AG
	- (exceto cérebro-glicose)
 Alterações no metabolismo do fígado, tecido adiposo, 
músculos e cérebro
 Necessidade de manter os níveis de glicose sangüínea
 Somente 1/3 proteínas corporais podem ser empregadas para produzir energia sem comprometer funções vitais. 
ESTADO DE JEJUM
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Os hormônios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fígado e músculo, respectivamente. 
Glucagon (pâncreas) epinefrina (supra-renal)
Ambos os hormônios são secretados em resposta ao abaixamento da glicose no sangue.
Epinefrina também em resposta ao stress
Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue, 
glucagon e epinefrina são secretados, 
induzem degradação do GLICOGÊNIO, 
Portanto:
AUMENTA o nível de glicose no sangue (secretado pelo fígado)
REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
Glucagon (fígado) e epinefrina (músculo)
Induzem cascata do cAMP
Resultado:
 Glicogênio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada glicogênio
 Glicogênio sintase INATIVADA (fosforilada) não há síntese de glicogênio
Além disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das células, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma
No diabetes, glicose acumula-se no sangue
 Síntese de glicose a partir de diferentes substratos
 Rota essencialmente de JEJUM
 90% Hepática, 10% renal
 Produz Glicose para ser lançada a circulação 
 Mantém a glicemia em níveis mínimos normais
 IMPORTANTE: 
 Qualquer substrato da via gliconeogênica deve ter no mínimo 3 Carbonos, logo o Acetil CoA (2C) NÃO é substrato para esta via.
 Substratos utilizados:
 - Lactato
 - Aas gliconeogênicos
 - Glicerol
 - Propionato
GLICONEOGÊNESE
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Interconexão das Vias do Metabolismo da Glicose
GLICOSE-6-P
Via das Pentoses
Ribose +NADPH
Glicogênio
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Piruvato
Glicólise
Gliconeogênese
Glicose
Glicose-6-fosfatase
Aminoácidos
GLICOSE-6-P
Via das Pentoses
Ribose +NADPH
Glicogênio
Acetil CoA
Ciclo de Krebs
Piruvato
Glicólise
Gliconeogênese
Glicose
Glicose-6-fosfatase
Aminoácidos
Ácidos Graxos
Triacilgliceróis
Glicerol
� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
glycogen
_995972862.cdx
_995973151.cdx
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� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
glucose-1-phosphate
_995972862.cdx
_1000713509.cdx
_1000714364.cdx
_995973151.cdx
_995972609.cdx
 pyridoxal phosphate (PLP)
� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
_971811725.cdx
_971812914.cdx
PLP
PLP
GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
PLP
PLP
GlcNAc
GlcNAc
inhibitor
Human Liver
Glycogen Phosphorylase PDB 1EM6
� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
glycogen
_995972862.cdx
_995973151.cdx
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� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
glucose-1-phosphate glucose-6-phosphate
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_995972862.cdx
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� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
UDP-glucose
glucose-1-phosphate
UTP
UDP-Glucose Pyrophosphorylase
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� EMBED ChemDraw.Document.4.5 ���
UDP-glucose
_1001184415.cdx